專利名稱：一種碳酸利多卡因注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種麻醉類藥物，具體涉及一種碳酸利多卡因注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
我國麻醉醫(yī)學(xué)、疼痛和重癥監(jiān)護(hù)治療醫(yī)學(xué)正在迅速發(fā)展，麻醉藥及急救與心血管用藥日益增多，麻醉藥的使用越加的廣泛。無論是老年人還是小孩，在疾病治療過程中有疼痛出現(xiàn)時(shí)一般都會(huì)用到麻醉藥，比如在門診手術(shù)中很常用，在一些意外事故中受傷的患者常需局部麻醉；麻醉藥廣泛用于孕婦刮宮、分娩時(shí)給于止痛；在口腔臨床實(shí)踐中，局部麻醉藥的使用已經(jīng)是必需。據(jù)調(diào)查，在美國口腔臨床實(shí)踐中，每周使用的局部麻醉藥超過6百萬支安瓿，或者每年超過300百萬支安瓿。因此，研制高效和安全的治療疾病中所產(chǎn)生疼痛的 新藥，一直是全球制藥企業(yè)追求的目標(biāo)。局部麻醉藥是一種以適當(dāng)濃度局部應(yīng)用于人體皮膚和粘膜等組織，作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，阻斷神經(jīng)的傳導(dǎo)功能，使局部組織或相應(yīng)神經(jīng)支配的區(qū)域產(chǎn)生暫時(shí)性的、可逆性的感覺喪失，首先消失的是鈍性持續(xù)痛，如壓痛，其次是銳性短暫痛、觸覺、感覺。臨床上現(xiàn)用的麻醉藥主要包括酯類和酰胺類，國內(nèi)現(xiàn)在常用的酯類局麻藥物有普魯卡因和地卡因等。酰胺類局麻藥物有利多卡因、布比卡因等。酰胺類局部麻醉藥阻斷神經(jīng)細(xì)胞膜上的電壓門控性Na+通道(voltage-gatedNa+channels)，使傳導(dǎo)阻滯，產(chǎn)生局麻作用。局麻藥的作用具有頻率和電壓依賴性。鹽酸利多卡因局麻作用較強(qiáng)，其維持時(shí)間較長(zhǎng)，并且有較強(qiáng)的組織穿透性和擴(kuò)散性，在治療各種原因的室性心律失常時(shí)效果顯著。在臨床工作中正在得到普遍的應(yīng)用，但是其毒性較大。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，局部麻醉藥溶液只有同時(shí)存有不帶電荷的堿基和陽離子才能發(fā)揮較好的麻醉效能。局部麻醉藥要從注射部位彌散到神經(jīng)干，必須通過纖維屏障方能達(dá)到神經(jīng)膜。要完成這個(gè)輸送任務(wù)，唯有不帶電荷的脂溶性堿基來承擔(dān)。所以，有多少局麻藥分子能最終到達(dá)神經(jīng)膜，取決于該藥離解后堿基的濃度。在堿性條件下，堿基比率增加，可增強(qiáng)局部麻醉藥通透神經(jīng)膜的能力。鹽類局部麻醉藥溶液中，處在動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)的陽離子與堿基的多少取決于溶液的PH值，pH值越大，脂溶性堿基所占比例越大。脂溶性堿基能穿透神經(jīng)纖維性神經(jīng)鞘膜而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)解離出部分陽離子迅速與軸膜結(jié)合，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，發(fā)揮麻醉作用。臨床上廣泛應(yīng)用的鹽酸利多卡因pH值3. 5-5. 5，由于酸性條件下，僅有小量堿基，無法運(yùn)送更多的局麻分子到達(dá)神經(jīng)膜，使麻醉潛伏期延長(zhǎng)。而碳酸利多卡因含有較多堿基狀態(tài)的局部麻醉藥，注入神經(jīng)組織周圍可迅速通過神經(jīng)膜，使進(jìn)入膜內(nèi)的堿基能解離出陽離子，不僅可縮短局部麻醉藥起效時(shí)間，且能加強(qiáng)神經(jīng)沖動(dòng)的阻滯作用。在生理的( 分壓(3645mmHg)條件下碳酸利多卡因的pH為6. 7,注射后CO2逸出，利多卡因以非離子形式滲入神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜，并且逸出的CO2快速擴(kuò)散可產(chǎn)生以下兩方面作用(1)對(duì)神經(jīng)有直接抑制作用；(2) CO2通過對(duì)pH的影響促進(jìn)局麻藥的彌散與捕獲，使神經(jīng)抑制效應(yīng)增強(qiáng)?，F(xiàn)有碳酸利多卡因注射液的配方為鹽酸利多卡因2 OOg
碳酸氫鈉適量
藥用炭2g 注射用水加至10000ml其制備方法為(I)配制溶液將 碳酸氫鈉、鹽酸利多卡因分別配制成體積濃度為5%的碳酸氫鈉水溶液和60%的鹽酸利多卡因水溶液；(2)調(diào)pH :將上述碳酸氫鈉水溶液與鹽酸利多卡因水溶液混合，加注射用水至全量，將藥用炭加入，攪拌吸附，并用二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)混合后溶液的PH值至6. 3 6. 8范圍內(nèi)；(3)過濾將調(diào)pH后的溶液用O. 22 μ m的PVDF微孔濾膜過濾；(4)取樣檢測(cè)，合格后灌封于安瓿；(5)滅菌將安瓿用100°C流通蒸汽滅菌30min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至300C ±2°C ；(6)將已滅菌的安瓿取出用大容量工業(yè)甩水機(jī)在轉(zhuǎn)速150_250rpm下反復(fù)振蕩l-5min并冷卻直至內(nèi)容物恢復(fù)為無色澄清液體。采用上述制備方法制備的碳酸利多卡因注射液中存在異物，因此，對(duì)該藥的生物利用度及吸收效果造成很大影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種無異物的碳酸利多卡因注射液的制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，一種碳酸利多卡因注射液的制備方法，其制備步驟包括配制溶液、調(diào)pH、過濾和滅菌，其特征在于所述過濾為將調(diào)pH后的溶液先用O. 22 μ m醋酸纖維素微孔濾膜過濾，再用O. 22 μ m的PVDF微孔濾膜過濾至澄明后灌封于安瓿。所述聚偏二氟乙烯微孔濾膜是利用自動(dòng)連續(xù)制膜機(jī)將聚偏二氟乙烯樹脂，溶劑，致孔添加劑構(gòu)成的鑄膜液雙面涂敷于聚酯無紡布上，經(jīng)相轉(zhuǎn)化制備而成，機(jī)械強(qiáng)度高，抗張強(qiáng)度縱向大于250N/50mm,橫向大于150N/50mm,具有良好耐熱性和化學(xué)穩(wěn)定性，能耐受128-142 的高壓蒸汽消毒，能耐受強(qiáng)酸、脂肪族、芳香族以及醇、醛、酮、醚等多種有機(jī)溶劑和無機(jī)溶劑。因有聚酯無紡布的存在，聚偏二氟乙烯微孔濾膜不耐受苛性堿、鹵化物及強(qiáng)化性酸的腐蝕。聚偏二氟乙烯微孔濾膜兩面覆蓋完整，無纖維暴露，表面孔分布密集，孔形呈圓形及橢圓形，正反面孔徑一致，孔徑范圍分布窄，有較強(qiáng)的負(fù)靜電性及疏水性，是一種既能夠應(yīng)用于液體除菌、除微粒過濾又可應(yīng)用于氣體除濕、除菌、除塵過濾的新型精密過濾膜。一般微孔濾膜的選擇很多，比如混合纖維素微孔濾膜、尼龍類微孔濾膜、聚砜類微孔濾膜、聚丙烯類微孔濾膜等等，但是在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)使用這些微孔濾膜都不能達(dá)到很好的效果，依然會(huì)有異物出現(xiàn)。在選用聚偏二氟乙烯微孔濾膜過濾后，對(duì)制劑進(jìn)行了中間品的檢查，有效成分的含量很高、無異物而且總雜質(zhì)很少。
為了進(jìn)一步提高吸收效果，上述滅菌為將灌封后的安瓿用121°C高壓蒸汽滅菌15min,壓力為 103 137kpa。滅菌方法有很多種，比如濕熱滅菌法、干熱滅菌法、輻射滅菌法、氣體滅菌法，但是對(duì)于注射液而言最前沿的滅菌方法是終端滅菌。終端滅菌是在控制微生物污染量的基礎(chǔ)上，在藥品灌封后，通過濕熱滅菌方式除菌。一般來說，本發(fā)明所用滅菌方法成本低，無菌保證水平高，適宜于大容量注射劑和小容量注射劑的滅菌。在原工藝中采用的是100°C流通蒸汽30min滅菌，滅菌時(shí)間較長(zhǎng)影響生產(chǎn)進(jìn)度，同時(shí)，滅菌不徹底，滅菌效果欠佳。本發(fā)明采用121°C高壓蒸汽滅菌15min，對(duì)于細(xì)菌的繁殖體和芽孢的殺傷力較大，能殺死上述碳酸利多卡因注射液中所有的細(xì)菌繁殖體和芽孢，滅菌效果可靠，方法簡(jiǎn)便易行。從整個(gè)藥物的安全性考慮，用此種方法可以提高藥物的安全性。 本發(fā)明具有如下有益效果，本發(fā)明采用O. 22 μ m醋酸纖維素微孔濾膜對(duì)調(diào)pH后的溶液進(jìn)行過濾，再用PVDF微孔濾膜過濾，并采用121 °C高壓蒸汽滅菌，徹底去除掉溶液中的 雜質(zhì)和菌體，提高了制劑的生物利用度和吸收效果，且工藝簡(jiǎn)單，方便易行。本發(fā)明制劑臨床使用安全有效，副作用小，且與現(xiàn)有的碳酸利多卡因注射液相比起效時(shí)間和痛覺消失時(shí)間明顯縮短，麻醉持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I，一種碳酸利多卡因注射液，批號(hào)20110101批，配方為
鹽酸利多卡因2 OOg
碳酸氫鈉適量
藥用炭2g 注射用水加至10000ml其制備方法包括以下步驟(I)配制溶液將碳酸氫鈉、鹽酸利多卡因分別配制成體積濃度為5%的碳酸氫鈉水溶液和60%的鹽酸利多卡因水溶液；(2)調(diào)pH :將步驟⑴配制的碳酸氫鈉水溶液緩慢倒入鹽酸利多卡因水溶液中攪拌混勻，補(bǔ)加冷注射用水至全量，再加入藥用炭，攪拌吸附，并用二氧化碳?xì)怏w調(diào)節(jié)溶液的pH值至6. 3 6. 8范圍內(nèi)；(3)將步驟(2)調(diào)pH后的溶液用板框襯O. 22 μ m聚偏二氟乙烯微孔濾膜過濾后，再用O. 22 μ m PVDF微孔濾膜濾至澄明；(4)取樣檢測(cè)，合格后灌封于安瓿；(5)滅菌將步驟(4)所述安瓿用121°C高壓蒸汽滅菌15min，檢漏，滅菌結(jié)束后待安瓿溫度降至30°C ±2°C ;(6)將步驟(5)中滅菌的安瓿取出用大容量工業(yè)甩水機(jī)在轉(zhuǎn)速150_250rpm、l-5min的條件下反復(fù)振蕩并冷卻直至內(nèi)容物恢復(fù)為無色澄清液體。將本實(shí)施例制備的碳酸利多卡因注射液(批號(hào)20110101)與現(xiàn)有的碳酸利多卡因注射液(批號(hào)20110101-1)均進(jìn)行性狀、溶液顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)、可見異物、不溶性微粒、熱原、無菌等主要質(zhì)量指標(biāo)檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果比較如下表I質(zhì)量指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較
權(quán)利要求
1.一種碳酸利多卡因注射液的制備方法，其制備步驟包括配制溶液、調(diào)pH、過濾和滅菌，其特征在于所述過濾為將調(diào)PH后的溶液先用O. 22 μ m醋酸纖維素微孔濾膜過濾，再用O.22 μ m的PVDF微孔濾膜過濾至澄明后灌封于安瓿中。
2.如權(quán)利要求I所述的碳酸利多卡因注射液的制備方法，其特征在于所述滅菌為將所述灌封后安瓿用121°C高壓蒸汽滅菌15min，壓力為103 137kpa?！?br> 全文摘要
一種碳酸利多卡因注射液的制備方法，其制備步驟包括配制溶液、調(diào)pH、過濾和滅菌，其特征在于所述過濾為用0.22μm醋酸纖維素微孔濾膜將調(diào)pH后的溶液過濾，再用0.22μm的PVDF微孔濾膜過濾至澄明后灌封于安瓿。本發(fā)明采用0.22μm醋酸纖維素微孔濾膜對(duì)調(diào)pH后溶液進(jìn)行過濾，再用PVDF微孔濾膜過濾，并采用121℃高壓蒸汽滅菌，徹底去除掉溶液中的雜質(zhì)和菌體，提高了制劑的生物利用度和吸收效果，且工藝簡(jiǎn)單，方便易行。本發(fā)明制劑臨床使用安全有效，副作用小，且與現(xiàn)有的碳酸利多卡因注射液相比起效時(shí)間和痛覺消失時(shí)間明顯縮短，麻醉持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。
文檔編號(hào)A61K31/167GK102973494SQ20111025888
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2011年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月2日
發(fā)明者李華 申請(qǐng)人:天圣制藥集團(tuán)股份有限公司