專利名稱：注射用鹽酸胍甲環(huán)素及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬於含有機(jī)有效成分的醫(yī)藥制劑，具體涉及注射用鹽酸胍甲環(huán)素及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸胍甲環(huán)素為半合成四環(huán)類抗生素，其抗菌譜和抗菌活性與四環(huán)素類似，它對(duì)肺炎球菌、乙型鏈球菌和卡他奈氏球菌等的抗菌活性強(qiáng)；同時(shí)，它還有抗病毒作用。
在上世紀(jì)八十年代，我國曾有鹽酸胍甲環(huán)素片劑上市，但因其易受潮變質(zhì)，穩(wěn)定性差，有效期短等問題，現(xiàn)已停產(chǎn)。目前，國內(nèi)僅有商品名為胍美沙林的鹽酸胍甲環(huán)素膠囊上市，但仍然沒有解決易受潮變質(zhì)，穩(wěn)定性差等問題；又因其是口服制劑，患者必須口服后再經(jīng)過胃腸道吸收才能達(dá)到治療目的。這種胍美沙林膠囊對(duì)于不適宜口服給藥的患者，如危重癥病人或因各種原因造成的具有口服用藥禁忌的患者，則不適用。因此，現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸胍甲環(huán)素在臨床使用上受到了一定的限制。如果能將鹽酸胍甲環(huán)素制備成注射用無菌粉末，就可以克服它在臨床使用上的上述缺陷。經(jīng)檢索，在國內(nèi)外至今還未見有供注射用的鹽酸胍甲環(huán)素的技術(shù)文獻(xiàn)公開，也未見有任何鹽酸胍甲環(huán)素注射劑產(chǎn)品上市銷售。
三

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，制備一種注射用的鹽酸胍甲環(huán)素，使它既可用于肌肉注射，又可用于靜脈注射或靜脈滴注，以滿足不適宜口服給藥患者的臨床需要。
本發(fā)明所述的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于它是一種注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末或無菌凍干品。注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末和注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌凍干品分別用溶劑結(jié)晶法和冷凍干燥法制得，其制備方法分述如下1、用溶劑結(jié)晶法制備注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末在無菌操作條件下，將鹽酸胍甲環(huán)素加1～9倍量的注射用水，攪拌，溶解，過濾；濾液內(nèi)加入2～10倍量的溶劑，攪拌，在20℃以下結(jié)晶；甩干后在40～80℃真空干燥2～6小時(shí)，粉碎，過篩，粉體按10～500mg/每瓶定量分裝于玻璃瓶內(nèi)，填充二氧化碳或氦等氣體，排除容器內(nèi)空氣，加膠塞、壓鋁蓋，包裝。
所說的溶劑是乙醇、丁醇、乙醚或丙酮任選其中一種，優(yōu)選重量濃度為75％～95％的乙醇。
用溶劑結(jié)晶法制備的注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末，在封裝時(shí)填充有惰性氣體，能確保藥物不受潮變質(zhì)，不易發(fā)生氧化，從根本上解決了貯存期穩(wěn)定性差的問題，最終確保有限期內(nèi)的藥品質(zhì)量和用藥安全。
2、用冷凍干燥法制備注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌凍干品在無菌操作條件下按重量份將鹽酸胍甲環(huán)素50～500份、附加劑50～530份和注射用水100～200份混合，攪拌溶解；加入總重量的0.5～1.5％針用活性炭，攪拌10～30分鐘，過濾脫碳；調(diào)節(jié)pH值為3.0～5.5，用0.22um的微孔濾膜過濾除菌，取濾液按2mL-10mL/每瓶定量分裝于玻璃瓶內(nèi)，用常規(guī)的凍結(jié)真空干燥工藝進(jìn)行冷凍干燥，抽真空或填充惰性氣體，然后加膠塞，壓鋁蓋，包裝即得。
附加劑指的是支架劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和抗氧化劑。
所說的支架劑是甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸、氯化鈉、蔗糖或右旋糖酐，任選其中一種、兩種或三種。
所說的等滲調(diào)節(jié)劑是氯化鈉、葡萄糖或山梨醇，任選其中一種。
所說的pH調(diào)節(jié)劑是鹽酸、硫酸、醋酸、枸櫞酸、氫氧化鈉或碳酸鈉的稀溶液，任選其中一種。
所說的抗氧化劑是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉，任選其中一種。
上述注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌凍干品制劑，優(yōu)選的組分和配比如下
配方1鹽酸胍甲環(huán)素50～500g甘露醇 50～500g亞硫酸氫鈉 1～20gpH調(diào)節(jié)劑適量注射用水100～200ml制成1000支配方2鹽酸胍甲環(huán)素50～500g乳糖50～500g亞硫酸氫鈉 1～20gpH調(diào)節(jié)劑適量注射用水100～200ml制成1000支采用冷凍干燥法制備的注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌凍干品，在封裝時(shí)抽了真空或填充有惰性氣體，能確保藥物不受潮變質(zhì)，不易發(fā)生氧化，從根本上解決了貯存期穩(wěn)定性差的問題，最終確保有限期內(nèi)的藥品質(zhì)量和用藥安全。
按照上述方法制備的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，外觀性狀為黃色結(jié)晶性粉末或凍干之塊狀物。對(duì)本發(fā)明制備的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，按中國藥典2005年版二部附錄I B注射液項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定檢查，如裝量差異、可見異物、不溶性微粒、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查，均符合規(guī)定，證明所述制備方法工藝設(shè)計(jì)合理，可有效的控制產(chǎn)品質(zhì)量，使注射用鹽酸胍甲環(huán)素大批量工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。
具體實(shí)施例方式
下面用制備實(shí)施例和制品的穩(wěn)定性試驗(yàn)，來進(jìn)一步說明本發(fā)明注射用鹽酸胍甲環(huán)素的具體制備方法和有益效果。
實(shí)施例1
稱取鹽酸胍甲環(huán)素50g，加100ml注射用水，攪拌，溶解，過濾；濾液內(nèi)加入450ml的95％的乙醇，攪拌，在15℃左右冷卻結(jié)晶；甩干結(jié)晶體，在80℃真空干燥6小時(shí)，干粉在無菌條件下粉碎，過篩，分裝于西林瓶內(nèi)，裝量100mg/每瓶，填充二氧化碳或氦等氣體，排除容器內(nèi)空氣，加膠塞、壓鋁蓋，包裝即得。批號(hào)20050101實(shí)施例2稱取鹽酸胍甲環(huán)素50g，甘露醇50g，亞硫酸氫鈉1g，加適量注射用水，攪拌溶解并稀釋至1000ml；加入0.5％針用活性炭適量，攪拌30分鐘，過濾脫碳；調(diào)節(jié)pH值為4.5～5.5，用0.22um的微孔濾膜過濾除菌，濾液在無菌條件下，取2ml灌裝于西林瓶內(nèi)，用常規(guī)的凍結(jié)真空干燥工藝進(jìn)行冷凍干燥，真空壓蓋后取出，壓鋁蓋，包裝即得。批號(hào)20050102上述實(shí)施例制劑通過以下實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明了本發(fā)明的有益效果。
試驗(yàn)名稱注射用鹽酸胍甲環(huán)素穩(wěn)定性試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康奶接懼苽涞淖⑸溆名}酸胍甲環(huán)素在較激烈的條件下的固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解產(chǎn)物。
供試樣品批號(hào)2005010120050102主要指標(biāo)的檢測(cè)方法注射用鹽酸胍甲環(huán)素含量和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定，均采用靈敏度較高的高效液相色譜法測(cè)定，其方法如下含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.025mol/L磷酸-甲醇-乙腈(70∶20∶10)，用三乙胺調(diào)節(jié)pH至3.0為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為250nm。鹽酸哌嗪雙呱與鹽酸四環(huán)素分離度大于4.0；理論板數(shù)按鹽酸四環(huán)素峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。
對(duì)照品溶液的制備 取鹽酸哌嗪雙胍對(duì)照品約20mg和鹽酸四環(huán)素對(duì)照品約35mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取5ml至25ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。
供試品溶液的制備 取本品約50mg，精密稱定，置50ml量瓶中適量，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取5ml至25ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。
測(cè)定法分別取對(duì)照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。
有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(pH值適應(yīng)范圍大于8.0)；0.1mol/L草酸銨溶液-二甲基甲酰胺-0.2mol/L磷酸氫二銨溶液(68∶27∶5)，用氨試液調(diào)節(jié)至pH8.3為流動(dòng)相；流速為每分鐘1ml；柱溫35℃，檢測(cè)波長為280nm。取鹽酸四環(huán)素及有關(guān)物質(zhì)的混合溶液20μl，注入液相色譜儀測(cè)定，4-差向四環(huán)素、差向脫水四環(huán)素及脫水四環(huán)素峰間的分離度均應(yīng)符合要求(組分流出順序?yàn)?-差向四環(huán)素、差向脫水四環(huán)素、鹽酸四環(huán)素、脫水四環(huán)素)。
鹽酸四環(huán)素及有關(guān)物質(zhì)的混合溶液的制備取鹽酸四環(huán)素約15mg，4-差向四環(huán)素、差向脫水四環(huán)素及脫水四環(huán)素各適量(約8mg)、置50ml量瓶中，加0.01mol/L鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻。
測(cè)定法取本品適量，加0.01mol/L鹽酸溶液溶解并制成每1ml中含3.0mg和0.06mg的溶液，作為供試品溶液和對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度使主成分峰高約為滿量程的10％；再取供試品溶液和對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的4倍，供試品溶液色譜圖上各雜質(zhì)峰面積乘以相應(yīng)校正因子后，與對(duì)照溶液主峰面積比較，計(jì)算。含4-差向四環(huán)素、差向脫水四環(huán)素、脫水四環(huán)素分別不得超過8.0％、1.0％、1.0％(4-差向四環(huán)素、差向脫水四環(huán)素、脫水四環(huán)素與鹽酸四環(huán)素的校正因子比分別為1.1、0.50、0.45)。
試驗(yàn)方法按中國藥典2000年版附錄XIXC藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行。
重點(diǎn)考察項(xiàng)目性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)試驗(yàn)內(nèi)容高溫10天試驗(yàn)方法取上述制備2個(gè)批號(hào)的樣品各100支(批號(hào)20050101、20050102)，放在玻璃干燥器內(nèi)，置恒溫箱中，調(diào)整溫度到60℃，恒定2小時(shí)后，開始計(jì)時(shí)。供試品在60℃溫度下放置10天后，于第5天和第10天取樣，觀察外觀性狀變化，檢測(cè)含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)，與零天樣品比較。結(jié)果見下表高溫試驗(yàn)一覽表樣品批號(hào)20050101樣品批號(hào)20050101試驗(yàn)日期2005.1.10～1.20

樣品批號(hào)20050102試驗(yàn)日期2005.1.10～1.20

上述試驗(yàn)結(jié)果表明，注射用鹽酸胍甲環(huán)素在高溫的條件下，質(zhì)量基本穩(wěn)定。
光照(4500Lx±500Lx)10天試驗(yàn)方法取上述制備2個(gè)批號(hào)的樣品各100支(批號(hào)20050301、20050302)，置2個(gè)干凈的玻璃培養(yǎng)皿中，放在裝有日光燈的光櫥內(nèi)，調(diào)整放置供試品臺(tái)的高度，使供試品達(dá)到能接受照度為4500Lx±500時(shí)止，放置10天。于第5天和第10天取樣，觀察外觀性狀變化，檢測(cè)含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)，與零天樣品比較。結(jié)果見下表光照試驗(yàn)一覽表樣品批號(hào)20050101樣品批號(hào)20050101試驗(yàn)日期2005.1.10～1.20

樣品批號(hào)20050102試驗(yàn)日期2005.1.10～1.20

上述試驗(yàn)結(jié)果表明，注射用鹽酸胍甲環(huán)素在強(qiáng)光照射的條件下，外觀性狀顏色逐漸變深至黑黃色，有關(guān)物質(zhì)明顯增加，已超過上述規(guī)定指標(biāo)。這一現(xiàn)象提示應(yīng)采用遮光的產(chǎn)品包裝和貯藏時(shí)應(yīng)避光。
加速試驗(yàn)試驗(yàn)方法取上述制備2個(gè)批號(hào)的樣品各100支(批號(hào)20050101、20050102)，放置在恒溫箱中，調(diào)整溫度到40℃，恒定2小時(shí)后，開始計(jì)時(shí)。供試品在40℃±2℃的溫度下放置6個(gè)月，于第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次，，觀察外觀性狀變化，檢測(cè)含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)，與零月樣品比較。結(jié)果見下表

上述試驗(yàn)結(jié)果表明，注射用鹽酸胍甲環(huán)素在40℃的加速試驗(yàn)條件下，外觀性狀顏色逐漸變?yōu)樯铧S色，有關(guān)物質(zhì)有所增加，含量沒有發(fā)生明顯的變化，符合規(guī)定指標(biāo)。
長期留樣觀察試驗(yàn)試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法取上述制備2個(gè)批號(hào)的樣品各100支(批號(hào)20050301、20050302)，放置在室溫條件下進(jìn)行24個(gè)月的留樣觀察。于第3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月末取樣一次，，觀察外觀性狀變化，檢測(cè)含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)，與零月樣品比較。
結(jié)果見下表

上述試驗(yàn)結(jié)果表明，注射用鹽酸胍甲環(huán)素長期留樣觀察6個(gè)月，質(zhì)量基本穩(wěn)定。
長期留樣觀察還在進(jìn)行之中。
權(quán)利要求
1.一種注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于它是注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末或注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌凍干品。
2.按照權(quán)利要求1所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說的注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末是用溶劑結(jié)晶法制備的在無菌操作條件下，將鹽酸胍甲環(huán)素加1～9倍量的注射用水，攪拌，溶解，過濾；濾液內(nèi)加入2～10倍量的溶劑，攪拌，在20℃以下結(jié)晶；甩干后在40～80℃真空干燥2～6小時(shí)，粉碎，過篩，粉體按10～500mg/每瓶定量分裝于玻璃瓶內(nèi)，填充二氧化碳或氦等氣體，排除容器內(nèi)空氣，加膠塞、壓鋁蓋，包裝。
3.按照權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說的注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌凍干品是用冷凍干燥法制備的在無菌操作條件下按重量份將鹽酸胍甲環(huán)素50～500份、附加劑51～530份和注射用水100～200份混合，攪拌溶解；加入總重量的0.5～1.5％針用活性炭，攪拌10～30分鐘，過濾脫碳；調(diào)節(jié)pH值為3.0～5.5，用0.22um的微孔濾膜過濾除菌，取濾液按2mL-10mL/每瓶定量分裝于玻璃瓶內(nèi)，用常規(guī)的凍結(jié)真空干燥工藝進(jìn)行冷凍干燥，抽真空或填充惰性氣體，然后加膠塞，壓鋁蓋，包裝。
4.按照權(quán)利要求2所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于制備注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末時(shí)所說的溶劑是乙醇、丁醇、乙醚或丙酮任選其中一種，優(yōu)選重量濃度為75％～95％的乙醇。
5.按照權(quán)利要求3所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于制備注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌凍干品時(shí)所說的附加劑指的是支架劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和抗氧化劑。
6.按照權(quán)利要求3和5所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說的支架劑是甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸、氯化鈉、蔗糖或右旋糖酐，任選其中一種、兩種或三種。
7.按照權(quán)利要求3和5所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說的等滲調(diào)節(jié)劑是氯化鈉、葡萄糖或山梨醇，任選其中一種。
8.按照權(quán)利要求3和5所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說的pH調(diào)節(jié)劑是鹽酸、硫酸、醋酸、枸櫞酸、氫氧化鈉或碳酸鈉的稀溶液，任選其中一種。
9.按照權(quán)利要求3和5所述的的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于所說的抗氧化劑是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉，任選其中一種。
全文摘要
本發(fā)明屬于含有機(jī)有效成分的醫(yī)藥制劑，是一種注射用鹽酸胍甲環(huán)素，其特征在于它是注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末或無菌凍干品；注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌粉末和注射用鹽酸胍甲環(huán)素?zé)o菌凍干品分別用溶劑結(jié)晶法和冷凍干燥法制得。本發(fā)明的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，在封裝時(shí)抽了真空或填充有惰性氣體，能確保藥物不受潮變質(zhì)，不易發(fā)生氧化，從根本上解決了貯存期穩(wěn)定性差的問題，最終確保有限期內(nèi)的藥品質(zhì)量和用藥安全；對(duì)本發(fā)明制備的注射用鹽酸胍甲環(huán)素，按中國藥典2005年版二部附錄IB注射液項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定檢查，如裝量差異、可見異物、不溶性微粒、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查，均符合規(guī)定，證明所述制備方法工藝設(shè)計(jì)合理，可有效的控制產(chǎn)品質(zhì)量，使注射用鹽酸胍甲環(huán)素大批量工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1732959SQ200510057228
公開日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2005年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月17日
發(fā)明者王蘭周, 江朝容 申請(qǐng)人:王蘭周