專利名稱：干擾素α的干粉吸入劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般的涉及干擾素a的藥物組合物在制備治療病毒性肺炎藥物中的應(yīng)用，特別的涉及干擾素a的吸入給藥劑型在制備治療病毒性肺炎藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
干擾素(interferon, IFN)是一種最初由動物機(jī)體產(chǎn)生的具有廣譜抗病毒作用的細(xì)胞因子類藥物，根據(jù)其產(chǎn)生部位與作用機(jī)理不同可以分為a、P、Y、X等大的類型，而每種大的類型又可分為若干小的亞型，同一大的類型中不同的亞型間在一級結(jié)構(gòu)上差異很小，在二級以上高級結(jié)構(gòu)上非常接近。在幾種大的類型中，a型是應(yīng)用最廣的一種，目前臨床應(yīng)用的此型干擾素主要包括干擾素a 2a、干擾素a 2b、干擾素a lb、復(fù)合干擾素等。病毒性肺炎是一種嬰幼兒時期的常見病，嚴(yán)重危害嬰幼兒的生命健康。據(jù)不完全統(tǒng)計，超過90%的嬰幼兒在2歲以前感染過病毒性肺炎，其中80%以上病例在I歲以內(nèi)，發(fā)病高峰年齡為2-6個月，1-6個月可見較重病例。嬰幼兒因感染病毒性肺炎造成的死亡在發(fā)達(dá)國家為0. 5%-2. 0%，在發(fā)展中國家可達(dá)7%，在我國更是嬰幼兒死亡的首要原因。此外，病毒性肺炎的傳染性和再感染性很強(qiáng)，有報道表明家庭成員間可發(fā)生相繼感染，已感染嬰幼兒在10年內(nèi)再感染發(fā)生率高達(dá)65%。引起病毒性肺炎的病毒主要是腺病毒(adenovirus, ADV)和呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV),其次是流感病毒(influenza virus, IFV)和副流感病毒(parainfluenza virus, PIV),再次是巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus, CMV)、單純皰疫病毒(herpes simplex virus, HSV)、腸道病毒(enterovirus, EV)、人類偏肺病毒(hMPV)等。由于這些病毒極易發(fā)生變異，加之在病毒感染后容易誘發(fā)進(jìn)一步的細(xì)菌感染，從而給患兒造成混合感染和并發(fā)癥，因此嬰幼兒病毒性肺炎很難實現(xiàn)全面的特異防治，臨床上缺乏有效的藥物治療。現(xiàn)有技術(shù)中有很多關(guān)于干擾素a用于病毒性肺炎治療的報道。在病毒性肺炎的治療中，干擾素a —般以注射、霧化吸入或噴霧的方式給藥，分別制備成注射液、霧化吸入劑和噴霧劑。例如發(fā)表在《中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)》雜志2006年第3卷第6期645-647頁上的文章“干擾素治療病毒性肺炎療效觀察”報道了注射重組人干擾素a Ib治療小兒病毒性肺炎的療效，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析表明加用重組人干擾素a Ib治療的治療組與采用常規(guī)治療的對照組之間相比在療效上有顯著性差異。又如發(fā)表在《中國實用醫(yī)藥》2009年第4卷第9期151-152頁上的文章“干擾素霧化吸入治療病毒性肺炎療效分析”報道了霧化吸入重組人干擾素a治療小兒病毒性肺炎的療效，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析表明加用重組人干擾素a霧化吸入治療的治療組與采用一般治療的對照組相比在療效上有顯著性差異。再如中國專利CN03147580. 9公開了一種治療病毒性肺炎的重組人干擾素a噴霧劑，其由重組人干擾素a原液配以適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)劑、粘膜吸收促進(jìn)劑、抑菌劑等制成，PH值在5. 0-8. 0，體外抗病毒試驗表明上述配方的重組人干擾素a噴霧劑對呼吸道或肺部易感染的HSVjP HSV2病毒均有較強(qiáng)的抑制作用，但對HSV2病毒的抑制作用更敏感。、
雖然干擾素a制備成注射液、霧化吸入劑或噴霧劑用于病毒性肺炎的治療有明確的療效，但全身代謝的特點使注射液劑型實際發(fā)揮藥效的劑量大打折扣；霧化吸入劑和噴霧劑劑型則存在有效吸入劑量低，給藥劑量無法精確控制的缺點。干擾素a制備成干粉吸入劑，也即粉霧劑經(jīng)肺部吸入給藥則從劑型特點上可以完全克服以上注射液、霧化吸入劑和噴霧劑劑型存在的這些缺點。例如中國專利95193669. 7公開了一種干擾素的干粉吸入劑，其由干擾素水溶液制備并含有與藥物可接受的輔料結(jié)合的治療有效量的干擾素，該干粉吸入劑優(yōu)選不含有滲透促進(jìn)劑但優(yōu)選含有輔料人血清白蛋白。又如中國專利申請200410018796. X公開了一種干擾素粉霧劑，其由下列重量百分比的物質(zhì)組成干擾素0.0002% - 0.8%，稀釋劑70% - 97. 9%，活性保護(hù)劑0.01% -5%，分散性助劑0% - 25%及保持pH 4 - 9范圍的緩沖鹽體系，該粉霧劑優(yōu)選不含有人血白蛋白和吸收促進(jìn)劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供干擾素a的干粉吸入劑在制備治療病毒性肺炎藥物中的應(yīng) 用，所述的干擾素a的干粉吸入劑較臨床治療病毒性肺炎的常規(guī)干擾素a劑型注射液、霧化吸入劑、噴霧劑在動物藥效試驗中具有更好的藥效。為實現(xiàn)此目的，在基礎(chǔ)的實施方案中，本發(fā)明提供干擾素a的干粉吸入劑在制備治療病毒性肺炎藥物中的應(yīng)用，所述的干擾素a的干粉吸入劑含有治療有效量的干擾素a與適宜量的干粉吸入劑可藥用輔料，所述的干粉吸入劑可藥用輔料按功能劃分包括活性保護(hù)劑、分散性助劑、PH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑、稀釋劑和/或大粒度載體中的一種或幾種。
活性保護(hù)劑起到保護(hù)干擾素a在干粉吸入劑制備、貯存與運(yùn)輸中活性不喪失或較少喪失的作用，可以是白蛋白、氨基酸、多元醇、環(huán)糊精、卵磷脂類物質(zhì)中的一種或多種的組合，優(yōu)選白蛋白、賴氨酸、2-羥丙基-￠-環(huán)糊精、大豆卵磷脂中的一種或多種的組合，并更優(yōu)選不包括白蛋白的優(yōu)選物質(zhì)中的一種或多種的組合。分散性助劑起到分散制備得到的干擾素a的干粉吸入劑的顆粒到適宜的分散度，防止顆粒之間彼此團(tuán)聚和粘連的作用，可以是酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸中的一種或多種的組合，優(yōu)選亮氨酸、苯丙氨酸。pH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑起到將干粉吸入劑溶解后的pH穩(wěn)定在生理適宜pH的作用，包括但不局限于磷酸鹽緩沖溶液體系、枸櫞酸鹽緩沖溶液體系、抗壞血酸鹽緩沖溶液體系，要求生理安全且能將pH調(diào)節(jié)并穩(wěn)定在5. 0-8. 0之間。稀釋劑起到在主藥含量與其他可藥用輔料含量的基礎(chǔ)上填充增加干粉吸入劑顆粒重量到所需裝填量或吸入量的作用，可以是多元醇、氨基酸類物質(zhì)中的一種或多種的組合，優(yōu)選甘露醇、木糖醇、乳糖、海藻糖、棉籽糖、亮氨酸、蘇氨酸、甘氨酸中的一種或多種的組合，并更優(yōu)選甘露醇、乳糖、亮氨酸、蘇氨酸中的一種或多種的組合。大粒度載體起到幫助將干粉吸入劑顆粒從給藥部位輸送到咽喉部位的作用。當(dāng)制備得到的干擾素a的干粉吸入劑顆粒粒度較小且分散度較高時，其適于從咽喉部位通過呼吸道輸送到肺部，但并不適于從給藥部位輸送到咽喉部位，此時需要在制備得到的干粉吸入劑顆粒中加入大粒度載體；而當(dāng)制備得到的干擾素a的干粉吸入劑顆粒雖然單個較小但彼此間有較松散的粘連從而可形成粒度達(dá)50-100 u m的松散聚集體時(少許施加外力，如增加外界空氣流，粘連的干粉吸入劑顆粒就會分散成彼此之間獨立的干粉吸入劑顆粒)，則無需在制備得到的干擾素a的干粉吸入劑的顆粒中添加大粒度載體。這樣的大粒度載體可以選擇乳糖、甘露醇、磷脂、氨基酸等物質(zhì)中的一種或多種的組合，優(yōu)選乳糖和甘露醇中的一種或兩種的組合，并更優(yōu)選乳糖。大粒度載體的平均粒度應(yīng)在25-300 y m之間，優(yōu)選50-200 u m之間，并更優(yōu)選50-100 u m之間。干粉吸入劑顆粒與大粒度載體混合的比例按重量計應(yīng)在100:1-1:100之間，優(yōu)選在50:1-1:50之間，并更優(yōu)選在20:1-1:20之間。應(yīng)當(dāng)指出的是，不排除選用一種或一類物質(zhì)同時起到上述多種干粉吸入劑可藥用輔料功能作用的情況。 上述干擾素a的干粉吸入劑顆?？刹捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的凍干-機(jī)械粉碎法、噴霧干燥法、超臨界流體法、結(jié)晶法等方法制備，優(yōu)選采用噴霧干燥法制備。在采用噴霧干燥法制備干擾素a的干粉吸入劑顆粒時應(yīng)首先制備噴霧干燥用的溶液，也即將除大粒度載體外構(gòu)成干粉吸入劑的各種成分分別溶解后合并或統(tǒng)一溶解成溶液狀態(tài)，然后將該溶液用于后續(xù)的噴霧干燥。噴霧干燥用溶液中的固含量會影響噴霧干燥的效率及噴霧干燥得到的干粉吸入劑顆粒的性能，其一般應(yīng)在0.5-10% (m/v)之間，優(yōu)選在1-5% (m/v)之間，并更優(yōu)選在1-3% (m/v)之間。在噴霧干燥中，影響制備得到的干擾素a的干粉吸入劑顆粒的性能的主要制備工藝參數(shù)包括噴霧干燥氣體進(jìn)口溫度、噴霧氣體流量、噴液流量等。噴霧干燥氣體進(jìn)口溫度越高，干燥速度越快，物料處理能力越大，但干擾素a及干粉吸入劑可藥用輔料在噴霧干燥過程中越容易發(fā)生生物失活和/或化學(xué)降解/反應(yīng)，因此適宜的進(jìn)口溫度為80-140°C，優(yōu)選90-130°C，并更優(yōu)選100-120°C。噴霧氣體流量越高，干燥速度越快，物料處理能力越大，但同時動力消耗越大，干擾素a及干粉吸入劑可藥用輔料在噴霧干燥過程中越容易發(fā)生生物失活和/或化學(xué)降解/反應(yīng)，因此對于像Buchi B-290這樣的小型噴霧干燥儀，適宜的氣體流量是200 - 1000L/h，優(yōu)選300-800 L/h，并更優(yōu)選500 - 700 L/h，其他類型的噴霧干燥儀的噴霧氣體流量可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的反應(yīng)器放大縮小時操作參數(shù)轉(zhuǎn)換的一般原理進(jìn)行換算。噴液流量越低，氣液流量比越大，干燥速度越快，得到的干粉吸入劑顆粒的粒度越小，但同時處理量會明顯降低，處理時間會明顯延長，而處理時間過長又更易弓I起干擾素a及可藥用輔料在噴霧干燥過程中發(fā)生生物失活和/或化學(xué)降解/反應(yīng)，因此對于像BuchiB-290這樣的小型噴霧干燥儀,適宜的噴液流量是I - 10ml/min,優(yōu)選2 - 8ml/min,并更優(yōu)選3 - 5ml/min，其他類型的噴霧干燥儀的氣體流量可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的反應(yīng)器放大縮小時操作參數(shù)轉(zhuǎn)換的一般原理進(jìn)行換算。其他噴霧干燥條件方面，對噴霧干燥氣體的種類一般沒有特殊要求，用空氣即可，但為了防止噴霧干燥氣體與干擾素a及可藥用輔料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，也可以選擇氮氣或惰性氣體作為噴霧干燥氣體。噴液的溫度一般選擇冰點溫度(0°C)至室溫(25°C)間的溫度。通過對上述噴霧干燥過程中操作參數(shù)的控制，應(yīng)該使制備得到的干擾素a的干粉吸入劑顆粒中50%以上顆粒的粒度0. 1-10 u m之間，優(yōu)選70%以上顆粒的粒度在1_5 u m之間，并更優(yōu)選80%以上顆粒的粒度在2-4 ii m之間。由于水分含量過高會導(dǎo)致制備得到的干擾素a的干粉吸入劑流動性降低，在貯存過程中顆粒粒度增大，主藥生物學(xué)活性降低，因此通過上述噴霧干燥過程中操作參數(shù)的控制，應(yīng)該使制備得到的干擾素a的干粉吸入劑顆粒中水分含量控制在5%以下，優(yōu)選3%以下，并最優(yōu)選2. 5%以下。通過上述方法制備得到的干擾素a的干粉吸入劑顆粒應(yīng)視情況決定是否與大粒度的載體混合。在一種優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供干擾素a的干粉吸入劑在制備治療病毒性肺炎藥物中的應(yīng)用，所述的干擾素a的干粉吸入劑每20mg中含有2. 5 - 50 u g的干擾素a，0. 3 - Img的活性保護(hù)劑，0.6 - 5mg的分散性助劑，I - 4. 8mg的pH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑，3-9mg的稀釋劑,0 - 15mg的大粒度載體。在一種優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供干擾素a的干粉吸入劑在制備治療病毒性肺炎藥物中的應(yīng)用，其中所述的活性保護(hù)劑選自白蛋白、賴氨酸、2-羥丙基-P -環(huán)糊精、大豆卵磷脂中的一種或多種的組合。
在一種優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種干擾素a的干粉吸入劑在制備治療病毒性肺炎藥物中的應(yīng)用，其中所述的分散性助劑選自酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸中的一種或多種的組合。在一種優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種干擾素a的干粉吸入劑在制備治療病毒性肺炎藥物中的應(yīng)用，其中所述的pH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑選自磷酸鹽緩沖溶液、枸櫞酸鹽緩沖溶液、抗壞血酸鹽緩沖溶液中的一種或多種的組合。在一種優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種干擾素a的干粉吸入劑在制備治療病毒性肺炎藥物中的應(yīng)用，其中所述的稀釋劑選自甘露醇、乳糖、亮氨酸、蘇氨酸中的一種或多種的組合。在一種優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種干擾素a的干粉吸入劑在制備治療病毒性肺炎藥物中的應(yīng)用，其中所述的大粒度載體選自乳糖和甘露醇中的一種或兩種的組
口 o在一種優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種干擾素a的干粉吸入劑在制備治療病毒性肺炎藥物中的應(yīng)用，其中所述的干擾素a選自干擾素a 2a、干擾素a 2b、干擾素a Ib和/或復(fù)合干擾素中的一種或幾種的組合。在一種優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種干擾素a的干粉吸入劑在制備治療病毒性肺炎藥物中的應(yīng)用，其中所述的干擾素a是干擾素alb。在一種優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種干擾素a的干粉吸入劑在制備治療病毒性肺炎藥物中的應(yīng)用，其中所述的病毒性肺炎是RSV導(dǎo)致的病毒性肺炎。本發(fā)明中使用的術(shù)語“干粉吸入劑”(Dry Power Inhalation, DPI),也稱為“粉霧劑”，是指將微粉化的藥物和/或載體以單劑量或多劑量儲庫形式，采用特殊的干粉吸入裝置，由患者主動或被動吸入霧化藥物至呼吸道乃至肺部的制劑。本發(fā)明中使用的術(shù)語“治療有效量”表示當(dāng)施用藥物活性成分用于治療或預(yù)防疾病時，藥物活性成分的量足以實現(xiàn)對疾病的治療或預(yù)防。治療有效量將依藥物活性成分、疾病和它的嚴(yán)重性和所治療病人的年齡、體重等而異。本發(fā)明中使用的術(shù)語“干粉吸入劑可藥用輔料”是指在干粉吸入劑處方設(shè)計時，為解決干粉吸入劑的成型性、有效性、穩(wěn)定性、安全性等問題，加入到干粉吸入劑處方中的除藥物活性成分以外自身對人體或動物體安全的其他輔助成分。
本發(fā)明中使用的術(shù)語“復(fù)合干擾素”(consensus interferon或integratedinterferon)是指在中國專利申請CN02159950. 5中于序列表3公開序列并在說明書實施例中公開制備方法的復(fù)合干擾素。
具體實施例方式通過如下的實施例對本發(fā)明的實施作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的實施方式并不局限于如下的實施例。實施例I :干擾素a的干粉吸入劑顆粒的制備按如下表I中的配方配制各噴霧干燥用溶液，并按表2對應(yīng)的噴霧干燥條件用Buchi B-290噴霧干燥儀噴霧干燥該溶液(全部液體噴霧完成后繼續(xù)保持噴霧干燥氣體進(jìn)口溫度與流量15分鐘)從而制備得到干擾素a的干粉吸入劑顆粒。 表I制備干擾素a的干粉吸入劑顆粒的噴霧干燥用溶液配方
pH調(diào)節(jié)穩(wěn)
配方活性保護(hù)分散性助稀釋劑及含 主藥及含量定劑及含 編號劑及含量劑及含量量 _____*__
1干擾素alb 2.5}j,g/ml枸櫞酸
2干擾素 a2a 2.5^g/ml0.30mg/ml
賴氨酸亮氨酸，枸櫞酸甘露醇 1.00mg/ml 5.00mg/ml 鈉9.00mg/ml
3復(fù)合干擾素2.5pg/ml4.50mg/ml
4I 擾盈 a I b 50(ig/ml磷酸氫二
5干擾素a2b 50昭/ml鈉
白蛋白苯丙氨酸0.25mg/ml 乳糖 0.3()rag/ml 0.60mg/ml ，磷酸二 3.00mg/ml
6復(fù)合干擾素50|ig/ml
氫鈉
0.75mg/ml表2干擾素a的干粉吸入劑的噴霧干燥條件
空氣入口溫空氣出口溫 配方編號噴液溫度噴液流量空氣流量
度度------
1-3__rc__5ml/min 120。。__65T__500 L/h
4-6__8T__3ml/min 100。。__T^C__700 L/h實施例2 :干擾素a的干粉吸入劑顆粒的質(zhì)量評價
按《中國藥典2010版(三部)》附錄“干擾素生物學(xué)活性測定法”的規(guī)定測定制備得到的各配方的干擾素a的干粉吸入劑顆粒溶解后溶液中干擾素a的活性(IU/ml);按《中國藥典2010版(三部)》附錄“蛋白質(zhì)含量測定法”第二法Lowry法的規(guī)定測定制備得到的各配方的干擾素a的干粉吸入劑顆粒溶解后溶液中干擾素a的濃度(mg/ml )，兩者相除得到制備得到的各配方的干擾素a的干粉吸入劑顆粒中干擾素a的比活性(IU/mg)。對照測定各噴霧干燥用溶液中干擾素a的比活性，并由此計算經(jīng)噴霧干燥后干擾素a比活性的保留。按《中國藥典2010版(三部)》附錄“水分測定法”第一法的規(guī)定測定制備得到的各配方的干擾素a的干粉吸入劑顆粒中的水分含量。按《中國藥典2010版(二部)》附錄“粒度和粒度分布測定法”第一法的規(guī)定測定制備得到的各配方的干擾素a的干粉吸入劑顆粒的平均粒度。所有測定結(jié)果如下表3所示。 表3噴霧干燥制備得到的干擾素a的干粉吸入劑顆粒的質(zhì)量評價
權(quán)利要求
1.干擾素a的干粉吸入劑在制備治療病毒性肺炎藥物中的應(yīng)用，其特征是所述的干擾素a的干粉吸入劑含有治療有效量的干擾素a與適宜量的干粉吸入劑可藥用輔料，所述的可藥用輔料按功能劃分包括活性保護(hù)劑、分散性助劑、PH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑、稀釋劑和/或大粒度載體中的一種或幾種。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征是所述的干擾素a的干粉吸入劑每20mg中含有2. 5 - 50 Ug的干擾素a，0. 3 - Img的活性保護(hù)劑，0. 6 - 5mg的分散性助劑，I -.4. 8mg的pH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑,3 - 9mg的稀釋劑,0 - 15mg的大粒度載體。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征是所述的活性保護(hù)劑選自白蛋白、賴氨酸、2-羥丙基-0 -環(huán)糊精、大豆卵磷脂中的一種或多種的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征是所述的分散性助劑選自酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸中的一種或多種的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征是所述的PH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑選自磷酸鹽緩沖溶液、枸櫞酸鹽緩沖溶液、抗壞血酸鹽緩沖溶液中的一種或多種的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征是所述的稀釋劑選自甘露醇、乳糖、亮氨酸、蘇氨酸中的一種或多種的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征是所述的大粒度載體選自乳糖和甘露醇中的一種或兩種的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之一所述的應(yīng)用，其特征是所述的干擾素a選自干擾素a2a、干擾素a 2b、干擾素a Ib和/或復(fù)合干擾素中的一種或幾種的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征是所述的干擾素a是干擾素alb。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一所述的應(yīng)用，其特征是所述的病毒性肺炎是RSV導(dǎo)致的病毒性肺炎。
全文摘要
本發(fā)明屬于蛋白質(zhì)類藥物的制劑領(lǐng)域，涉及干擾素α的干粉吸入劑在制備治療病毒性肺炎藥物中的應(yīng)用。所述的干擾素α的干粉吸入劑含有治療有效量的干擾素α與適宜量的干粉吸入劑可藥用輔料，所述的干粉吸入劑可藥用輔料按功能劃分包括活性保護(hù)劑、分散性助劑、pH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑、稀釋劑和/或大粒度載體中的一種或幾種。本發(fā)明的干擾素α的干粉吸入劑較臨床治療病毒性肺炎的常規(guī)干擾素α劑型注射液、霧化吸入劑、噴霧劑在動物藥效試驗中具有更好的藥效。
文檔編號A61K47/18GK102716105SQ20121023660
公開日2012年10月10日 申請日期2012年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月7日
發(fā)明者劉金毅, 周敏毅, 程永慶 申請人:北京三元基因工程有限公司