專利名稱：：一種舒胸滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于中藥制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種具有活血、祛瘀、止痛作用，用于治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞等疾病的藥物組合，特別涉及以中藥成方為基礎(chǔ)，經(jīng)配伍優(yōu)化和劑型改制而成的一種藥物組合口服舒胸滴丸。
背景技術(shù)：
：冠心病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的簡稱，其發(fā)病率高，死亡率高，嚴(yán)重危害人類身體健康，對于治療和預(yù)防冠心病的研究成為今年來藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。舒胸片為中藥復(fù)方制劑，由三七、紅花和川芎三種藥材組成，《中國藥典》2005年版第一部所收錄，其主要功能為活血化淤、通絡(luò)止痛，用于治療淤血阻滯所致胸痹或冠心病、心絞痛。方中三七，據(jù)《玉楸藥解》、《本草綱目》等記載有散瘀、止血、消腫定痛等功效。其藥效有增加冠脈血流量，強(qiáng)心降壓降脂作用。方中川芎，辛溫、升散，具有活血、行氣止痛之功效，《本草正義》"性最疏通，味薄氣雄功用在氣分，上升氣頂，旁達(dá)肌膚，一往直前，走而不守。"其藥理作用是擴(kuò)張血管。加之紅花有活血通脈，祛瘀止痛之功用，對心臟有輕度興奮作用，使心跳有力振幅增大。三藥合用，使瘀血得化，氣機(jī)通暢，血循歸經(jīng)，心痛亦除，心功能復(fù)常。舒胸片作為一種組方嚴(yán)謹(jǐn)、療效確切的經(jīng)典中成藥仍存在以下缺陷。其制備工藝中采用川芎先單煎后加紅花混合水煎提取的方法，三七藥材則粉成細(xì)粉使用，制備工藝雖然簡單，但三七以生粉藥用不利用藥效成分的溶出與吸收，紅花水煎工藝未經(jīng)合理篩選，川芎有效組分的提取未考慮川芎嗪和川芎揮發(fā)油的收集和保留，川芎嗪和川芎揮發(fā)油具有升散、行氣的功效，這兩類有效成分的缺失違背了原方以藥材性味歸經(jīng)為基礎(chǔ)的中醫(yī)理論組方原則，而以此處方為基礎(chǔ)制成的其它口服制劑如舒胸顆粒、舒胸膠囊、舒胸滴丸等，其共同的缺點(diǎn)是川芎嗪和川芎揮發(fā)油的缺失，違背了原方的中醫(yī)理論組方原則，而藥效學(xué)試驗(yàn)也證明這兩類成分是明確的有效部位。由于中藥材所含成分的復(fù)雜性及制備技術(shù)等原因，中藥傳統(tǒng)口服制劑，服用均后存在溶散時(shí)限長、溶出度低、吸收較差和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮。中藥滴丸劑是一種固體分散體，與傳統(tǒng)中藥制劑相比具有生物利用度高、服用方便、起效快的特點(diǎn)，保留了傳統(tǒng)中藥安全性好、不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)，尤其適用于心腦血管等疾病的治療。本發(fā)明公開了一種中藥滴丸，不僅改進(jìn)了提取純化工藝，保留和加入了因傳統(tǒng)提取工藝不當(dāng)而丟失的有效成分川芎嗪和川芎揮發(fā)油，較好地尊重并完善了原處方的完整性，而且選擇了適合心血管疾病臨床用藥特點(diǎn)和本方有效成分特點(diǎn)的滴丸劑，并在滴丸的制作上通過對滴丸成型性的研究，制備出了療效好，質(zhì)量穩(wěn)定的舒胸滴丸。本發(fā)明在三七、紅花和川芎組方的基礎(chǔ)上，采用其有效部位進(jìn)行配伍，采用三七總皂苷、紅花有效部位(羥基紅花黃色素A的含量大于30%)和川芎有效部位(阿魏酸的含量大于30%)配伍，這有利于現(xiàn)代化的制劑制備，另外再加入川芎嗪和川芎揮發(fā)油，其療效得到進(jìn)一步提高。本發(fā)明將五個(gè)有效部位組合，以達(dá)到較好的藥效。下面是部分藥效學(xué)對比試驗(yàn)1.藥物對兔血小板聚集的抑制作用家兔耳緣靜脈注射戊巴比妥鈉30mg^g麻醉，作頸總動(dòng)脈插管，收集血液以3.8%檸檬酸鈉按9:1體積比抗凝?？鼓?00g離心15分鐘，收集富含血小板血漿(PRP)。采用SPA-4多功能血小板聚集儀，分別以ADP、凝血酶為誘導(dǎo)劑，測定加入誘導(dǎo)劑后3分鐘內(nèi)最大聚集率。簡述如下，向聚集中加入200plPRP，以1000轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速持續(xù)磁力攪拌，再加入5pl誘導(dǎo)劑，測定最大聚集率。檢測藥物的影響時(shí)，則在加誘導(dǎo)劑前先加入5pl受試藥，同上述方法測定。試驗(yàn)1組藥物由三七總皂苷、紅花黃色素和阿魏酸組成；試驗(yàn)2組藥物由三七總皂苷、紅花黃色素、阿魏酸、川芎嗪和川粵揮發(fā)油組成。結(jié)果見表l。不同組方藥物抑制ADP及凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集效果不同，含川彎嗪、川芎揮發(fā)油作用更明顯。表l.不同配伍組方對血小板聚集的影響(x土SD，n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>2.藥物對大鼠離體心臟缺血-再灌后冠脈流量的影響大鼠乙醚麻醉后，開胸，快速取出心臟置于Langendoff灌流裝置上，以改良K-H液恒溫、恒壓灌流。正常灌流20min后，夾閉灌流液模擬全心缺血25min，再灌30min，記錄再灌后1min內(nèi)冠脈流量。表2.不同配伍組方對大鼠離體心臟缺血-再灌后冠脈流量的影響(x±SD,n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>*/<0.05，pO.Olra模型對照上述藥效學(xué)研究表明，含川芎嗪、川芎揮發(fā)油組方體外能明顯抗血小板聚集、增加缺血-再灌后冠脈流量，綜合作用強(qiáng)于無川芎嗪、川芎揮發(fā)油組方藥物。本發(fā)明中三七總皂苷、紅花有效部位(羥基紅花黃色素A的含量大于30%)、川芎有效部位(阿魏酸的含量大于30%)、川芎揮發(fā)油和川芎嗪五個(gè)組分優(yōu)選的重量比為8~80:110:110:320:320。由于川芎揮發(fā)油和川芎嗪易揮發(fā)，制備成顆粒劑和片劑時(shí)，由于濕顆粒烘干等工藝操作會(huì)使川芎揮發(fā)油和川芎嗪升華而流失，影響藥效。研究發(fā)現(xiàn)，比較適宜的劑型有軟膠囊和滴丸，軟膠囊的制備工藝復(fù)雜、成本高，而滴丸工藝簡單、成本低且可以避免此缺陷。在制備滴丸制劑的研究中發(fā)現(xiàn)，由于本發(fā)明藥物由五個(gè)有效部位組成，因此不同基質(zhì)對滴丸的質(zhì)量影響很大，初步的研究顯示用PEG4000和PEG6000混合基質(zhì)較用單一的基質(zhì)好。采用綜合評分法對本發(fā)明滴丸的基質(zhì)配比進(jìn)行考察，結(jié)果如下評分標(biāo)準(zhǔn)以圓整度、流動(dòng)性、硬度、丸重差異為評分指標(biāo)，圓整度由不圓整到圓整得分為15分，流動(dòng)性由差到好得分為15分，硬度由軟到硬得分為15分，以四項(xiàng)指標(biāo)的綜合評分為標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)選基質(zhì)的配比。圓整度流動(dòng)性硬度丸重差異綜合評分1:05.05.02.84.417.23:15.05.03.14.417.52:15.05.03.14.317.41:14.05.03.23.615.81:23.04.03.32.512.81:33.04.03.42.012.40:32.03.04.02.111.1綜合考慮上述各影響因素，PEG4000與PEG6000在1:13:1之間滴丸成型效果較好。另外，在確立了優(yōu)選基質(zhì)的基礎(chǔ)上，研究發(fā)現(xiàn)有效部位組合物與基質(zhì)的配比也影響滴丸的質(zhì)量。評分標(biāo)準(zhǔn)以圓整度、流動(dòng)性、硬度、丸重差異為評分指標(biāo)，圓整度由不圓整到圓整得分為15分，流動(dòng)性由差到好得分為15分，硬度由軟到硬得分為15分，以四項(xiàng)指標(biāo)的綜合評分為標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)選藥物與基質(zhì)的配比。藥物:基質(zhì)圓整度流動(dòng)性硬度丸重差異綜合評分1:14.03.03.13.613.71:25.05.03.14.918.01:35.05.03.23.917.11:45.05.03.24.617.81:55.05.03.04.517.51:65.05.03.24.517.7由試驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)基質(zhì)大于6時(shí)，滴丸的各參數(shù)都較好，考慮到載藥量問題，載藥量越大，服用劑量越小，因此藥物與基質(zhì)的比例在1:21:6之間滴丸成型效果較好。本發(fā)明中中藥有效部位可以用文獻(xiàn)方法制備，也可以從市場購得，還可以自己制備。三七總皂苷可用下列方法制備三七藥材粉成粗粉，加10倍量70%乙醇熱回流提取兩次，每次1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至0.20.8g生藥材/ml，加于已處理好的大孔吸附樹脂D101上，先用水洗除糖類等雜質(zhì)至molish反應(yīng)呈陰性，然后用34倍柱體積70%乙醇洗脫，收集7(m乙醇洗脫液并加于己處理好的大孔弱堿性陰離子交換樹脂D-941，收集過柱液，然后用70%乙醇洗脫至醋酐-濃硫酸反應(yīng)呈陰性，合并過柱液和70%乙醇洗脫液，減壓濃縮，真空干燥至恒重，即得三七總皂苷含量大于90%的三七有效部位。紅花有效部位的制備取紅花藥材加14倍量，煎煮2次，每次0.5小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液濃縮至0.40.6g生藥材/ml，然后加99%乙醇至醇濃度為60%，冷藏靜置12小時(shí)，醇沉后濾過，濾液濃縮至0.751.0g生藥材/ml，上已處理好的大孔吸附樹脂DA201,先用PH4.0水洗脫至molish反應(yīng)呈陰性，再用1.5倍柱體積4%乙醇洗脫，，然后用3倍柱體積10%乙醇洗脫，收集10%乙醇洗脫液，減壓濃縮，真空干燥至恒重，即得羥基紅花黃色素A含量大于等于30%的紅花有效部位。川芎有效部位的制備川芎藥材切片加12倍量水，用帶揮發(fā)油收集器的提取罐熱回流提取三次，第一次4小時(shí)，第二次、第三次均為0.5小時(shí)，從發(fā)油收集器中分離得到川芎揮發(fā)油，合并三次提取液，濾過，濾液濃縮至1.0g生藥材/mL，加99%乙醇至醇濃度為80%，冷藏靜置12小時(shí)，醇沉后濾過，濾液濃縮至0.751.0g生藥材/ml，加于己處理好的大孔吸附樹脂D101上，先用水洗脫至molish反應(yīng)呈陰性，再用3倍柱體積30%乙醇洗脫，最后用4倍柱體積40%乙醇洗脫，收集40%乙醇洗脫液，減壓濃縮，真空干燥至恒重，即得阿魏酸含量大于等于30%的川芎有效部位和川芎揮發(fā)油。目前上市的舒胸片及相關(guān)制劑的制備工藝中，均沒有考慮川芎嗪和川芎揮發(fā)油的提取收集。川芎中川芎嗪的含量約占生藥的O.1%0.2%，易升華，在制備過程中難以收集，故本發(fā)明購買市售的川芎嗪添加入組方中以保證含量。川芎(根莖)含揮發(fā)油約1%，含量較高，在提取川芎藥材(阿魏酸FA)的過程中附帶收集揮發(fā)油。本發(fā)明釆用擴(kuò)血管、抗血小板聚集及抗氧化損傷三項(xiàng)主要藥理學(xué)指標(biāo)，優(yōu)化制劑中三七總皂苷、紅花有效部位、川芎有效部位、川芎嗪和川芎揮發(fā)油的配伍比例關(guān)系，制備的舒胸滴丸是一種以有效部位配伍的質(zhì)量可控的精制高效的中藥復(fù)方制劑。滴丸的制備取三七總皂苷、紅花有效部位、川芎有效部位、川芎揮發(fā)油和川芎嗪，加入到80土5。C熔融的基質(zhì)中混合均勻，80土5。C保溫條件下滴制，滴入盛有液體石蠟的玻璃冷凝柱內(nèi)(采用梯度冷凝，冷凝柱上部30cra控溫為2530°C，下部30cm控溫為510°C)，冷卻，固化成丸后，取出，清除液體石蠟，即得。具體實(shí)施方式各實(shí)施例中三七總皂苷含量為90%、紅花有效部位中羥基紅花黃色素A含量為30M、川芎有效部位中阿魏酸含量為30%、川號(hào)嗪含量為98%、川萼揮發(fā)油100%。實(shí)施例17成分三七總皂苷紅花有效部位川芎有效部位川芎嗪川芎揮發(fā)油PEG4000PEG6000重量(g)45.1417.505.251.6110.5080.0080.00制備方法按照上述處方量分別稱取三七總皂苷、紅花有效部位、川芎有效部位、川芎嗪并混勻得，依次把混合體和川芎揮發(fā)油加入到80±5°C熔融的基質(zhì)中(PEG4000:PEG6000=1:1)混合均勻，80土5。C保溫條件下滴制，滴入盛有液體石蠟的玻璃冷凝柱內(nèi)(釆用梯度冷凝，冷凝柱上部30cm控溫為253(TC，下部30cm控溫為510°C)，冷卻，固化成丸后，取出，吸去粘附的液體石蠟，即得舒胸滴丸6000丸(每丸重40mg)。實(shí)施例2成分三七總皂苷紅花有效部位川芎有效部位川芎嗪川芎揮發(fā)油PEG4000PEG6000制備方法同實(shí)施例1'成分三七總皂苷紅花有效部位川芎有效部位川芎嗪川芎揮發(fā)油PEG4000重量(g)45.1417.505.251.6110.50106.6753.33實(shí)施例3重量(g)45.1417.505.251.6110.50120.00PEG6000120.00制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例4成分重量(g)三七總皂苷45.14紅花有效部位17.50川芎有效部位5.25川芎嗪1.61川芎揮發(fā)油10.50PEG4000160.00PEG600080.00制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例5成分重量(g)三七總皂苷42.07紅花有效部位16.31川芎有效部位4.89川芎嗪1.50川芎揮發(fā)油9.78PEG400074.55PEG600074.55制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例6成分重量(g)三七總皂苷42.07紅花有效部位16.31川芎有效部位4.89川芎嗪1.50川彎揮發(fā)油9.78PEG4000145.12PEG600072.56制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例7成分重量(g)三七總皂苷42.07紅花有效部位16.31川芎有效部位4.89川芎嗪1.50川芎揮發(fā)油9.78PEG400082.73PEG600082.73制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例8成分重量(g)三七總皂苷43.61紅花有效部位16.91川芎有效部位5.07川芎嗪1.55川芎揮發(fā)油10.14PEG4000154.56PEG600077.28制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例9成分重量(g)三七總皂苷87.21紅花有效部位33.81川芎有效部位10.14川芎嗪3.10川芎揮發(fā)油20.28PEG4000309.12PEG6000154.56制備方法同實(shí)施例1。權(quán)利要求1、一種舒胸滴丸，由藥物和基質(zhì)組成，其特征是藥物由三七總皂苷、紅花有效部位、川芎有效部位、川芎揮發(fā)油和川芎嗪組成，其中紅花有效部位中羥基紅花黃色素A的含量≥30％，川芎有效部位中阿魏酸的含量≥30％，為重量百分比。2、權(quán)利要求1的舒胸滴丸，按重量份計(jì)，其中三七總皂苷、紅花有效部位、川芎有效部位、川芎揮發(fā)油和川芎嗪的比例為880:110:110:320:320。3、權(quán)利要求1的舒胸滴丸，其中基質(zhì)為PEG4000和PEG6000的混合物。4、權(quán)利要求3的舒胸滴丸，其中PEG4000和PEG6000的重量比為1:13:1。5、權(quán)利要求3的舒胸滴丸，其中藥物與基質(zhì)的重量比為1:21:6。全文摘要本發(fā)明屬于中藥制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別涉及以中藥成方為基礎(chǔ)，經(jīng)配伍優(yōu)化和劑型改制而成的一種舒胸滴丸，其特征是該滴丸藥物活性成分由三七總皂苷、紅花有效部位、川芎有效部位、川芎揮發(fā)油和川芎嗪組成。本發(fā)明的舒胸滴丸具有活血、祛瘀、止痛作用，用于治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞等疾病。文檔編號(hào)A61P9/00GK101254230SQ20081002349公開日2008年9月3日申請日期2008年4月15日優(yōu)先權(quán)日2008年4月15日發(fā)明者平其能,東李,娜王,薇蔡,郭健新,金雪鋒,黃羅生申請人:中國藥科大學(xué)