專利名稱：Cns活性的稠合的雙環(huán)雜環(huán)取代的氮雜雙環(huán)烷烴衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及稠合的雙環(huán)雜環(huán)取代的氮雜雙環(huán)烷烴衍生物、包括此類化合物的組合物、和使用此類化合物和組合物治療癥狀(condition)和病癥(disorder)的方法。
背景技術：
煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)廣泛地分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和周圍神經(jīng)系統(tǒng) (PNS)各處。此類受體在調(diào)節(jié)CNS功能，尤其是通過調(diào)整各種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來調(diào)節(jié)CNS功能中起重要作用，包括但非必須限于乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和GABA。 因此，煙堿受體介導非常寬范圍的生理效果，并且已經(jīng)靶向與認知功能、學習和記憶、神經(jīng)變性、疼痛和發(fā)炎、精神病和感覺門控、心情和情緒等有關的病癥治療。
nAChR的許多亞型存在于CNS和周邊。各亞型對調(diào)節(jié)全面生理機能具有不同的影響。通常，nAChR是由亞單位蛋白的五元裝配體構(gòu)建的離子通道。在神經(jīng)元組織中已經(jīng)識別出至少12種亞單位蛋白，α 2-α 10和β 2_β 4。這些亞單位提供許多種同源和異源組合， 其說明了多樣的受體亞型。例如，對腦組織中煙堿的高親合性約束負責的占優(yōu)勢受體具有組成(α 4)2(β 2)3( α 4β 2亞型)，而受體的另一主要群體(population)由同源(α 7) 5( α 7 亞型)受體組成。
某些化合物，象植物堿(plant alkaloid)煙堿，與nAChR的所有亞型相互作用，說明了該化合物的生理影響。盡管煙堿已經(jīng)表明具有多種生物活性，但并不是所有通過煙堿介導的影響都是合意的。例如，煙堿向胃腸和心血管施加干擾治療性劑量的副作用，以及其易上癮性質(zhì)和急性毒性是公知的。僅僅對nAChR的某些亞型相互作用的選擇性配體提供了實現(xiàn)有益的治療效果以及改善的安全界限的可能性。
α 7和α 4β 2nAChR已經(jīng)顯示出在增強認知功能，包括學習、記憶和注意力方面扮演重要角色(Levin,E. D.，J. Neurobiol. 53 =633-640,2002)。例如，α 7nAChR 已經(jīng)聯(lián)系至與注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、阿爾海默氏病(AD)、輕度認知障礙、老年性癡呆、與Lewy小體有聯(lián)系的癡呆、與唐氏綜合征有聯(lián)系的癡呆、AIDS癡呆、匹克病(Pick’ s Disease)、以及與精神分裂癥有聯(lián)系的認知缺陷連同其它身體組織活性有關的癥狀和病癥。α 4β 2受體亞型涉及到注意力、認識、精神分裂癥、癲癇癥和疼痛控制(Paterson And Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111,2000)。
α 7和α 4 β 2nAChR的活性均可以通過給藥亞型選擇性nAChR配體改良或調(diào)節(jié)。 所述配體可以顯示出拮抗劑、激動劑或部分激動劑性質(zhì)。用作正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的化合物也是已知的。
盡管在煙堿受體亞型(包括α4β2和α 7nAChR)范圍非選擇性地表現(xiàn)出活性的化合物是已知的，但是有利的是提供相對于其它亞型，與含有α7的神經(jīng)元nAChR、 α 4 β 2nAChR、或α 7和α 4 β 2nAChR兩者選擇性相互作用的化合物。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及稠合的雙環(huán)雜環(huán)取代的氮雜雙環(huán)化合物以及包括此類化合物的組合物，和使用該化合物和組合物的方法。
本發(fā)明的一方面涉及式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar1選自
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar2選自
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 A為N ;R為甲基或氫；L為0;n為2 ；以及Ar2選自CN 102516241 A權(quán)禾丨J 要求書2/7頁其中R” R2, R3> R4和&獨立地選自?；ⅤＱ趸?、鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亞氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基磺?；⑷不?、氨基、羧基、氰基、甲酰基、商代烷氧基、商代烷基、商素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、硫代烷氧基、-NRgRj, (NRgRj)烷基、(NRJj)烷氧基、(NRJj)羰基、和(NRJj)磺酰基； Rg和&各自獨立地選自氫和烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 A為N ;R為甲基或氫；L為0 ;n為2 ；Ar1為
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 A為N ;R為甲基或氫；L為0 ;n為2 ；Ar1為
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自5-{6-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-IH- 口引哚；(內(nèi))-3- (6-苯并[b]噻吩-5-基-噠嗪-3-基氧基)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1] 辛烷；(內(nèi))-3- [6-(苯并呋喃-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1] 辛烷；6-{6-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-IH- 口引哚；5- {6-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-IH- 口引唑；1-甲基-5-{6-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-# 嗪-3-基}-IH-吲哚；5- {6-[(內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基} -2-三氟甲基-IH-吲哚；5- {6-[(外)-8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基]-噠嗪-3-基}-IH- 口引哚；
8.—種藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物結(jié)合藥學可接受的載體。
9.治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或酰胺在制造用于選擇性調(diào)節(jié)α 7煙堿型乙酰膽堿受體、α 4β 2煙堿型乙酰膽堿受體、或α 7和 α 4β 2兩種煙堿型乙酰膽堿受體效果的藥物中的用途。
10.治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或酰胺在制造用于治療或預防選自以下的癥狀或病癥的藥物中的用途注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、阿爾海默氏病(AD)、輕度認知障礙、老年性癡呆、AIDS癡呆、匹克病、與 Lewy小體有關的癡呆、與唐氏綜合征有關的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓病、與創(chuàng)傷性腦損傷有關的削弱的CNS功能、急性疼痛、手術后疼痛、慢性疼痛、發(fā)炎、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、不育癥、與傷口愈合有關的對新血管生長的需求、與皮膚移植的血管形成有關約對新血管生長的需求、以及缺乏循環(huán)、類風濕性關節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎癥性腸病、 器官移植排斥、與器官移植有關的急性免疫性疾病、與器官移植有關的慢性免疫性疾病、膿毒性休克、中毒性休克綜合征、膿毒綜合癥、抑郁以及類風濕性脊椎炎。
11.治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或酰胺在制造用于治療或預防選自認知病癥、神經(jīng)變性、精神分裂癥以及精神分裂癥的認知缺陷的癥狀或病癥的藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求9、10和11中任一項所述的用途，包括使用權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或酰胺并結(jié)合非典型性的抗精神病藥物。
13.根據(jù)權(quán)利要求9、10和11中任一項所述的用途，包括使用權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，或其藥學可接受的鹽、酯或酰胺并結(jié)合在注意力缺陷多動障礙和其它認知病癥的治療中使用的藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述在其它認知病癥的治療中使用的藥物是在阿爾海默氏病的治療中使用的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及稠合的雙環(huán)雜環(huán)取代的氮雜雙環(huán)烷烴衍生物、包括此類化合物的組合物、和使用此類化合物和組合物治療癥狀和病癥的方法。
文檔編號A61P17/02GK102516241SQ20111034239
公開日2012年6月27日 申請日期2007年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月19日
發(fā)明者C·L·林奇, J·紀, M·戈帕拉克里什南, T·李 申請人:雅培制藥有限公司