專利名稱：一種無菌聚合創(chuàng)面覆蓋物敷料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于燒傷護(hù)創(chuàng)類醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及燒傷護(hù)創(chuàng)類醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料。
背景技術(shù)：
皮膚是人體的重要器官，由表皮和真皮及皮下組織部分組成，皮膚的基本功能有五個方面:保護(hù)功能、調(diào)節(jié)體溫功能、感覺功能、排汗功能、吸收功能。同時具有重要的物理、化學(xué)及生物屏障功能。燒傷是平時和戰(zhàn)時最普遍的皮膚創(chuàng)傷，燒傷的嚴(yán)重性是由燒傷的病因、大小及創(chuàng)傷的深度所決定的。皮膚創(chuàng)傷后引起的各種損害如:新陳代謝加劇、體溫下降、水分、血液和蛋白質(zhì)的過度散失及內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的失調(diào)均與皮膚屏障作用的喪失有關(guān)。燒傷創(chuàng)面一般比較復(fù)雜較多容易染菌，給病原微生物創(chuàng)造了良好的營養(yǎng)繁殖環(huán)境，一旦感染不能有效控制創(chuàng)面將會加深引發(fā)深度轉(zhuǎn)型，感染菌群進(jìn)入體內(nèi)弓I發(fā)后續(xù)發(fā)生膿毒血癥，敗血癥發(fā)生，全身炎癥反應(yīng)綜合癥以及多器官功能障礙綜合癥等繼發(fā)性病癥，加大了燒傷患者救治難度。傳統(tǒng)敷料如各種紗布、棉墊，其成本低，原料來源廣泛，質(zhì)地柔軟,有較強(qiáng)的吸收能力并可防止創(chuàng)面滲液積聚，對創(chuàng)面有一定的保護(hù)作用。但傳統(tǒng)敷料具有很大的局限性，如對創(chuàng)面愈合無促進(jìn)作用，無保濕作用，肉芽組織容易長入紗布網(wǎng)眼中致粘連結(jié)痂，且敷料滲透時易導(dǎo)致外源性感染等。傳統(tǒng)敷料已經(jīng)不能完全滿足人們越來越高的生活需要，而高端醫(yī)用敷料的研究和發(fā)展正迫在眉睫，同時具有較廣的市場和前景。目前國內(nèi)敷料產(chǎn)業(yè)品種單一，沒有形成系列產(chǎn)品，并且功能性欠缺，以低端產(chǎn)品為主，在高檔產(chǎn)品上缺乏競爭力。理想敷料應(yīng)具備如下功能:防止創(chuàng)面水分和組織液血液的過度散失；抵御細(xì)菌的入侵，防止感染；與創(chuàng)面貼合良好，但不應(yīng)與創(chuàng)面粘連以免更換敷料帶來創(chuàng)傷面的二次損傷；透濕、透氣并使創(chuàng)面處于濕潤但又沒有積液的環(huán)境；生物相溶性好，并最好具有能促進(jìn)傷口愈合的功能。主要要求如 下:良好的屏障和機(jī)械性能；良好的生物相溶性。臨床上的創(chuàng)傷敷料常見，合成高分子敷料、泡沫型敷料、水凝膠敷料、天然高分子敷料。生物敷料:永久性覆蓋性脫細(xì)胞異體真皮基質(zhì)敷料、低免疫原性組織工程皮膚、可吸收降解類支架生物敷料(豬皮敷料、牛膠原敷料、羊膜敷料)含藥敷料:藥物添加在以上涉及的敷料中去，以藥理作用為主的這類敷料。本發(fā)明涉及的是無免疫原性的高分子醫(yī)用敷料，針對的是臨床上的淺度與偏淺度的深度燒傷，創(chuàng)面為出發(fā)研發(fā)制備的，主要在臨床上適用于I度、淺或深I(lǐng)I度燒傷創(chuàng)面的愈合、皮膚缺損組織修復(fù)、褥瘡、皮膚慢性潰瘍面用醫(yī)療產(chǎn)品。自1962年英國倫敦大學(xué)科學(xué)家George Winter博士提出密閉濕潤環(huán)境有利于傷口愈合，對上皮細(xì)胞增殖遷移具有促進(jìn)作用，同時減少瘢痕增生治療特點(diǎn)。各種新式敷料得到了廣泛發(fā)展，水凝膠敷料就是其中非常重要的一種分支。大量研究表明，水凝膠敷料具有密閉保濕、柔軟可以明顯緩解疼痛，且更換敷料時不會破壞已愈合的傷口組織等優(yōu)點(diǎn)，并且水凝膠空間架構(gòu)以及良好的親水性能，可以在創(chuàng)面提供引流組織液作用，改善愈合面的微環(huán)境，促進(jìn)傷口愈合方面有獨(dú)特的優(yōu)勢。交聯(lián)步驟與產(chǎn)品功能密切相關(guān)常見有化學(xué)交聯(lián)、循環(huán)冷凍交聯(lián)和輻照交聯(lián)是目前常用的水凝膠制備方法。另一類合成高分子水凝膠,通常用水溶性乙烯單體如:丙烯酰胺(acrylamide),甲基丙烯酸-2-輕乙酯(2-hydroxyethylmethacrylate), N-乙烯基卩比咯燒酮(vinylpyrrolidone)及PVA等與二烯類化合物形成交聯(lián)高分子。另外,所用的添加劑有:抗氧化劑(Vc等)；潤濕劑(PEG、PPG等)。為了增強(qiáng)水凝膠的機(jī)械性能，所用的增強(qiáng)劑有:甘油。合成高分子水凝膠沒有免疫原性，易于制備，材料組成穩(wěn)定，價格便宜。在1983年時已有Geistlich & SonsC0.產(chǎn)品商業(yè)化。但是化學(xué)交聯(lián)制備的水凝膠通常殘余未反應(yīng)的單體、交聯(lián)劑和引發(fā)劑等，需要復(fù)雜的純化處理才能使用，殘留的引發(fā)齊U、交聯(lián)劑一般具有強(qiáng)烈的刺激性及細(xì)胞毒性。凍融交聯(lián)是由Peppas最早報導(dǎo)的一種非常有效的制備聚乙烯醇(PVA)水凝膠的方法。制備工藝繁瑣，不宜產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。1989年波蘭科學(xué)家Rosiak等人發(fā)明了輻照制備水凝膠傷口敷料。凝膠形成與滅菌可同時進(jìn)行；操作簡便，成本低。該方法制得的水凝膠具有較好的溶脹度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是設(shè)計一種臨床實(shí)用性強(qiáng)，換藥無痛，并且可加速創(chuàng)面修復(fù)愈合的醫(yī)療產(chǎn)品。涉及的兩種交聯(lián)共制方法，兩種針對性的制劑，而兩種敷料即可保護(hù)、加快創(chuàng)面愈合同時為臨床換藥節(jié)省效率與時間，不粘連復(fù)雜創(chuàng)面特性對患者來說換藥不產(chǎn)生任何疼痛最為理想敷料。外觀半固體凝膠，片狀凝膠。凝膠顏色分為透明、綠色、黃棕色、半透明凝膠。殼聚糖:殼聚糖(chitosan) 是一種可降解吸收的天然高分子生物材料，是甲殼素(chtln)的脫乙?；苌铩?0世紀(jì)70年代以后，甲殼素和殼聚糖的特殊的醫(yī)用價值被人們逐漸發(fā)現(xiàn)，它可以被用做藥物緩釋劑、抗凝劑、手術(shù)可吸收縫合線等，同時還具有免疫調(diào)節(jié)。水溶性衍生物，能殺菌、抗炎，并具有促進(jìn)真皮層成纖維細(xì)胞生長的作用，作為高分子多糖，都具有優(yōu)良的成膜性，被廣泛應(yīng)用于藥物緩釋載體；其膜作為可吸收性生物材料也已經(jīng)愈來愈受到人們的重視。以殼聚糖和羧甲基殼聚糖為成膜材料制備的涂膜劑為黏稠狀液體，涂抹后能在皮膚或黏膜表面形成薄膜。其抗菌機(jī)制表現(xiàn)為以下兩個方面:殼聚糖具有陽離子性質(zhì)，它能與細(xì)菌細(xì)胞的表面帶有負(fù)電荷的大分子基團(tuán)結(jié)合，從而附著于細(xì)菌細(xì)胞表面，破壞細(xì)胞壁，使細(xì)菌的呼吸功能與代謝功能受到抑制而致死；低分子量的殼聚糖能穿透細(xì)胞壁，進(jìn)入病菌細(xì)胞的內(nèi)部，抑制病菌細(xì)胞中RNA和蛋白質(zhì)的合成，從而抑制病菌細(xì)胞的生長。水溶性殼聚糖(chitosan, CS)是一種陽離子多糖，同時它具有保護(hù)創(chuàng)面,對燒傷創(chuàng)面常見菌群具有殺滅作用。與其他高分子聚合物的不同之處在于其顯著的溶脹性能，其大量的親水基團(tuán)，如-OH、-C0NH2、-COOH等，能夠吸收并保持大量水分，使質(zhì)量增加，體積增大，保水量增加。這類天然高分子水凝膠具有良好的生物相溶性及生物功能性外。在創(chuàng)面的愈合中起到重要作用。主要缺點(diǎn)是力學(xué)性能稍差，各批制劑產(chǎn)品的均一性不好，所以一般不單獨(dú)使用。本發(fā)明所述水溶性殼聚糖優(yōu)選脫乙酰度95 100%。聚乙烯醇:聚乙烯醇(PVA)是自然界中一類的水溶性高分子聚合物，其親水性好、來源豐富，與人體組織具有高度的相容性。它無毒、無副作用、無降解，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有良好的彈性，含水量高，易于成形等特點(diǎn)。聚乙烯醇(PVA)水凝膠是一種常見醫(yī)用高聚物水凝膠，具有吸水量高，且反應(yīng)性良好等特點(diǎn)，經(jīng)過物理或化學(xué)處理，它的機(jī)械強(qiáng)度及化學(xué)穩(wěn)定性會顯著提高、抗生物降解性能增強(qiáng)，又因為PVA水凝膠材料生物相溶性好、對生物活性物質(zhì)毒性低，價廉易得等一系列優(yōu)點(diǎn)，是一種可應(yīng)用于發(fā)酵工業(yè)、醫(yī)藥工業(yè)、食品工業(yè)、化學(xué)工業(yè)、環(huán)境保護(hù)等眾多領(lǐng)域具有發(fā)展?jié)摿Φ母叻肿硬牧?。在醫(yī)藥方面可用作傷口敷料、藥物釋放載體、組織工程人造軟組織等領(lǐng)域。本發(fā)明所述聚乙烯醇優(yōu)選高醇解型聚乙烯醇，優(yōu)選分子量在12 15萬，醇解度為98 100%。藻酸鹽:醫(yī)用膜成份為藻酸鹽，是在海藻中提取的天然多糖碳水化合物天然纖維素。凝膠敷料為傷口愈合提供理想的濕潤環(huán)境，促進(jìn)傷口愈合，緩解傷口疼痛。材料特性:安全無毒性，可安全使用。高吸濕性:藻酸鹽醫(yī)用膜可吸收相當(dāng)于自身重量的11倍液體。止血性:藻酸鹽醫(yī)用膜接觸傷口滲液釋放Ca2+，能促進(jìn)凝血酶原激活物的形成，加速血凝過程。成膠性網(wǎng)狀凝膠。可在傷口營造一個利于組織生長的微環(huán)境微酸、無氧或低氧、適度濕潤。協(xié)助促進(jìn)創(chuàng)面生長因子釋放，刺激細(xì)胞增殖，提高表皮細(xì)胞的再生能力和細(xì)胞移動，促進(jìn)傷口愈合。抑菌性:密封性好，使傷口與外界細(xì)菌隔絕；有害細(xì)菌被固定在纖維內(nèi)部，有效抑制了有害細(xì)菌繁殖且減少細(xì)菌與創(chuàng)面接觸的機(jī)會；濕潤、微酸的環(huán)境有利于機(jī)體中性粒細(xì)胞發(fā)揮作用，增強(qiáng)局部殺菌能力，降低感染發(fā)生率。減少局部疼痛:表面形成的水凝膠體有效保護(hù)神經(jīng)末稍，避免外界刺激；不易與傷口粘連，易移除，減少傷口疼痛。減少疤痕形成:由于對創(chuàng)面無刺激，無損傷，所以疤痕形成少。材料廣泛應(yīng)用于創(chuàng)面修復(fù)類醫(yī)療產(chǎn)品。本發(fā)明所述藻酸鹽優(yōu)選高粘度藻酸鹽，更優(yōu)選500 IOOOmpa.S。低聚麥芽糖:低聚異麥芽糖(Isomaltaligosaccharides)是指葡萄糖之間至少有一個以上以α (I —6)糖苷鍵結(jié)合而成的單糖數(shù)在2 10不等的一類低聚糖，又稱分枝低聚糖。低聚異麥芽糖能有效的促進(jìn)人體內(nèi)有益細(xì)菌-雙歧桿菌的生長繁殖，故又稱為“雙歧桿菌生長促進(jìn)因子”，簡稱“雙歧因子”。經(jīng)多年臨床與實(shí)際應(yīng)用表明，雙歧桿菌有許多保健功能.鑒于低聚異麥芽糖的上述功能特性，該糖是一種新型的優(yōu)良的食品添加劑醫(yī)藥輔料，采用酶工程技術(shù)生產(chǎn)新型低聚糖具有十分廣闊的前景，對于該糖特點(diǎn)一般的細(xì)菌、酵母、霉菌都不能利用，同時兼具良好的成膜性、高保濕性和無毒副作用。成膜與抑菌作用:低聚異麥芽糖為難發(fā)酵性糖，不易被病原菌分解利用且其具有一定的成膜性，30%以上濃度成膜后可抑制青霉素生長。改性后的低聚異麥芽糖，其柔韌性、成膜性大大提高，并且具有了較強(qiáng)地抑菌性能，改性物I %濃度成膜后足以完全抑制青霉、聚端孢等病原真菌的生長，改性活性基團(tuán)的加入，而使其具有了明顯的殺菌抑菌作用。低聚麥芽糖低濃度即可能抑制微生物的繁殖而使制品達(dá)到長期保存的目的。安全性:低聚異麥芽糖的最大無作用量在2g/kg體重以上。對于低聚異麥芽糖粉，老鼠經(jīng)口投與急性毒性LD50為4g/kg體重以上，與低毒性蔗糖(LD50為29.8/kg體重)和麥芽糖(LD50為26.7/kg體重)相比較，它是極其安全的。明膠:主要組成 為氨基酸組成相同而分子量分布很寬的多肽分子混合物，分子量一般在幾萬至十幾萬。明膠既具有酸性，又具有堿性，是一種兩性物質(zhì)，明膠的膠團(tuán)是帶電的，在電場作用下，它將向兩極中的某一極移動。明膠分子結(jié)構(gòu)上有大量的羥基，另外還有許多羧基和氨基，這使得明膠具有極強(qiáng)的親水性。明膠不溶于有機(jī)溶劑，不溶于冷水，在冷水中吸水膨脹至自身的5 10倍，易溶于溫水，冷卻形成凝膠，溶點(diǎn)在24 28°C之間，其溶解度與凝固溫度相差很小，易受水份、溫度、濕度的影響而變質(zhì)。明膠含有內(nèi)氨酸、甘氨酸、脯氨酸及羥脯氨酸等人體所需的18種氨基酸。本發(fā)明中優(yōu)選食用級藥用級明膠。卡波姆Carbopol 940:聚羧乙烯高分子共聚物，在水中溶脹后可形成透明的半固體狀物質(zhì)。制備優(yōu)良凝膠劑的新輔料?？ú肪哂袃?yōu)良的增稠性、凝膠性、粘合性、乳化性、懸浮性和成膜性。作為增稠齊U、乳化劑，在醫(yī)藥工業(yè)中，利用本品的懸浮能力，能有效地懸浮不溶輔助治療組份，形成一個均勻分散體系。羧甲基纖維素鈉:在醫(yī)藥工業(yè)中可作針劑的乳化穩(wěn)定劑，成膜劑增稠劑，本發(fā)明利用其作為增塑劑。羧甲基纖維素鈉:在醫(yī)藥工業(yè)中可作針劑的乳化穩(wěn)定劑，成膜劑增稠劑，本發(fā)明利用其作為增塑劑。甘油是良好的保濕劑，故在處方中又加入了少量的甘油加以保濕。薄荷腦，薄荷腦系由薄荷的葉和莖中所提取，白色晶體，分子式CltlH2tlO15薄荷腦和消旋薄荷腦均可用作牙膏；香水；飲料和糖果等的賦香劑。在醫(yī)藥上用作刺激藥，作用于皮膚或粘膜，有清涼止癢作用在處方中作為清涼劑。為了達(dá)到更好的臨床效果可以選擇添加輔助治療成分縮合型鞣質(zhì):具收斂性，夕卜用于創(chuàng)傷、灼傷，可使創(chuàng)傷后滲出物中蛋白質(zhì)凝固，形成痂膜，可減少分泌和防止感染，鞣質(zhì)能使創(chuàng)面的微血管收縮，有局部止血作用。鞣質(zhì)能凝固微生物體內(nèi)的原生質(zhì)，故有較強(qiáng)抑菌作用，有些鞣質(zhì)還具有具抗病毒，具較強(qiáng)的還原性，可清除生創(chuàng)傷面的超氧自由基，減少自由基損加速傷創(chuàng)面修復(fù)。此外，鞣質(zhì)還有抗變態(tài)反應(yīng)、改善創(chuàng)周炎癥反應(yīng)、軟化創(chuàng)傷皮膚防治瘢痕生成等作用。

可以選擇添加適當(dāng)?shù)耐庥^調(diào)節(jié)劑為葉綠素銅鈉鹽、茶黃素添加量可以為0.02% (g)。另外，可以選擇添加適當(dāng)?shù)妮o助透皮吸收促進(jìn)劑，透皮吸收促進(jìn)劑可以選自合成龍腦、聚乙二醇、二甲基亞砜、丙二醇、植物揮發(fā)油類花椒油和丁香油中的一種或多種，透皮吸收促進(jìn)劑添加量可以為5 15g。本產(chǎn)品水凝膠(hydrogel)為高聚物或共聚物吸收大量水分子后形成的溶脹交聯(lián)狀態(tài)的半固體，具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，考慮其缺點(diǎn)就是相對較低的機(jī)械強(qiáng)度，這可以通過交聯(lián)、結(jié)晶、聚合物互穿網(wǎng)絡(luò)(IPNs)及與其它材料復(fù)合等方法加以改善，但目前最受重視的是輻照交聯(lián)滅菌同步完成。基于以上高分子無免疫原性醫(yī)用材料，發(fā)明設(shè)計研發(fā)醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料這一
女口
廣叩ο醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料具有自身黏附性，可與創(chuàng)面皮膚高度密合，通過水凝膠獨(dú)特的高分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中含有的可揮發(fā)性自由水，降低創(chuàng)面表皮溫度，使神經(jīng)感受器敏感程度降低從而起到緩解疼痛作用，也為創(chuàng)面提供了一個濕潤的愈合環(huán)境。整個凝膠敷料使外環(huán)境與創(chuàng)面阻斷隔絕，避免了外環(huán)境病原微生物進(jìn)入創(chuàng)面可能引發(fā)的交叉感染，且空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)所具有的良好的透氣性能可以避免厭氧菌在創(chuàng)面繁殖，從而為創(chuàng)面提供了一個無菌的濕性舒適的愈合環(huán)境。
應(yīng)用醫(yī)用天然與合成醫(yī)用高分子材料附和制得的醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料在國內(nèi)外的發(fā)展已有數(shù)十年，其安全性、有效性已經(jīng)得到充分的驗證，而且，其生產(chǎn)工藝也日趨成熟。在國內(nèi)外市場中，幾種主要的水凝膠敷料為=ConvaTee的DuoDerm Coloplast的Comfeel ；Hollister 的 Restore ；Smith-Nephew United 的 IntraSite 及 Replicare0 該發(fā)明與國內(nèi)同類產(chǎn)品的對比分析，本公司生產(chǎn)的醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料在產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)、使用要求等方面均能達(dá)到相關(guān)要求，同時產(chǎn)品質(zhì)量可靠，臨床效果好實(shí)用性強(qiáng)的特點(diǎn)。醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料由水凝膠和一次性推托盤組成。其中水凝膠由醫(yī)用高聚物材料組合物配方構(gòu)成:殼聚糖、聚乙烯醇、藻酸鹽、低聚異麥芽糖、卡波姆、明膠、羧甲基纖維素鈉、甘油、薄荷腦?？梢赃x擇添加輔助治療成分縮合鞣質(zhì)。并選擇添加適量的外觀調(diào)節(jié)劑和透皮吸收劑。組合物制備醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料。用于I度、淺II度、深I(lǐng)I度燒傷外敷冷卻降溫以減輕腫脹或疼痛，提供濕性閉合愈合環(huán)境促進(jìn)燒燙傷創(chuàng)面愈合。醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料優(yōu)選比例。針對凝膠的凝膠分?jǐn)?shù)、溶脹度、溶脹動力學(xué)過程以及流變性能進(jìn)行了測試和分析，并研究了各組分含量配比進(jìn)行了深入研究。半固體凝膠:以上定量以不同比例構(gòu)成，通過濕熱滅菌，可以得到性能好無菌醫(yī)療產(chǎn)品，是理想無定形創(chuàng)面覆蓋用醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料。片狀凝膠:在半固體凝膠優(yōu)選配比中引入冷凍聯(lián)合輻照交聯(lián)，使得成為機(jī)械強(qiáng)度高的護(hù)創(chuàng)敷料。制備過程步驟:稱量、溶解、真空脫泡、交聯(lián)灌裝、成品。用反復(fù)凍融與輻射法制備了醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料。對凝膠的凝膠分?jǐn)?shù)、溶脹度、溶脹動力學(xué)過程以及流變性能進(jìn)行了測試和分析，并研究了各組分含量比例、增塑劑及輻照劑量對水凝膠性能的影響。實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，水凝膠的凝膠分?jǐn)?shù)隨輻照劑量的增大而增大，但在高劑量時由于聚合物分子的交聯(lián)與降解過程達(dá)到動態(tài)平衡而趨于飽和；雖然添加縮合鞣質(zhì)、低聚麥芽糖、卡波姆、優(yōu)選透皮吸收劑可以增強(qiáng)水凝膠的抗菌性、添加增塑劑可以顯著提高水凝膠的飽和溶脹度，但隨著透皮吸收劑含量的增加，凝膠分?jǐn)?shù)會逐漸減小，且凝膠的強(qiáng)度也會大幅度下降?？梢姾侠磉x取組方材料含量和輻照劑量是制備性能優(yōu)越、強(qiáng)度適中的水凝膠傷口敷料的關(guān)鍵。以凝膠性能表征中凝膠分?jǐn)?shù)；飽和溶脹度；通過優(yōu)選實(shí)驗對敷料的處方及制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，輻照混合溶液可以得到不溶性的聚合物網(wǎng)絡(luò)水凝膠敷料，是敷料的凝膠分?jǐn)?shù)隨溶液組成和輻射劑量的變化關(guān)系?？梢钥闯?，隨著處方中殼聚糖透皮吸收促進(jìn)劑的含量的增加凝膠分?jǐn)?shù)相應(yīng)減少降低，這是因殼聚糖低濃度輻照時是一種降解型聚合物，而透皮吸收促進(jìn)劑可以分散交聯(lián)點(diǎn)位，其含量增加時體系的交聯(lián)度會下降。在同樣配比的情況下減少相應(yīng)比例，隨輻照劑量的增大凝膠分?jǐn)?shù)相應(yīng)增加，但在27kGy 35kGy以上時出現(xiàn)飽和。優(yōu)選配方比例劑量時的加入可使形成的水凝膠敷料結(jié)構(gòu)適中，因而易于吸水，有助于提高溶脹度，聚合物分子網(wǎng)絡(luò)將逐漸趨于密實(shí)，水的滲透和聚合物分子鏈的伸展將變得適合臨床適用設(shè)計理念。綜上所 述延續(xù)了半固體凝膠最佳工藝數(shù)據(jù)。機(jī)械性能與臨床實(shí)用性等出發(fā)篩選配比的在經(jīng)冷凍交聯(lián)與輻照兩個制作關(guān)鍵點(diǎn)，設(shè)計得到片狀產(chǎn)品，性能優(yōu)越、強(qiáng)度適中，機(jī)械性能強(qiáng)的臨床效果好的醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料。本發(fā)明的敷料包含:
殼聚糖10 30g
聚乙烯醇30 80g
藻酸鹽5 IOg
低聚異麥芽糖5 15g
卡波姆 Carbopol 940 2 6g明膠2 5g
羧甲基纖維素鈉 5 IOg甘油10 30g
薄荷腦0.01 0.2g
注射用水至IOOOg此外，還可以選擇添加縮合鞣質(zhì)、外觀調(diào)節(jié)劑和/或透皮吸收劑?？s合鞣質(zhì)的添加量可以為15 60g,例如15g，20g, 25g，30g, 35g，40g, 45g，50g, 55g或60g。外觀調(diào)節(jié)劑可以選自葉綠素銅鈉鹽和/或茶黃 素，添加量可以為0.02%。(g/g)。透皮吸收促進(jìn)劑可以選自合成龍腦、聚乙二醇、二甲基亞砜、丙二醇、植物揮發(fā)油類花椒油和丁香油中的一種或多種，添加量可以為5 15g。可以根據(jù)需要，將敷料制備成適合不規(guī)則特殊部位燒傷創(chuàng)面修復(fù)的無定形敷料或者是固體片狀可隨型剪切燒傷護(hù)創(chuàng)敷料。所述半固體(無定形)敷料產(chǎn)品包含:
殼聚糖10 20g
聚乙稀醇30 60g
藻酸鹽5 IOg
低聚異麥芽糖10 15g
卡波姆 Carbopol 940 2 5g明膠2 5g
羧甲基纖維素鈉 5 IOg甘油10 20g
薄荷腦0.01 0.2g此外，還可以選擇添加上述的縮合鞣質(zhì)、外觀調(diào)節(jié)劑和/或透皮吸收劑。優(yōu)選的，縮合鞋質(zhì)的添加量可以為15 50g,例如15g,20g,25g,30g,35g,40g,45g或50g。外觀調(diào)節(jié)劑可以選自葉綠素銅鈉鹽和/或茶黃素，添加量可以為0.02%。(g/g)。透皮吸收促進(jìn)劑可以選自合成龍腦、聚乙二醇、二甲基亞砜、丙二醇、植物揮發(fā)油類花椒油和丁香油中的一種或多種，添加量可以為5 15g。最后注射用水至IOOOg0 I型:IOOOg即100管。所述半固體(無定形)敷料產(chǎn)品的制備方法:(I)稱取處方量的殼聚糖、明膠、增塑劑羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、縮合鞣質(zhì)(如需要)加入注射用水至所需計量于室溫下攪拌至完全潤濕。之后于90°C下攪拌0.5h Ih待水凝膠完全溶脹后，趁熱過濾，去除聚乙烯醇不溶物，得A溶液備用。
(2)稱取處方量的低聚異麥芽糖、藻酸鹽、卡波姆Carbopol 940、保濕劑甘油、清涼劑薄荷腦加入適量注射用水于90°C下攪拌0.5h使其完全溶解，熱濾去除不溶物，得B溶液。(3)室溫下攪拌A溶液，緩緩加入B溶液，使其充分混合，將混合液于90°C下繼續(xù)攪拌0.5h后，靜置，高壓飽和蒸汽濕熱滅菌條件采用121°C *15min滅菌過真空濾脫氣泡。(4)將滅菌后的水凝膠50 70°C時候，在百級凈化環(huán)境下灌裝在藥用鋁箔軟管中封口。關(guān)鍵工藝:A凝膠溶液在制作凝膠的過程中，要確保溶液中的兩溶質(zhì)在加熱時全部溶解。勻速沿一個方向攪拌A溶液，將B溶液緩緩少量加入A溶液中、濕熱滅菌同步完成。所述片狀敷料產(chǎn)品包含:
殼聚糖15 30g
聚乙烯醇50 80g
藻酸鹽5 IOg
低聚異麥芽糖5 IOg
卡波姆 Carbopol 940 2 6g
明膠2 4g
羧甲基纖維素鈉5 IOg
甘油10 30g
薄荷腦0.01 0.2g此外，還可以選擇添加上述的縮合鞣質(zhì)、外觀調(diào)節(jié)劑和/或透皮吸收劑。優(yōu)選的，縮合鞋質(zhì)的添加量可以為20 60g,例如20g, 25g, 30g, 35g, 40g, 45g, 50g, 55g或60g。外觀調(diào)節(jié)劑可以選自葉綠素銅鈉鹽和/或茶黃素，添加量可以為0.02%。(g/g)。透皮吸收促進(jìn)劑可以選自合成龍腦、聚乙二醇、二甲基亞砜、丙二醇、植物揮發(fā)油類花椒油和丁香油中的一種或多種，添加量可以為5 15g。最后注射用水至IOOOg0 II型:IOOOg即10片片狀敷料產(chǎn)品的制備方法:(I)稱取處方量的殼聚糖、明膠、增塑劑羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、縮合鞣質(zhì)(如需要)加入適量注射用水于室溫下攪拌至完全溶解。之后于90°C下攪拌0.5 Ih待水凝膠完全溶脹后，趁熱過濾，去除聚乙烯醇不溶物，得A溶液備用。(2)稱取處方量的低聚異麥芽糖、藻酸鹽、卡波姆Carbopol 940、保濕劑甘油、清涼劑薄荷腦。透皮吸收促進(jìn)劑加入注射用水于60 70°C下攪拌0.5h使其完全溶解，熱濾去除不溶物，得B溶液。(3)室溫下攪拌A溶液，緩緩加入B溶液，使其充分混合，將混合液于90°C下繼續(xù)攪拌0.5h后，靜置，過濾真空脫氣泡。(4)將熱凝膠灌裝在推托盤內(nèi)，封裝于_20°C下極冷0.5h，37 60°C解凍20 30min,重復(fù)3 6次，后在27kGy 35kGy輻射劑量下輻照進(jìn)行交聯(lián)滅菌。包裝后即得成品O 醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料產(chǎn)品性能潮濕條件下的阻菌性:按照YY/T 0471.5接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法第5部分阻菌性潮濕條件下的阻菌性步驟測定。半固體敷料:樣品處理方法取醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料若干，厚度3_為阻菌樣品備用。片狀敷料:樣品制備方法取醫(yī)用水凝膠敷料剪切為5cmX 5cm阻菌樣品備用。試驗中的肉湯瓶中應(yīng)無粘質(zhì)沙雷菌生長。生物學(xué)評價試驗:1、細(xì)胞毒性試驗:按照GB/T 16886.12規(guī)定的方法制備實(shí)驗樣品，其他實(shí)驗步驟按照GB/T 16886.5規(guī)定的方法測定，樣品制備方法:取醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料取20g，浸入IOOml生理鹽水lh±0.2h，浸提條件制成高溫(121°C ±2°C )浸出液備用。另取醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料取20g，浸入IOOml生理鹽水24h，浸提條件制成低溫浸出液(37°C ±2°C )備用。結(jié)果細(xì)胞毒性反應(yīng)應(yīng)不大于2分。2、致敏試驗:按照GB/T 16886.12規(guī)定的方法制備實(shí)驗樣品，其他實(shí)驗步驟按照GB/T16886.10規(guī)定的最大劑量方法測定。樣品制備方法:按照固體樣品應(yīng)用描述，取醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料,20g試驗材料備用。應(yīng)無致敏反應(yīng)。3、皮內(nèi)反應(yīng)試驗:按照GB/T 16886.12規(guī)定的方法制備實(shí)驗樣品，其他實(shí)驗步驟按照GB/T 16886.10規(guī)定的附錄B其他刺激試驗方法測定。樣品制備方法:取醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料取20g，浸入IOOml注射用水lh±0.2h，浸提條件制成高溫(121°C ±2°C )浸出液備用。另取醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料取20g，浸入IOOml注射用水24h，浸提條件制成低溫浸出液(37°C ±2°C )備用。原發(fā)性刺激指數(shù)(PU)不大于0.4。醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料動物模型試驗1、燒傷模型的制備:取SD大鼠90只雌雄各半，體重220±40g，適應(yīng)環(huán)境一周乙醚麻醉后用10%硫化鈉脫電剃毛刀去大鼠背部毛發(fā)，面積為6X10cm2，后按體重分層隨機(jī)分成9組，空白組、半固體敷料組、無定形敷料組。按照《大鼠燙傷模型的制作》所述造模方法腹腔注射3%戊巴比妥鈉40mg/kg。麻醉固定背部皮膚暴露放置在電熱恒溫水浴鍋上皮膚浸泡在80±0.5°C水中持續(xù)15s燙傷后立即用紗布揩干水潰造成約8% TBSA的深I(lǐng)I度燒傷創(chuàng)面2、治療給藥方法:每只大鼠持續(xù)3天注射青霉素，進(jìn)行抗感染治療。除空白組以外I 2h內(nèi)分別完成對各組動物的燒傷部位貼敷或涂布無定形敷料約2 3_醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料治療組觀察創(chuàng)面采取每日或隔日換藥。適當(dāng)包扎防止敷料脫落。3、創(chuàng)面愈合指標(biāo):創(chuàng)面愈合情況分別于造模24h、4d、6d、8d、10d、12d、16d、18d、20d用卡尺測量創(chuàng)面面積。
權(quán)利要求
1.種敷料，其特征在于，包含: 殼聚糖10 30g 聚乙烯醇30 80g 藻酸鹽5 IOg 低聚異麥芽糖5 15g 卡波姆 Carbopol 940 2 6g 明膠2 5g 。 羧甲基纖維素鈉 5 IOg 甘油10 30g 薄荷腦0.01 0.2g 注射用水至IOOOg
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的敷料，其特征在于，包含: 殼聚糖10 20g 聚乙烯醇30 60g 藻酸鹽5 1Og 低聚異麥芽糖10 15g 卡波姆Carbopol 940 2 5g 或包含: 明膠2 5g 羧甲基纖維素鈉 5 IOg 甘油10 20g 薄荷腦0.01 0.2g 殼聚糖15 30g 聚乙稀醇50 80g 藻酸鹽5 IOg 低聚異麥芽糖5 1Og 卡波姆 Carbopol 940 2 6g 。 明膠2 4g 羧甲基纖維素鈉5 IOg 甘油10 30g 薄荷腦0.01 0.2g
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的敷料，其特征在于，還含有15-60g的縮合鞣質(zhì)，或者含有15-50g的縮合鞣質(zhì)，或者含有20-60g的縮合鞣質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的敷料，其特征在于，進(jìn)一步包含透皮吸收促進(jìn)劑，優(yōu)選合成龍腦、聚乙二醇、二甲基亞砜、丙二醇、植物揮發(fā)油類花椒油和丁香油中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的敷料，其特征在于，透皮吸收促進(jìn)劑為5-15g。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的敷料，其特征在于，進(jìn)一步包含外觀調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選外觀調(diào)節(jié)劑為葉綠素銅鈉鹽、茶黃素。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的敷料，其特征在于，以重量比例計，外觀調(diào)節(jié)劑的含量為0.02%0。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的敷料，其特征在于，所述敷料是適合不規(guī)則特殊部位燒傷創(chuàng)面修復(fù)的無定形敷料或者是固體片狀可隨型剪切燒傷護(hù)創(chuàng)敷料。
9.權(quán)利要求1-8任一項所述敷料的制備方法，其特征在于，敷料為無定形敷料，包括如下步驟: (1)按重量稱取殼聚糖、明膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇加入注射用水至所需計量于室溫下攪拌至完全潤濕，攪拌待水凝膠完全溶脹后，過濾，去除不溶物，得A溶液備用； (2)按重量稱取低聚異麥芽糖、藻酸鹽、卡波姆Carbopol940、甘油、薄荷腦加入適量注射用水于攪拌使其完全溶解，熱濾去除不溶物，得B溶液； (3)室溫下攪拌A溶液，緩緩加入B溶液，使其充分混合，將混合液繼續(xù)攪拌后，靜置，滅菌過真空濾脫氣泡； (4)冷卻并灌裝。
10.權(quán)利要求1-8任一項所述敷料的制備方法，其特征在于，敷料為固體片狀敷料，包括如下步驟: (1)稱取殼聚糖、明膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇加入注射用水至所需計量于室溫下攪拌至完全潤濕，攪拌待水凝膠完全溶脹后，過濾，去除不溶物，得A溶液備用； (2)稱取低聚異麥芽糖、高粘度藻酸鹽、卡波姆Carbopol940、甘油、薄荷腦加入適量注射用水于攪拌使其完全溶解，熱濾去除不溶物，得B溶液； (3)室溫下攪拌A溶液，緩緩加入B溶液，使其充分混合，將混合液繼續(xù)攪拌后，靜置，過濾真空脫氣泡 (4)將熱凝膠灌裝在推托盤內(nèi)，封裝于_20°C下極冷，37-60°C解凍20_30min，重復(fù)3_6次，后在27kGy-35kGy輻射劑量下輻照進(jìn)行交聯(lián)滅菌。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述制備方法，其特征在于，在步驟(I)中加入權(quán)利要求3所述重量的縮合鞣質(zhì)。
12.權(quán)利要求1-8任一項所述敷料在制備治療創(chuàng)面修復(fù)(一種無菌聚合創(chuàng)面覆蓋物-醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料)中的用途。
全文摘要
無菌聚合創(chuàng)面覆蓋物-醫(yī)用濕性燒傷傷口敷料及其制備方法與應(yīng)用。敷料包含殼聚糖10-30g、聚乙烯醇30-80g、藻酸鹽5-10g、低聚異麥芽糖5-15g、卡波姆9402-6g、明膠2-5g、羧甲基纖維素鈉5-10g、甘油10-30g、薄荷腦0.01-0.2g?？梢赃x擇添加治療顯著的縮合鞣質(zhì)15-60g，而且可以選擇添加透皮吸收促進(jìn)劑或外觀調(diào)節(jié)劑?？梢灾瞥蛇m合不規(guī)則特殊部位創(chuàng)面的無定形敷料，也可以制成固體片狀可隨型剪切敷料。采用凍融與輻照技術(shù)聯(lián)合交聯(lián)制備，克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足。本發(fā)明敷料具有良好生物相溶性，無毒、無致敏，機(jī)械強(qiáng)度舒適度高，貼附期長換藥不粘連；阻抑菌作用的無抗原性保護(hù)屏障。
文檔編號A61L26/00GK103083713SQ201210524970
公開日2013年5月8日 申請日期2012年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月10日
發(fā)明者朱寧文 申請人:江蘇華億細(xì)胞組織工程有限公司