專利名稱：一種具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及鼻用原位凝膠劑，具體涉及一種具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑；該鼻用原位凝膠劑是一種含環(huán)境敏感型高分子的三七總皂苷水溶液，在常態(tài)下呈液體狀態(tài)，以鼻腔給藥方式使用后迅速在鼻黏膜表面形成凝膠，從而延緩藥物消除，提高生物利用度。
背景技術(shù)：
三七[Panax notoginseng (Burk) F. H. Chen]為五加科人參的干燥根及根莖，盛產(chǎn)于我國(guó)云南和廣西，是我國(guó)的名貴中藥，性味甘，微苦，溫，入肝、胃經(jīng)，具有“散瘀止血、 消腫止痛”的功效。三七總皂苷(Saponins of Panax Notoginseng, PNS)是三七的主要有效部位，在三七粉中的百分含量為8. 2%19.4%，為白色或類白色無(wú)定型粉末。人參皂苷 RbURgl是三七總皂苷中含量最高的兩個(gè)活性單體，各占總皂苷約30%。隨著生活水平的提高、生活方式的改變以及人口老齡化加劇，心血管疾病已成為人類健康的最大、最嚴(yán)重威脅，是日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。PNS在抑制血栓形成，擴(kuò)張外周血管，降低血壓，治療心腦血管疾病療效顯著。目前，PNS在臨床上的主要?jiǎng)┬蜑樽⑸鋭┖涂诜瑒?、膠囊、顆粒劑等，用于心、腦血管疾病及外科的治療。實(shí)踐顯示，以PNS為原料的血塞通注射劑療效確切，但成本高、需要專業(yè)人士完成、不能自主給藥、患者順應(yīng)性差，容易導(dǎo)致過(guò)敏等不良反應(yīng)，而且近年來(lái)中藥注射劑多次發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，顯示其存在嚴(yán)重安全隱患。現(xiàn)有技術(shù)中的以PNS為原料的口服制劑常用于腦路瘀阻、中風(fēng)偏癱、胸悶心痛、腦血管后遺證及冠心病、心絞痛等的治療。但口服給藥療效并不理想，有實(shí)驗(yàn)顯示，SD雄性大鼠灌胃給藥的人參皂苷Rbl絕對(duì)生物利用度為0. 71%，人參皂苷Rgl為3.四％ ；胃液的酸性環(huán)境、大腸菌叢產(chǎn)生的水解酶類如β-葡萄糖苷酶等及肝臟的首過(guò)作用均對(duì)其口服吸收有影響，腸道黏膜低透過(guò)性直接影響其口服吸收，生物利用度低，導(dǎo)致療效緩慢而不確切，臨床應(yīng)用也受到一定限制。PNS 口服外的其他非注射給藥途徑的劑型逐漸受到關(guān)注。相關(guān)的專利有一種含三七總皂苷的中藥制劑及其制備方法[專利號(hào)CN02137^1. 8]及三七總皂苷脂質(zhì)體及其制備方法[專利號(hào) CN200310108690. 4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黏膜給藥系統(tǒng)具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。鼻黏膜作為藥物吸收部位具有許多優(yōu)點(diǎn)(1)鼻腔總?cè)莘e約15 mL，鼻黏膜上纖毛眾多，吸收面積比較大，約為150 cm2 ； (2)內(nèi)皮細(xì)胞間存在親水性孔道，水溶性藥物膜透過(guò)性高；C3)內(nèi)皮細(xì)胞下有豐富的毛細(xì)血管和淋巴網(wǎng)，使體液迅速通過(guò)血管壁，便于吸收；(4)與消化道比較，鼻腔中的代謝酶較少，活性較低，環(huán)境PH值為5. 5-6. 5，接近中性，藥物穩(wěn)定性提高；(5)可避開(kāi)胃腸道的降解和首過(guò)效應(yīng)等。因此，鼻腔給藥制劑具有吸收迅速完全、生物利用度高、給藥方便、易于被患者接受等優(yōu)點(diǎn)。但由于鼻粘膜表明含有大量鼻纖毛和鼻黏液，它們的運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致藥物在鼻黏膜表面滯留時(shí)間短僅為約15-30 min，藥物尚未被完全吸收就被清除，使其生物利用度收到一定影響。一些生物黏附制劑如鼻用凝膠劑雖然能延長(zhǎng)藥物在鼻黏膜的滯留時(shí)間，但其黏度較高， 制備存在一定困難，而且其黏稠性一定程度上影響給藥劑量的準(zhǔn)確性，并導(dǎo)致使用不便。將藥物制備成鼻用原位凝膠制劑可充分利用溶液與凝膠制劑上的特點(diǎn)，以液體形式給藥，噴入或滴入鼻腔后轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂羞m宜生物黏附性的凝膠黏附于鼻黏膜上，可以延長(zhǎng)藥物在鼻腔內(nèi)的滯留時(shí)間，降低纖毛對(duì)藥物的清除率，減少藥液流失和對(duì)咽部的刺激，因而具有生物利用度高、給藥劑量準(zhǔn)確、病人依從性良好等優(yōu)點(diǎn)。因此，充分利用鼻腔給藥的優(yōu)點(diǎn)，并克服其缺點(diǎn)，進(jìn)行制劑處方改良的研究，具有廣闊的市場(chǎng)前景，對(duì)皂苷類藥物的研究具有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值，對(duì)中藥現(xiàn)代化的發(fā)展也具有重要的參考意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷和不足，提供一種具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑。本發(fā)明提供的凝膠劑質(zhì)地均勻細(xì)膩、粘稠度合適、能較長(zhǎng)時(shí)間滯留于鼻腔表面且無(wú)鼻纖毛毒性。本發(fā)明的鼻用原位凝膠劑含有三七總皂苷和親水凝膠，以三七總皂苷中含量最高的兩種活性單體人參皂苷Rbl、人參皂苷Rgl作為指標(biāo)性活性成分，并加入其他藥劑學(xué)上必要的輔料，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、增稠劑、PH調(diào)節(jié)劑和/或防腐劑，所選輔料用量為藥劑學(xué)上所規(guī)定的常規(guī)用量。本發(fā)明的鼻用原位凝膠劑中，三七總皂苷的含量為10-500 mg/mL或10-500 mg/g ，優(yōu)選含量為 50-300 mg/mL 或 50-300 mg/g。本發(fā)明的具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑通過(guò)下述方法制備將三七總皂苷以微粉或分子形式均勻分散于親水凝膠基質(zhì)中，制得具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑；所述的親水凝膠為離子敏感型的鼻用原位凝膠、溫度敏感型的鼻用原位凝膠或PH敏感型的鼻用原位凝膠。本發(fā)明中，所述的親水凝膠基質(zhì)采用去乙酰結(jié)冷膠、海藻酸鈉、泊洛沙姆或卡波普制成。本發(fā)明中，離子敏感型的鼻用原位凝膠，在冷藏或室溫下是自由流動(dòng)的液體，在鼻腔的離子環(huán)境下即可形成澄明的凝膠，其中的親水凝膠基質(zhì)由下述一種或幾種材料制成去乙酰結(jié)冷膠、海藻酸鈉、黃原膠、卡拉膠(carrageenan gum)和/或文萊膠(Welan gum)，其中，去乙酰結(jié)冷膠的濃度為0. l-l%(w/w)，優(yōu)選0. 2-0. 75%(w/w)，海藻酸鈉的濃度為0. 2-7% (w/w)，黃原膠的濃度為0. 2-6% (w/w)，卡拉膠的濃度為0. 3-8% (w/w)，文萊膠的濃度為 0. 1-10% (w/w)。本發(fā)明中，溫度敏感型的鼻用原位凝膠，為在冷藏或室溫下是自由流動(dòng)的液體， 而在32-37°C體溫時(shí)可逆的形成澄明的凝膠，其中的親水凝膠基質(zhì)由下述一種或幾種材料制成泊洛沙姆407 (Pluronic F127)、泊洛沙姆188 (Pluronic F68)、N-異丙基丙烯酰胺 (NiPAAM)共聚物、聚乙二醇-PLGA共聚物(PEG/PLGA)和/或乙基羥乙基纖維素(EHEC)， 其中，泊洛沙姆407的濃度為15-40%(w/w)，泊洛沙姆188的濃度為5-30%(w/w)，NiPAAM 共聚物的濃度為20-40%(w/w)，PEG-PLGA共聚物中的濃度為15-40%(w/w)，EHEC的濃度為
50. 1-2%(w/w)。本發(fā)明中，pH敏感型的鼻用原位凝膠，為在pH值低于4時(shí)是自由流動(dòng)的液體，而在鼻腔PH環(huán)境下即可形成一定稠度的凝膠，其中的親水凝膠是pH敏感型的原位凝膠，親水凝膠基質(zhì)由下述一種或幾種材料制成醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、丙烯酸聚合物卡波普 (Carbopol)或聚乙烯縮醛二乙氨醋酸鹽(AEA)，其中，CAP的濃度為10-40%(w/w)，卡波普的濃度為0. 02-2%(w/w)，AEA的濃度為l-10%(w/w)；所述的卡波普的選自卡波普934P、卡波普 940、卡波普941、卡波普971P或卡波普974P。本發(fā)明中，所述的藥劑學(xué)上必要的輔料選自滲透壓調(diào)節(jié)劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑和/ 或防腐劑。所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、山梨醇、枸櫞酸鈉和/或氯化鈉中的一種或數(shù)種，其用量為5-30%(w/w)。所述的增稠劑是纖維素類衍生物，選自甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉 (CMC-Na)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)，其中，MC的濃度為0. 5-10%(w/w), CMC-Na的濃度為 0. 5-10%(w/w)，HPMC的濃度為0. 1-10%(w/w)；由于纖維素類衍生物存在多種黏度，本發(fā)明根據(jù)需要選擇所需規(guī)格制備凝膠。所述的pH調(diào)節(jié)劑選自三乙醇胺、氫氧化鈉或氫氧化鉀，其中，調(diào)節(jié)離子敏感型和溫度敏感型鼻用原位凝膠制劑的PH至5. 0-8. 0，pH敏感型鼻用原位凝膠制劑的pH用 0. lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)至4.0。所述的防腐劑選自羥苯酯類、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯銨、苯扎溴銨或硫柳汞及季銨化合物類陽(yáng)離子表面活性劑。本發(fā)明中，所述的防腐劑不影響制劑的理化性質(zhì)，在抑菌濃度范圍內(nèi)不產(chǎn)生或僅產(chǎn)生較小的鼻黏膜刺激性和纖毛毒性。本發(fā)明制得的鼻用原位凝膠劑為一種含環(huán)境敏感型高分子的三七總皂苷水溶液， 在常態(tài)下呈液體狀態(tài)，在一定生理?xiàng)l件下具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)，以鼻腔給藥方式使用后迅速在鼻黏膜表面形成凝膠，可延長(zhǎng)藥物與鼻黏膜的接觸時(shí)間，從而延緩藥物消除，有利于提高藥物的生物利用度，同時(shí)又可避免高黏度的凝膠劑制備及患者使用的不便。本發(fā)明所述的鼻用凝膠制劑可以噴霧或滴鼻形式通過(guò)鼻腔給藥。本發(fā)明以PNS溶液為對(duì)照，進(jìn)行黏度測(cè)定、體外釋放實(shí)驗(yàn)，以及動(dòng)物吸收和黏膜刺激性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，本發(fā)明的鼻用凝膠制劑給藥方便，能在生理?xiàng)l件下形成具有生物黏附性的凝膠，藥物釋放理想，生物利用度高，對(duì)給藥部位無(wú)刺激性。本發(fā)明的具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑具有如下的特點(diǎn) 1.凝膠制劑黏度測(cè)定結(jié)果顯示
離子敏感鼻用凝膠制劑的黏度隨著剪切力的增加呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，有利于其在鼻黏膜表面均勻分布，而且在鼻纖毛的運(yùn)動(dòng)下藥物可以較易釋放；
PH敏感凝膠制劑在不同的pH值條件，以pH值4為臨界值，黏度發(fā)生顯著變化，存在明顯的相轉(zhuǎn)變過(guò)程；
溫度敏感凝膠制劑在32-37°C體溫范圍，制劑黏度發(fā)生顯著變化，存在明顯的相轉(zhuǎn)變過(guò)程。2.藥物釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明的不同鼻用凝膠制劑與模擬鼻液反應(yīng)，各凝膠制劑MOmin溶出百分比均低于藥物溶液。
3.黏膜毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示
離子敏感型0. 5%去乙酰結(jié)冷膠與pH敏感型0. 1%卡波普940制劑給藥4h后，蟾蜍上顎纖毛運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間均為生理鹽水對(duì)照組的8496，光學(xué)顯微鏡觀察顯示黏膜面完整，纖毛數(shù)量多，絕大多數(shù)運(yùn)動(dòng)活躍，偶爾可觀察到靜止的纖毛。4.藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明原位凝膠能減緩藥物的消除，增加藥物的鼻腔吸收，本發(fā)明能增加藥物的生物利用度。5、本發(fā)明充分利用溶液與凝膠制劑的特點(diǎn)，以液體形式給藥，噴入或滴入鼻腔后轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂羞m宜生物黏附性的凝膠黏附于鼻黏膜上，可延長(zhǎng)藥物在鼻腔內(nèi)的滯留時(shí)間，降低纖毛對(duì)藥物的清除率，減少藥液流失和對(duì)咽部的刺激，具有生物利用度高、給藥劑量準(zhǔn)確、病人依從性良好等優(yōu)點(diǎn)。


圖1是0. 5%去乙酰結(jié)冷膠原位凝膠、0.洲卡波普940原位凝膠與溶液制劑的人參皂苷Rgl體外釋放曲線圖，其中《 = 3。圖2是三七總皂苷靜脈注射、溶液制劑、0. 5%去乙酰結(jié)冷膠原位凝膠制劑與0. 1% 卡波普940原位凝膠制劑的家兔藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)人參皂苷Rgl血藥濃度-時(shí)間曲線圖，其中= 4。圖3是三七總皂苷靜脈注射、溶液制劑、0. 5%去乙酰結(jié)冷膠原位凝膠制劑與0. 1% 卡波普940原位凝膠制劑的家兔藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)人參皂苷Rbl血藥濃度-時(shí)間曲線圖，其中= 4。
具體實(shí)施例方式通過(guò)下列描述和實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍，不局限于此。實(shí)施例1
分別按表2所示的配比制備離子敏感型三七總皂苷鼻用原位凝膠劑。表2離子敏感型三七總皂苷鼻用原位凝膠劑的處方(w/w%)
權(quán)利要求
1.一種具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑，其特征在于，由三七總皂苷、 親水凝膠以及藥劑學(xué)上必要的輔料制成，其中以三七總皂苷中的活性單體人參皂苷Rbl和人參皂苷Rgl作為指標(biāo)性活性成分，所述的三七總皂苷的含量為10-500 mg/mL或10-500 mg/g ；所述的親水凝膠選自離子敏感型、溫度敏感型或pH敏感型親水凝膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑，其特征在于，所述的三七總皂苷的含量為50-300 mg/mL或50-300 mg/g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑，其特征在于，所述的藥劑學(xué)上必要的輔料選自滲透壓調(diào)節(jié)劑、增稠劑、PH調(diào)節(jié)劑和/或防腐劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑，其特征在于，所述的離子敏感型親水凝膠選自去乙酰結(jié)冷膠、海藻酸鈉、黃原膠、卡拉膠和/或文萊膠中的一種或數(shù)種，其中，去乙酰結(jié)冷膠的濃度為0. 1-1% w/w，海藻酸鈉的濃度為0. 2-7% w/w，黃原膠的濃度為0. 2-6% w/w，卡拉膠的濃度為0. 3-8% w/w，文萊膠的濃度為0. 1-10% w/wo
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑，其特征在于，所述的去乙酰結(jié)冷膠的濃度為0. 2-0. 75% w/w。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑，其特征在于，所述的溫度敏感型親水凝膠選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-異丙基丙烯酰胺共聚物聚乙二醇-PLGA共聚物和/或乙基羥乙基纖維素(EHEC)中的一種或數(shù)種；其中，泊洛沙姆407的濃度為15-40% w/w，泊洛沙姆188的濃度為5-30% w/w, N-異丙基丙烯酰胺共聚物的濃度為20-40% w/w，聚乙二醇-PLGA共聚物中的濃度為15-40% w/w, EHEC的濃度為 0.1-2% w/w。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑，其特征在于，所述的PH敏感型親水凝膠選自醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸聚合物卡波普或聚乙烯縮醛二乙氨醋酸鹽；其中，醋酸纖維素酞酸酯的濃度為10-40% w/w，丙烯酸聚合物卡波普的濃度為0. 02-2% w/w，聚乙烯縮醛二乙氨醋酸鹽的濃度為1-10% w/w。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑，其特征在于，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、山梨醇、枸櫞酸鈉和/或氯化鈉中的一種或數(shù)種，其用量為5-30% w/w。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑，其特征在于，所述的增稠劑選自甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素；其中，甲基纖維素的濃度為0.5-10% w/w，羧甲基纖維素鈉的濃度為0.5-10% w/w，羥丙基甲基纖維素的濃度為 0. 1-10% w/w。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑，其特征在于，所述的PH調(diào)節(jié)劑選自三乙醇胺、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑，其特征在于，所述的離子敏感型或溫度敏感型鼻用原位凝膠制劑的PH調(diào)節(jié)至5. 0-8. 0 ；pH敏感型鼻用原位凝膠制劑的PH用0. lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)至4. 0。
12.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑，其特征在于，所述的防腐劑選自羥苯酯類、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯銨、苯扎溴銨或硫柳汞及季銨化合物類陽(yáng)離子表面活性劑。
13.權(quán)利要求1的具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑的制備方法，其特征在于，通過(guò)下述步驟制備將三七總皂苷以微粉或分子形式均勻分散于親水凝膠基質(zhì)中，制得具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑；所述的親水凝膠為離子敏感型的鼻用原位凝膠、溫度敏感型的鼻用原位凝膠或PH敏感型的鼻用原位凝膠。
14.權(quán)利要求1的具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑在制備鼻腔噴霧或滴鼻給藥制劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種具有相轉(zhuǎn)變性質(zhì)的三七總皂苷鼻用原位凝膠劑。本發(fā)明由三七總皂苷、離子敏感型、溫度敏感型或pH敏感型親水凝膠以及其他藥劑學(xué)上必要的輔料制成。本發(fā)明以液體形式給藥，噴入或滴入鼻腔后轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂羞m宜生物黏附性的凝膠黏附于鼻黏膜上，可延長(zhǎng)藥物在鼻腔內(nèi)的滯留時(shí)間，降低纖毛對(duì)藥物的清除率，減少藥液流失和對(duì)咽部的刺激，具有生物利用度高、給藥劑量準(zhǔn)確、病人依從性良好等優(yōu)點(diǎn)；本發(fā)明具有廣闊的市場(chǎng)前景，對(duì)皂苷類藥物的研究具有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值，對(duì)中藥現(xiàn)代化的發(fā)展也具有重要的參考意義。
文檔編號(hào)A61K36/258GK102462713SQ201010537639
公開(kāi)日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月9日
發(fā)明者方曉玲, 沙先誼, 羅潔琦 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)