專利名稱：一種益母草生物堿和膽堿的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物組合物領(lǐng)域，特別涉及一種益母草生物堿和膽堿或其藥用鹽的組合物、其制備方法、及其用途。
背景技術(shù)：
目前，產(chǎn)后出血仍是導(dǎo)致我國孕產(chǎn)婦死亡最主要的原因。陰道分娩產(chǎn)后出血發(fā)生率占分娩總數(shù)的3% 5%。引起產(chǎn)后出血的主要原因有子宮收縮乏力、胎盤因素、軟產(chǎn)道損傷和凝血功能障礙。其中，子宮收縮乏力是導(dǎo)致出血最常見的原因。產(chǎn)カ包括子宮收縮力、腹壁肌和膈肌收縮カ以及肛提肌收縮力，其中以子宮收縮カ為主。在分娩過程中，子宮收縮的節(jié)律性、対稱性及極性不正?；驈?qiáng)度、頻率有改變，稱為 子宮收縮カ異常。臨床上多因產(chǎn)道或胎兒因素異常形成梗阻性難產(chǎn)，使胎兒通過產(chǎn)道阻力増加，導(dǎo)致繼發(fā)性產(chǎn)カ異常。子宮收縮力異常臨床上分為子宮收縮乏力和子宮收縮過強(qiáng)兩類，每類又發(fā)為協(xié)調(diào)性子宮收縮和不協(xié)調(diào)性子宮收縮。子宮收縮乏力多由幾個(gè)因素綜合引起，常見的原因有1.頭盆不稱或胎位異常胎兒先露部下降受阻，不能緊貼子宮下段及宮頸，因而不能引起反射性子宮收縮，導(dǎo)致繼發(fā)性子宮收縮乏力。2.子宮因素子宮發(fā)育不良、子宮畸形(如雙角子宮等)、子宮壁過度膨脹(如雙胎、巨大胎兒、羊水過多等)、經(jīng)產(chǎn)婦(multipara)子宮肌纖維變性或子宮肌瘤等，均能引起子宮收縮乏力。3.精神因素初產(chǎn)婦(primipara)[尤其是35歲以上高齡初產(chǎn)婦(elderly primipara)],精神過度緊張使大腦皮層功能紊亂,睡眠少，臨產(chǎn)后進(jìn)食少以及過多地消耗體力，均可導(dǎo)致子宮收縮乏力。4.內(nèi)分泌失調(diào)臨產(chǎn)后，產(chǎn)婦體內(nèi)雌激素、催產(chǎn)素、前列腺素、こ酰膽堿等分泌不足，孕激素下降緩慢，子宮對(duì)こ酰膽堿的敏感性降低等，均可影響子宮肌興奮閾，致使子宮收縮乏力。5.藥物影響臨產(chǎn)后不適當(dāng)?shù)厥褂么髣┝挎?zhèn)靜劑與鎮(zhèn)痛劑，如嗎啡、氯丙嗪、度冷丁、巴比妥等，可以使子宮收縮受到抑制。近年來，隨著我國產(chǎn)科治療水平不斷提高，麻醉技術(shù)不斷改善，剖宮產(chǎn)逐漸成為解決難產(chǎn)和產(chǎn)科并發(fā)癥、合并癥的主要治療措施，但是如何減少剖宮產(chǎn)術(shù)中、術(shù)后的出血量，仍是困擾我國產(chǎn)科醫(yī)師的主要問題之一。目前縮宮藥物最常用的是縮宮素。它便宜、使用方便，但存在較大的個(gè)體差異，前列腺素類縮宮藥物價(jià)格較昂貴、變態(tài)反應(yīng)較重。益母草治療產(chǎn)后出血，在我國已有上千年的歷史，其ロ服治療產(chǎn)后出血有效，且安全可靠。益母草為唇形科植物益母草(Leonurus heterophyllus Sweet)的嫩莖葉。益母草嫩莖葉含有蛋白質(zhì)、碳水化合物等多種營養(yǎng)成分，性味辛苦涼，具有活血、祛瘀、調(diào)經(jīng)、消水的功效，治月經(jīng)不調(diào)、浮腫下水、尿血、瀉血、痢疾、痔疾。益母草中含益母草堿(Leonurine)、水蘇堿(Stachydrine)、益母草定(Leonuridine)、益母草寧(Leonurinine)、亞麻酸(Linolenic acid)、β-亞麻酸、月桂酸(Laurie acid)、油酸、苯甲酸、蕓香式(Rutin)、延胡索酸(Fumaric acid)、留醇、維生素A等。此外亦含精氨酸、4-胍基-I-丁醇(4-Guanidino-l-butanol)、4_胍基丁酸(4-Guanidino-butyric acid)、水蘇糖(Stachyose)。尚提取得五種結(jié)晶物質(zhì),兩種為生物堿即益母草堿甲、乙;三種為非生物堿，即益母草素甲、こ、丙。益母草對(duì)子宮具有興奮作用。益母草煎劑、水浸或こ醇浸膏及益母草總堿對(duì)豚鼠、兔、貓、犬等多種動(dòng)物的子宮均有興奮作用。實(shí)驗(yàn)證明，益母草煎劑對(duì)未孕、早孕、晩期妊娠或產(chǎn)后離體兔子宮，均有興奮作用?？焖凫o脈注射于在位子宮，半分鐘后即出現(xiàn)興奮作用，其強(qiáng)度和作用時(shí)間隨用量加大而增加。兔子宮瘺試驗(yàn)，用益母草煎劑灌胃，當(dāng)子宮內(nèi)加壓或未加壓時(shí)，均于給藥15 20分鐘后，使子宮呈顯著的興奮作用。益母草總堿對(duì)豚鼠離體子宮有興奮作用，其作用類似麥角新堿。益母草總生物堿3mg與馬來酸麥角新堿O. 04mg的效價(jià)相當(dāng)。益母草水浸或こ醇浸膏對(duì)離體及在位子宮均有顯著興奮作用。但對(duì)在位子宮，興奮前先有一短時(shí)間的抑制作用，經(jīng)こ醚提取后之水溶液，則無此抑制作用。因此，益母草中可能含有抑制性和興奮性ニ種成分。益母草堿能使動(dòng)情前期或卵巣切除后肌注雌ニ醇50mg的大鼠離體子宮振幅増加，其作用與劑量相關(guān)，表現(xiàn)為劑量-張カ呈線性關(guān)系。益母草堿對(duì)子宮的收縮作用可持續(xù)幾個(gè)小時(shí)，但沖洗后可恢復(fù)。阿托品2mg/ml不影響其收縮。益母草堿甲2. 5 5mg/kg給麻醉貓靜脈注射，對(duì)子宮有興奮作用，能増加子宮張力，井能降壓；對(duì)貓、豚鼠離體子宮亦有興奮作用。經(jīng)蒸餾法制得的益母草針劑卻無子宮收縮作用。益母草水煎劑給小鼠ロ服4 5次(總量200 250mg)，有一定的抗著床和抗早孕作用.有報(bào)告指出，益母草興奮子宮的有效成分主要存在于葉部，根部作用很弱，基部無效。膽堿英文名稱為Choline,分子式為C5H15NO2,分子量為12L 18,是一種強(qiáng)有機(jī)堿，是卵磷脂的組成成分，也存在于神經(jīng)鞘磷脂之中，是機(jī)體可變甲基的ー個(gè)來源而作用于合成甲基的產(chǎn)物，同時(shí)又是こ酰膽堿的前體。膽堿耐熱，在加工和烹調(diào)過程中的損失很少，干燥環(huán)境下，即使很長時(shí)間儲(chǔ)存食物中膽堿含量也幾乎沒有變化。膽堿是卵磷脂的鞘磷脂的重要組成部分，卵磷脂即是磷脂酰膽堿，廣泛存在于動(dòng)植物中。膽堿呈無色味苦的水溶性白色漿液，有很強(qiáng)的吸濕性，暴露于空氣中能很快吸水。膽堿容易與酸反應(yīng)生成更穩(wěn)定的結(jié)晶鹽(如氯化膽堿)，在強(qiáng)堿條件下也不穩(wěn)定，但對(duì)熱和儲(chǔ)存相當(dāng)穩(wěn)定。由于膽堿耐熱，因此在加工和烹調(diào)過程中的損失很少，干燥環(huán)境下即使長時(shí)間儲(chǔ)存食物中膽堿含量也幾乎沒有變化。膽堿是卵磷脂和鞘磷脂的重要組成部分，卵磷脂即是磷脂酰膽堿(phosphalidychlines)，廣泛存在于動(dòng)植物體內(nèi)，在動(dòng)物的腦、精液、腎上腺及細(xì)胞中含量尤多，以禽卵卵黃中的含量最為豐富，達(dá)干重的8% 10%。鞘磷脂(sphingomyelin)是神經(jīng)醇磷脂的典型代表，在高等動(dòng)物組織中含量最豐富，它由神經(jīng)氨基醇、脂肪酸、磷脂及膽堿組成。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之ー是提供一種新的藥物組合物，本發(fā)明的藥物組合物含有益母草生物堿和膽堿。本發(fā)明中的益母草生物堿選自水蘇堿、益母草堿、益母草定、益母草寧、益母草堿甲、益母草堿こ中的ー種或多種，還可以是益母草提取物，益母草提取物包括但不限于益母草水提物和益母草醇提物。本發(fā)明中的益母草生物堿優(yōu)選水蘇堿、益母草堿或益母草寧，更優(yōu)選水蘇堿。本發(fā)明中的膽堿可以是游離堿的形式，也可以是其藥用鹽的形式，膽堿藥用鹽包括但不限于氯化膽堿、琥珀酸膽堿。本發(fā)明中的膽堿優(yōu)選為游離堿的形式。 本發(fā)明藥物組合物中益母草生物堿與膽堿的重量比為100 1-1 100，優(yōu)選益母草生物堿與膽堿的重量比為10 1-1 10。本發(fā)明研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn)膽堿能夠明顯增強(qiáng)益母草生物堿抑制大鼠子宮出血的作用。本發(fā)明的組合物通過將益母草生物堿和膽堿直接混合，或者用適宜溶劑或藥用輔料混合制備。本發(fā)明中的水蘇堿可以按照文獻(xiàn)報(bào)道的方法通過化學(xué)合成或從植物中提取制 備。例如，何黎琴等報(bào)道了水蘇堿的合成方法(水蘇堿合成エ藝研究，華西藥學(xué)雜志，2005，20(1) 50-51) ο本發(fā)明中的益母草堿可以依據(jù)專利申請(qǐng)(申請(qǐng)公開號(hào)CN1415602)中提供的方法制備。本發(fā)明的藥物組合物通過加入合適的藥用輔料，可以制成不同的藥物制劑，本發(fā)明藥物組合物可以制成的藥物制劑包括但不限于注射劑、粉針劑、片劑、膠囊、軟膠囊、丸劑、滴丸劑、顆粒劑、ロ服液、糖漿劑、散劑、膏劑、油剤、栓劑、涂膜劑、凝膠劑。例如，本發(fā)明藥物組合物制成的片劑可以根據(jù)需要加入粘合剤、崩解劑、填充劑、濕潤劑、潤滑劑等。其中填充劑選自淀粉、糖粉、糊精、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、甘露醇等。其中濕潤劑和粘合劑選自蒸餾水、こ醇、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素和こ基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚こ烯吡咯烷酮、明膠溶液、蔗糖溶液等等。其中崩解劑選自干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等等。其中潤滑劑選自硬脂酸鎂、硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚こニ醇等等。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式
中，膽堿和水蘇堿在對(duì)孕豚鼠離體子宮平滑肌收縮作用試驗(yàn)中表現(xiàn)出協(xié)同作用。采用大鼠藥物流產(chǎn)后子宮出血模型考察本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠子宮出血的影響，發(fā)現(xiàn)膽堿能明顯增強(qiáng)益母草生物堿的止血作用，膽堿和益母草生物堿具有協(xié)同作用。本發(fā)明的藥物組合物制成的藥物制劑可以用于治療功能性子宮出血；人流、藥流(中期引產(chǎn))、自然流產(chǎn)后陰道出血；更年期綜合癥；產(chǎn)后妊娠斑、月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)血過多，閉經(jīng)，痛經(jīng)(經(jīng)期腹痛、小腹脹痛、腰酸腿痛等)；崩漏(經(jīng)血來勢兇猛量多而不止謂之崩；經(jīng)血淋漓不斷謂之漏)；產(chǎn)后惡露不盡、胎盤滯留等。本發(fā)明的藥物組合物的藥物制劑還可臨床用于改善心肌供血緩解心絞痛、降低血粘度、降血脂等。本發(fā)明的藥物組合物還可在制備化妝品、日用品中應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于進(jìn)ー步闡釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例I對(duì)孕豚鼠離體子宮平滑肌收縮作用英國種孕豚鼠產(chǎn)后24h內(nèi)，進(jìn)行試驗(yàn)。于實(shí)驗(yàn)當(dāng)天用鉄器猛擊頭部處死豚鼠，仰位固定在手術(shù)盤中，中下腹部作一“V”字切ロ，找出子宮，分離周圍組織，取輸卵管至子宮分叉處之間的中段子宮約I. 5-2cm，剪除周圍組織，沿系膜縱軸剖開子宮角，在臺(tái)氏液中漂洗干凈。將其平鋪在含有臺(tái)氏液(溫度37°C ±0. 5°C)的培養(yǎng)皿中，用眼科鑷固定子宮條，沿平滑肌纖維方向取寬為5mm的縱行肌條，備用。用縫合線將肌條打結(jié)，另一端打結(jié)后再結(jié)ー個(gè)直徑約O. 5cm的環(huán)，并將環(huán)接到傳感器上。置入60ml臺(tái)氏浴皿中，放入恒溫水浴槽。張カ換能器與BL-410系統(tǒng)的輸入接ロCH-I連接。設(shè)定負(fù)荷調(diào)至1±0. lg，水溫恒定在37°C ±0. 5°C，供O2 60個(gè)氣泡/min。待肌條的自發(fā)活動(dòng)平穩(wěn)后再注入不同濃度的供試品和陽性對(duì)照品。調(diào)試BL-410系統(tǒng)，選擇I通道，設(shè)置相應(yīng)參數(shù)(G100，TDC, F30HZ)、掃描速度64S/
diVo由于孕豚鼠分娩期的不確定性，故按孕鼠分娩的先后順序?qū)?8只產(chǎn)后豚鼠輪流分入陽性對(duì)照組(I組)，水蘇堿+膽堿組(2組)，膽堿組(3組)，水蘇堿組(4組)。
檢測參數(shù)選擇如下頻率(次/min)—每分鐘的收縮次數(shù)張カ(mg) —各收縮的最低點(diǎn)強(qiáng)度(mg)—各收縮的最高點(diǎn)子宮收縮振幅(mg)=強(qiáng)度-張カΔ頻率(次/min)=給藥后頻率-給藥前頻率Δ張カ(mg)=給藥后張力-給藥前張カΔ強(qiáng)度(mg)=給藥后強(qiáng)度-給藥前強(qiáng)度Δ子宮收縮振幅(mg)=給藥后子宮收縮振幅-給藥前子宮收縮振幅陽性對(duì)照組向容皿中注入60ml臺(tái)氏液(37°C ±0. 5°C )，觀察記錄正常情況下肌條收縮頻率、收縮波平均振幅、收縮波間隔平均持續(xù)時(shí)間和平滑肌條的張力20-25min。向60ml臺(tái)氏液容皿中注入10 μ /ml縮宮素O. 18ml (終濃度為O. 03 μ /ml)，記錄給藥后25min內(nèi)上述相同指標(biāo)數(shù)值。放空容皿中的溶液，用臺(tái)氏液沖洗2-3次，然后向容皿中注入60ml臺(tái)氏液(37°C ±0. 5°C)，平衡并記錄20-25min，再向60ml臺(tái)氏液容皿中注入10 μ/ml縮宮素O. 36ml (終濃度為O. 06 μ /ml),記錄給藥后25min內(nèi)上述相同指標(biāo)數(shù)值作為效應(yīng)值。更換2次肌條，同法重復(fù)2次上述步驟，測得相同指標(biāo)數(shù)值作為效應(yīng)值。水蘇堿+膽堿組先觀察記錄正常情況下肌條收縮頻率、收縮波平均振幅、收縮波間隔平均持續(xù)時(shí)間和平滑肌條的張力20-25min。向60ml臺(tái)氏液容皿中注入20mg/ml濃縮液I. 5ml (終濃度為O. 5mg/ml)，記錄給藥后25min內(nèi)上述相同指標(biāo)數(shù)值。放空容皿中的溶液，用臺(tái)氏液沖洗2-3次，然后向容皿中注入60ml臺(tái)氏液(37°C ±0. 5°C )，平衡肌條并記錄20-25min,再向60ml臺(tái)氏液容皿中注入20mg/ml濃縮液3ml (終濃度為I. Omg/ml),記錄給藥后25min內(nèi)上述相同指標(biāo)數(shù)值作為效應(yīng)值。更換2次肌條，同法重復(fù)2次上述步驟，測得相同指標(biāo)數(shù)值作為效應(yīng)值。膽堿組、水蘇堿組給藥和試驗(yàn)方法同水蘇堿+膽堿組。表I對(duì)產(chǎn)后豚鼠離體子宮平滑肌的作用試驗(yàn)的劑量設(shè)置和分組表
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，含有益母草生物堿和膽堿，其中膽堿可以是游離堿的形式，也可以是膽堿藥用鹽的形式。
2.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中益母草生物堿選自水蘇堿、益母草堿、益母草定、益母草寧、益母草堿甲、益母草堿乙中的一種或多種，還可以是益母草提取物。
3.權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中膽堿藥用鹽包括但不限于氯化膽堿、琥珀酸膽堿。
4.權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物，其中益母草生物堿與膽堿的重量比為100 1-1 100。
5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中益母草生物堿與膽堿的重量比為10 1-1 10。
6.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中膽堿是游離堿的形式。
7.權(quán)利要求4藥物組合物制備成的藥物制劑，包括但不限于注射劑、粉針劑、片劑、膠囊、軟膠囊、丸劑、滴丸劑、顆粒劑、口服液、糖漿劑、散劑、膏劑、油劑、栓劑、涂膜劑、凝膠劑。
8.權(quán)利要求4藥物組合物在制備治療功能性子宮出血；產(chǎn)后出血；人流、藥流、自然流產(chǎn)后陰道出血(產(chǎn)后惡露不盡、胎盤滯留)；更年期綜合癥；月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)血過多，閉經(jīng)，痛經(jīng)等，用于改善心、腦血管供血、降低血粘度、降血脂等臨床藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求4藥物組合物在制備化妝品、日用品中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種益母草生物堿與膽堿的藥物組合物，尤其是水蘇堿和或益母草堿與膽堿的藥物組合物，其制備方法及其用途。
文檔編號(hào)A61P7/04GK102670592SQ201210155378
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2012年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月18日
發(fā)明者劉昭華 申請(qǐng)人:成都第一藥業(yè)有限公司