專利名稱：一種頭孢西丁酯化前體藥物化合物及其口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー類以第二代頭孢菌素類抗菌素頭孢西丁為有效成分的酯化前體藥物化合物及其成鹽化合物以及其ロ服制劑，屬于藥物化合物領(lǐng)域。頭孢西丁鈉為第二代半合成頭孢菌素(屬頭霉素類抗生素)，由美國(guó)默沙東公司研制開(kāi)發(fā)，1974年上市，隨后在世界20多個(gè)國(guó)家上市，1992年注射劑在中國(guó)上市，2002年原料藥在中國(guó)上市。在美國(guó)上市的注射用頭孢西丁鈉商品名為“MEFX0IN*”(或稱“美福仙 ”)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的規(guī)格為I. 0,2. Ogo臨床上主要用于敏感菌(如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌屬、摩氏摩根氏菌、普羅威登斯菌屬、消化鏈球菌屬、擬桿菌屬等)引起的腹膜炎和其它腹腔內(nèi)、盆腔內(nèi)、婦科感染，敗血癥，心內(nèi)膜炎，尿路感染(包括淋病)，呼吸道感染，骨關(guān)節(jié)感染，皮膚軟組織感染。本品為粉針劑，可靜注或靜脈滴注或肌注。頭孢西丁鈉對(duì)厭氧菌、尤其是脆弱類桿菌的作用較其它頭孢菌素類強(qiáng)。由于頭孢西丁對(duì)厭氧菌有高效抗菌作用，還保留了對(duì)需氧菌的極強(qiáng)抗菌活性，這ー對(duì)需氧菌和厭氧菌均有較強(qiáng)活性的廣譜抗菌藥在臨床治療厭氧菌感染或混合感染中，將可能成為有前途并作為替代目前聯(lián)合用藥的ー種選擇。因此，臨床上可有效地治療敏感菌引起的腹膜炎和其它腹腔內(nèi)、盆腔內(nèi)、婦科感染，敗血癥，心內(nèi)膜炎，尿路感染(包括淋病)，呼吸道感染，骨關(guān)節(jié)感染，皮膚軟組織感染，總有效率為74%。頭孢西丁鈉是ー種頭孢霉素衍生物，與頭孢菌素不同之處在于其β -內(nèi)酰胺環(huán)7號(hào)位上含有一個(gè)甲氧基。這種結(jié)構(gòu)上的差異使頭孢西丁在耐受革蘭陰性菌所產(chǎn)生的β_內(nèi)酰胺酶的降解作用方面與現(xiàn)有的頭孢菌素衍生物不同。細(xì)菌產(chǎn)內(nèi)酰胺酶是其耐藥的主要機(jī)制，而由質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜內(nèi)酰胺酶(ESBLs)是對(duì)新一代內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的主要原因。實(shí)驗(yàn)顯示頭孢西丁鈉對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的敏感率為94. 88%，是對(duì)付產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的最有效的藥物之一。由于頭孢西丁鈉卓越的耐酶能力和短時(shí)強(qiáng)大的殺菌能力，使其在產(chǎn)酶菌菌株感染及難治性、復(fù)雜性細(xì)菌感染中表現(xiàn)出極佳的治療效果。頭孢西丁鈉是半合成頭霉素類抗生素，由于抑制了細(xì)菌細(xì)胞壁合成而殺滅細(xì)菌，其結(jié)構(gòu)與頭孢替坦和頭孢美唑一祥，在7位C原子上具有一反式甲氧基，從而增強(qiáng)了對(duì)產(chǎn)β -內(nèi)酰胺酶細(xì)菌酶解的抵抗性。頭孢西丁對(duì)許多G-和G+需氧及厭氧菌都有抗菌活性，臨床療效高，毒副作用低，過(guò)敏反應(yīng)極少，是較理想的抗感染藥物，可廣泛用于臨床各種感染性疾病的防治。本品吸收迅速，血藥濃度高，組織滲透性好。各臟器及體液(如，尿、膽汁、痰液、腹 水)中均有較高藥物濃度，從而大大提高了殺菌力。本品不代謝，主要經(jīng)腎從尿液中以原形排泄。血藥濃度和藥物消除半衰期則隨腎功能損傷程度而明顯増大。在多種動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行的頭孢西丁鈉急性毒性試驗(yàn)、特殊毒性等試驗(yàn)表明，只有當(dāng)其用量超過(guò)人用劑量時(shí)，如給大鼠和小鼠注射約為人用最大劑量的1-7和I. 5倍時(shí)，才觀察到胎兒體重略有下降，但未見(jiàn)致畸性或胎兒毒性。未見(jiàn)其它嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)道。此外，安全性試驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢西丁鈉靜脈和肌肉注射給藥，不會(huì)引起血管變性和肌肉壞死等刺激反應(yīng)，亦不會(huì)引起豚鼠的變態(tài)反應(yīng)，也未見(jiàn)凝集和溶血現(xiàn)象。因此，本品在毒理學(xué)方面表現(xiàn)出了良好的安全性。具有廣譜、高效、耐酶、低毒等特點(diǎn)，是臨床上廣泛應(yīng)用的抗感染ロ服藥物。目前作為臨床治療效果較好的頭孢類化合物，在已有結(jié)構(gòu)中只有注射用頭孢西丁鈉，未見(jiàn)其它結(jié)構(gòu)的報(bào)道。作為粉針劑，只可靜注或靜脈滴注或肌注，但其最大的缺點(diǎn)在于給藥時(shí)的局部疼痛，給病人生理及精神上造成極大的痛苦，且均需到專業(yè)機(jī)構(gòu)才能進(jìn)行，靜脈滴注占時(shí)間也較長(zhǎng)，無(wú)法滿足不同人群的需求。擴(kuò)展頭孢西丁類化合物結(jié)構(gòu)，以擴(kuò)展其用途成了急需要解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明g在克服注射用頭孢西丁鈉用法単一，使用不方便，無(wú)法滿足不同人群需求的缺陷，提供一種頭孢西丁酯化前體藥物化合物及其成鹽化合物以及ロ服制劑。該藥物 化合物可作為ロ服制劑使用，從而減少了病人因注射用藥時(shí)的痛苦，擴(kuò)展了用途，使用藥更安全。本發(fā)明是通過(guò)實(shí)施如下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的
本發(fā)明的特征在于以下列結(jié)構(gòu)式(II)表示的以頭孢西丁為有效成分的酯化前體藥物化合物
權(quán)利要求
1.一種以下列結(jié)構(gòu)式(II)表示的以頭孢西丁為有效成分的酯化前體藥物化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的以頭孢西丁為有效成分的酯化前體藥物化合物，其特征在于所述藥物化合物以鹽的形式存在，其藥用成鹽化合物表現(xiàn)為鹽酸鹽，硫酸鹽，甲烷磺酸鹽或馬來(lái)酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的以頭孢西丁為有效成分的酯化前體藥物化合物，其特征在于所述頭孢西丁酯化前體藥物化合物的制備方法如下 在反應(yīng)瓶中，使頭孢西丁鹽存在于極性溶劑中，降溫至_2(T25°C后，加入I-鹵乙基異丙基碳酸酯控制溫度_2(T25°C縮合反應(yīng)3(Γ60分鐘，反應(yīng)完后依次加入萃取用有機(jī)溶劑及碳酸氫鈉水溶液，進(jìn)行萃取，有機(jī)相再用碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行洗滌，減壓濃縮后，加入結(jié)晶溶劑，結(jié)晶、過(guò)濾，控制溫度40°C 60°C，壓力彡O. OlMPa真空干燥得目標(biāo)化物； 所述頭孢西丁鹽為頭孢西丁與堿金屬化合物形成的鈉鹽、鉀鹽，或者是與三乙胺或DBU形成的季胺鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的以頭孢西丁為有效成分的酯化前體藥物化合物，其特征在于所述極性溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺，或兩者按任意重量比的混合溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的以頭孢西丁為有效成分的酯化前體藥物化合物，其特征在于所述I-鹵乙基異丙基碳酸酯包括I-氯乙基異丙基碳酸酯、I-溴乙基異丙基碳酸酯或I-碘乙基異丙基碳酸酯；所述I-鹵乙基異丙基碳酸酯，與頭孢西丁或頭孢西丁鹽的摩爾比為I 2 :1。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的以頭孢西丁為有效成分的酯化前體藥物化合物，其特征在于所述萃取用有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸異丙酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的以頭孢西丁為有效成分的酯化前體藥物化合物，其特征在于所述碳酸氫鈉水溶液濃度為廣10 wt %。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的以頭孢西丁為有效成分的酯化前體藥物化合物，其特征在于所述結(jié)晶溶劑選自乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、二異丙醚、丙酮、甲苯、環(huán)己烷、正己烷、石油醚中的一種，或者是它們中的任意兩種或兩種以上以任意重量比的混合溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的以頭孢西丁為有效成分的酯化前體藥物化合物，其特征在于所述頭孢西丁酯化前體藥物成鹽化合物通過(guò)下列方式得到 將頭孢西丁酯存在于有機(jī)溶劑中，在-10°c 30°C的溫度下加入酸，經(jīng)結(jié)晶、固液分離后，將固體控制溫度40°C 60°C，壓力彡O. OlMPa真空干燥得目標(biāo)化物； 所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇，異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、異丙醚、二異丙醚、丙酮、甲苯、環(huán)己烷、正己烷，石油醚中的一種，或者是它們中的任意兩種或兩種以上以任意重量比的混合溶劑； 所述頭孢西丁酯與有機(jī)溶劑的重量體積比為I :5 10 ； 所述酸為鹽酸、硫酸、甲烷磺酸或馬來(lái)酸； 所述頭孢西丁酯與酸的摩爾比為I :廣2。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的以頭孢西丁為有效成分的酯化前體藥物化合物，其特征在于所述的頭孢西丁酯化前體藥物化合物，其給藥途徑為口服，劑型包括片劑、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、顆粒劑、膠囊及干混懸劑； 所述口服制劑是由活性原料頭孢西丁酯化前體藥物化合物與輔料按制劑學(xué)上的通用方法制得，所述輔料包括制劑學(xué)上所必需稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、芳香劑或防腐劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種以下列結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)表示的以頭孢西丁為有效成分的酯化前體藥物化合物及其成鹽化合物以及口服制劑，所述藥物化合物還可以鹽的形式存在。本發(fā)明是在頭孢西丁的基礎(chǔ)上引入1-鹵乙基異丙基碳酸酯這個(gè)親脂基團(tuán)來(lái)酯化羧基，成為酯化前體藥物，從而提供了一種改變?cè)袆┬偷脑纤帯Ｍㄟ^(guò)口服，不但減少了病人在注射時(shí)帶來(lái)的痛苦，且無(wú)需只能在專業(yè)機(jī)構(gòu)使用，既節(jié)省了時(shí)間，還擴(kuò)展了藥物的應(yīng)用范圍，療效肯定。
文檔編號(hào)A61K31/546GK102633818SQ20121008859
公開(kāi)日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2012年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月30日
發(fā)明者李莎 申請(qǐng)人:李莎