專利名稱：一種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備工藝,本發(fā)明同時(shí)提供了一種質(zhì)量安全、穩(wěn)定性好的注射用埃索美拉唑鈉。
背景技術(shù)：
埃索美拉唑(Esomeprazole)是奧美拉唑的S-旋光異構(gòu)體，是全球首個(gè)異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，通過特異性抑制胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵減少胃酸分泌。經(jīng)大量臨床實(shí)驗(yàn)和藥物研究證實(shí)其維持胃內(nèi)PH>4的時(shí)間更長(zhǎng)，抑酸效率更高，療效優(yōu)于前兩代PPI，個(gè)體 差異小。由于具有代謝優(yōu)勢(shì)，埃索美拉唑較奧美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的藥代動(dòng)力學(xué)，使到達(dá)質(zhì)子泵的藥物增加，抑酸效果優(yōu)于其他PPI，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床治療胃食管反流病、上消化道出血、應(yīng)激性潰瘍、十二指腸潰瘍、根除幽門螺桿菌(HP)、卓-艾氏綜合征等相關(guān)疾病。CN102319223A公開了一種埃索美拉唑凍干制劑及其制備方法，其處方為C17H18N3NaO3S · O. 5 H2040g (以埃索美拉唑計(jì))，海藻糖或山梨醇12g，依地酸二鈉I. 2g，O. lmol/L氫氧化鈉溶液適量，注射用水加至5000nl，共制成1000瓶。該處方中配液的含固量偏低，冷凍干燥過程中易出現(xiàn)預(yù)凍不實(shí)、噴瓶、萎縮、析晶等現(xiàn)象，且該工藝中灌裝裝量為5ml/瓶，造成冷凍干燥周期偏長(zhǎng)，生產(chǎn)成本偏高，不利于規(guī)?；a(chǎn)。CN102357082A公布了一種埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑及其制備方法，其處方為埃索美拉唑鈉I份，甘露醇f 3份，依地酸鈣鈉O. 025、. 075份，氫氧化鈉或碳酸鈉適量，pH值調(diào)節(jié)至If 12。該專利樣品在制備過程中采取氮?dú)獗Ｗo(hù)，生產(chǎn)成本高，安全風(fēng)險(xiǎn)大，制劑樣品復(fù)溶后2 4小時(shí)有變色現(xiàn)象，復(fù)溶后溶液的澄清度較差，pH值變化大，且該專利中缺乏制劑樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。埃索美拉唑鈉穩(wěn)定性差，對(duì)光、熱、氧、水等都很敏感，尤其在酸性條件下，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可發(fā)生破壞性變化，出現(xiàn)變色和聚合現(xiàn)象。本發(fā)明研究人員為了克服埃索美拉唑鈉的上述缺陷，通過長(zhǎng)期試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)通過改變配方和制備方法，能得到澄清度好、穩(wěn)定性強(qiáng)、主藥含量高、有關(guān)物質(zhì)含量低的凍干粉針劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種澄清度好、穩(wěn)定性強(qiáng)、主藥含量高、有關(guān)物質(zhì)含量低的含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備工藝，該工藝適合規(guī)?；a(chǎn)，可以滿足醫(yī)藥領(lǐng)域的要求。I、本發(fā)明的制作工藝包括以下步驟
(1)稱取處方量的賦形劑、金屬離子螯合劑和抗氧劑溶入總體積80%的注射用水中，攪拌全溶后加入處方量埃索美拉唑鈉，攪拌使完全溶解；
(2)加入處方量藥用炭，攪拌吸附，脫炭過濾；
(3)加入pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH，補(bǔ)加注射用水至全量，除菌過濾；
(4)將無菌藥液灌裝于低硼硅玻璃管制瓶中，半加塞；(5)將樣品放入凍干機(jī)，冷凍干燥； (6)凍干結(jié)束后，真空壓塞，軋蓋，燈檢；
(7)全檢合格后，包裝即得。以上所述賦形劑為甘氨酸、甘露醇、葡萄糖、麥芽糖醇、丙氨酸、右旋糖酐、葡聚糖中的一種或多種混合物，優(yōu)選甘露醇，賦形劑用量占總固量的50% 90%。以上所述抗氧劑為亞硫酸氫鈉、無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸中的一種或多種混合物，優(yōu)選無水亞硫酸鈉，抗氧劑用量占總固量的O. 59Γ5. 0%。以上所述金屬離子螯合劑為乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉中的一種或多種混合物，優(yōu)選乙二胺四乙酸鈣鈉，金屬離子螯合劑用量占總固量的O. Γ5. 0%。以上所述pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種或多種混合物。以上所述藥用炭的用量為O. 05^0. 5% (m/v)，攪拌吸附溫度為18°C 85°C，吸附時(shí)間為 IOmin 40min。以上所述藥液pH值調(diào)節(jié)至10. (Γ10. 9。以上所述冷凍干燥工藝為將樣品放入凍干箱中先在-40°C以下快速預(yù)凍3 4小時(shí)，然后開啟真空泵，然后經(jīng)過1(Γ12小時(shí)升溫至-10°C條件下減壓真空干燥 Γ Ο小時(shí)，最后升溫至25°C 30°C干燥4小時(shí)以上。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明處方設(shè)計(jì)合理，加入微量抗氧劑后整個(gè)制備過程不需沖氮保護(hù)，操作安全簡(jiǎn)便，相對(duì)成本較低。本發(fā)明方法制備的注射用埃索美拉唑鈉，質(zhì)地疏松，復(fù)溶性好,澄清度好,穩(wěn)定性強(qiáng),含水量低,主藥含量高,有關(guān)物質(zhì)含量低。本發(fā)明克服了埃索美拉唑鈉穩(wěn)定性差，對(duì)光、熱、氧、水等都很敏感等缺陷。注射用埃索美拉唑鈉市場(chǎng)前景很好，適合規(guī)?；a(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施可更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。實(shí)施例I 處方(規(guī)格40mg)
埃索美拉唑鈉IOOg (以埃索美拉唑計(jì))
甘露醇400g
無水亞硫酸鈉IOg
乙二胺四乙酸鈣鈉5g
灃射用水加至5000ml
配制2500支 制備方法
稱取處方量甘露醇、無水亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉溶入總體積80%的新制注射用水中，全溶后加入處方量埃索美拉唑鈉攪拌至全溶，加入IOg藥用炭，加熱至60°C，恒溫?cái)嚢栉?0分鐘，用O. 8Mm的鈦棒脫炭過濾。用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)濾液pH至10. 6，加注射用水至全量。經(jīng)O. 45Mm、0. 22Mm兩級(jí)精密過濾器除菌過濾，濾液做中間體檢查。合格以后無菌灌裝，裝量控制在2. Omf 2. Iml/支，半加塞。將樣品放入凍干機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥先在_42°C快速預(yù)凍3小時(shí)，然后開啟真空泵，然后經(jīng)過10小時(shí)升溫至0°C減壓真空干燥6小時(shí),最后升溫至30°C干燥4小時(shí)。干燥結(jié)束后,真空壓塞，出箱，軋蓋，燈檢，檢驗(yàn)合格后包裝得所述注射用埃索美拉唑鈉。實(shí)施例2 處方(規(guī)格40mg)
埃索美拉唑鈉IOOg (以埃索美拉唑計(jì))
甘露醇400g
亞硫酸氫鈉15g
乙二胺四乙酸鈣鈉5g
注射用水_加至5000ml_
配制2500支 制備方法
稱取處方量甘露醇、亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉溶入總體積80%的新制注射用水中，全溶后加入處方量埃索美拉唑鈉攪拌至全溶，加入12g藥用炭，攪拌吸附30分鐘，用O. 8Mm的鈦棒脫炭過濾。用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)濾液pH至10. 6，加注射用水至全量。經(jīng)0.45Mm、0.22Mm兩級(jí)精密過濾器除菌過濾，濾液做中間體檢查。合格以后無菌灌裝，裝量控制在2. Omf 2. Iml/支，半加塞。將樣品放入凍干機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥先在_40°C快速預(yù)凍4小時(shí)，然后開啟真空泵，然后經(jīng)過10小時(shí)升溫至0°C減壓真空干燥6小時(shí)，最后升溫至28°C干燥4小時(shí)。干燥結(jié)束后，真空壓塞，出箱，軋蓋，燈檢，檢驗(yàn)合格后包裝得所述注射用埃索美拉唑鈉。實(shí)施例3 處方(規(guī)格40mg)
埃索美拉唑鈉IOOg (以埃索美拉唑計(jì))
甘露醇300g
焦亞硫酸鈉15g
乙二胺四乙酸鈣鈉5g
灃射用水加至5000ml 配制2500支 制備方法
稱取處方量甘露醇、焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉溶入總體積80%的新制注射用水中，全溶后加入處方量埃索美拉唑鈉攪拌至全溶，加入Sg藥用炭，攪拌吸附40分鐘，用O. 8Mm的鈦棒脫炭過濾。用O. 5mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)濾液pH至10. 8，加注射用水至全量。經(jīng)O. 45Mffl、0. 22Mm兩級(jí)精密過濾器除菌過濾，濾液做中間體檢查。合格以后無菌灌裝，裝量控制在2. Omf 2. Iml/支，半加塞。將樣品放入凍干機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥先在_45°C快速預(yù)凍3小時(shí)，然后開啟真空泵，然后經(jīng)過12小時(shí)升溫至_5°C減壓真空干燥6小時(shí)，最后升溫至28°C干燥4小時(shí)。干燥結(jié)束后，真空壓塞，出箱，軋蓋，燈檢，檢驗(yàn)合格后包裝得所述注射用埃索美拉唑鈉。實(shí)施例權(quán)利要求
1.ー種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備エ藝，其特征在于包括藥液配制、預(yù)凍階段，預(yù)凍恒溫階段，冷凍升華干燥階段和升溫再干燥階段。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射用埃索美拉唑鈉的制備エ藝，其特征在于所述的注射用埃索美拉唑鈉規(guī)格以埃索美拉唑計(jì)為10mg、20mg和40mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射用埃索美拉唑鈉的制備エ藝，其特征在于所述藥液配制階段包含以下步驟 (1)稱取處方量的賦形劑、金屬離子螯合劑和抗氧劑溶入總體積80%的注射用水中，攪拌全溶后加入處方量埃索美拉唑鈉，攪拌使完全溶解； (2)加入處方量藥用炭，攪拌吸附，脫炭過濾； (3)加入pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值，補(bǔ)加注射用水至全量，除菌過濾，將無菌藥液灌裝于低硼硅玻璃管制瓶中，半加塞； (4)將樣品放入凍干機(jī)，冷凍干燥； (5)凍干結(jié)束后，真空壓塞，軋蓋，燈檢； (6)全檢合格后，包裝即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述賦形劑為甘氨酸、甘露醇、葡萄糖、麥芽糖醇、丙氨酸、右旋糖酐、葡聚糖中的ー種或多種混合物，優(yōu)選甘露醇，賦形劑用量占總固量的50°/Γ90%。
5.權(quán)利要求I所述的ー種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述抗氧劑為亞硫酸氫鈉、無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸中的ー種或多種混合物，優(yōu)選無水亞硫酸鈉，抗氧劑用量占總固量的O. 29Γ5. 0%。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述金屬離子螯合劑為こニ胺四こ酸、こニ胺四こ酸ニ鈉、こニ胺四こ酸鈣鈉中的ー種或多種混合物，金屬離子螯合劑用量占總固量的O. 19Γ5. 0%。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述PH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、磷酸氫ニ鈉、磷酸ニ氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種或多種混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用埃索美拉唑鈉的制備エ藝，其特征在于，步驟(2)所述藥用炭的用量為O. 059Π). 5%(m/v)，攪拌吸附溫度為18°C 85°C，吸附時(shí)間為10mirT40min。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的ー種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述藥液pH值調(diào)節(jié)至10. (Γ10. 9。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的ー種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述冷凍干燥エ藝為將樣品放入凍干箱中先在-40°C以下快速預(yù)凍Γ4小時(shí)，然后開啟真空泵，然后經(jīng)過1(Γ12小時(shí)升溫至-10°C、で條件下減壓真空干燥6 10小時(shí)，最后升溫至25°C 30°C干燥4小時(shí)以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備方法，本發(fā)明同時(shí)提供了一種質(zhì)量安全、穩(wěn)定性好的注射用埃索美拉唑鈉。將埃索美拉唑鈉、賦型劑、金屬離子絡(luò)合劑、抗氧劑等溶入注射用水中，加入pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)配液pH，加入藥用炭脫色，過濾，濾液經(jīng)灌裝、半加塞，冷凍干燥，真空壓塞，軋蓋，燈檢，包裝后即得成品。本發(fā)明處方設(shè)計(jì)合理，有效克服了埃索美拉唑鈉遇熱不穩(wěn)定、復(fù)溶后溶液澄清度差的缺陷，制備的產(chǎn)品具有穩(wěn)定性強(qiáng)，復(fù)溶性好等優(yōu)點(diǎn)，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P1/04GK102657622SQ20121015218
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月17日
發(fā)明者劉娟, 吳健民, 吳鋒, 張靜, 朱敏, 賀蓮, 陳敏 申請(qǐng)人:康普藥業(yè)股份有限公司