專利名稱：癌的預(yù)防劑和治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分的癌的預(yù)防劑和治療劑、這些化合物在制備用于預(yù)防和治療腫瘤的醫(yī)藥中的應(yīng)用、或者通過(guò)將其藥理有效量向溫血?jiǎng)游?特別是人)給藥的腫瘤的預(yù)防方法和治療方法。
此處所說(shuō)的癌是指肉瘤、癌瘤、白血病，其中包括例如纖維肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、肺癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、食道癌、舌癌、腦腫瘤、咽喉癌、膀胱癌、卵巢癌、急性白血病、慢性白血病、淋巴瘤。
背景技術(shù)：
本發(fā)明化合物及其一般的制造方法，在特開平9-295970號(hào)公報(bào)和EP 0745600號(hào)公報(bào)中已有記載。但是，這些現(xiàn)有技術(shù)中沒(méi)有記載本發(fā)明化合物具有癌細(xì)胞增殖抑制作用，此外，其用途是作為糖尿病或高血脂癥等的治療藥和預(yù)防藥等，在這方面也與本發(fā)明不同。
另外，WO 99/18081號(hào)公報(bào)中公開了一種與本發(fā)明的這種化合物具有共同結(jié)構(gòu)苯并咪唑環(huán)基的化合物，實(shí)驗(yàn)表明，這類化合物具有抗過(guò)氧化脂質(zhì)作用、5-脂肪氧合酶抑制作用和降血糖作用。另一方面，本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明化合物對(duì)于人大腸癌細(xì)胞、人肺癌細(xì)胞和人胃癌細(xì)胞具有優(yōu)良的增殖抑制作用。
發(fā)明的公開在癌化學(xué)療法的領(lǐng)域中，有許多化合物作為醫(yī)藥品已得到實(shí)用化。但是，其效果對(duì)各種腫瘤有時(shí)未必都充分。即，癌細(xì)胞有時(shí)對(duì)癌治療劑具有天然的耐藥性。而且，癌治療劑和預(yù)防劑有時(shí)也有副作用，進(jìn)一步地，已查明臨床上使用這些藥劑時(shí)存在使癌細(xì)胞對(duì)這些藥劑產(chǎn)生耐藥性的現(xiàn)象，從而使其臨床的應(yīng)用性變得復(fù)雜。在這種狀況下，在癌治療的領(lǐng)域中，常常要求開發(fā)新型的抗癌物質(zhì)。
本發(fā)明所要解決的課題是，提供一種能夠滿足上述需求的新型抗癌物質(zhì)。
為了解決上述的課題，本發(fā)明者們對(duì)稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽的合成及其藥理活性進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由于稠合雜環(huán)化合物具有優(yōu)良的癌細(xì)胞增殖抑制作用，因此本發(fā)明的化合物可作為優(yōu)良的癌癥預(yù)防劑和治療劑，從而完成本發(fā)明。
本發(fā)明為一種癌的預(yù)防劑和治療劑，其中，含有具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。 [式中，X表示苯并咪唑環(huán)基，該基團(tuán)可以具有1～5個(gè)后述的取代成分(a)。
Y表示氧原子或硫原子。
Z表示由如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式表示的基團(tuán)。 (以下，將它們分別稱為(i)2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基、(ii)2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基、(iii)2，4-二氧代噁唑烷-5-基甲基、(iv)3，5-二氧代噁二唑烷-2-基甲基、以及(v)N-羥基脲基甲基)R表示氫原子、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、可具有后述取代成分(b)的氨基或可具有后述取代成分(c)的碳原子數(shù)7～11個(gè)的直鏈狀或支鏈狀芳烷基。
m表示1～5的整數(shù)。
此處，取代成分(a)表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、具有7～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷氧基、鹵素原子、羥基、具有1～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族酰氧基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷硫基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀的鹵代烷基、硝基、可具有后述取代成分(b)的氨基、可具有后述取代成分(c)的碳原子數(shù)6～10個(gè)的芳基、或者可具有后述取代成分(c)的碳原子數(shù)7～11個(gè)的直鏈狀或支鏈狀芳烷基。
此處，取代成分(b)表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有7～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷基、具有6～10個(gè)碳原子的芳基、具有1～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族?；⒕哂?～12個(gè)碳原子的芳香脂肪族?；蚓哂?～11個(gè)碳原子的芳香族酰基。
此處，取代成分(c)表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、具有6～10個(gè)碳原子的芳基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀鹵代烷基、可具有取代成分(b)的氨基。]具有上述通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物中，優(yōu)選下述化合物(1)X表示可具有1～3個(gè)取代成分(a)的苯并咪唑環(huán)基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(2)X表示可具有2個(gè)取代成分(a)的苯并咪唑環(huán)基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(3)Y表示氧原子的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(4)Y表示硫原子的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(5)Z表示2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基或2，4-二氧代噁唑烷-5-基甲基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(6)Z表示2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(7)R表示氫原子、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、氨基或具有7～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(8)R表示氫原子的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(9)m表示1～3的整數(shù)的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(10)m表示1的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(11)取代成分(a)表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、具有7～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷氧基、鹵素原子、羥基、具有1～7個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族酰氧基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷硫基或具有7～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(12)取代成分(a)表示具有1～4個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基或具有7～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷氧基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(13)取代成分(a)表示甲基、甲氧基或芐氧基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(14)取代成分(b)表示具有1～4個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、有7～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷基或具有1～7個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族酰基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
(15)取代成分(c)表示具有1～4個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、鹵素原子、羥基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀鹵代烷基或氨基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。
另外，具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物中，還優(yōu)選具有下述通式(II)結(jié)構(gòu)的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽。 [式中，X表示苯并咪唑環(huán)基，該基團(tuán)可以具有1～5個(gè)后述的取代成分(a′)。
此處，取代成分(a′)表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、具有7～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷氧基、鹵素原子、羥基、具有1～7個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族酰氧基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷硫基或具有7～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷基。]具有上述通式(II)結(jié)構(gòu)的化合物中，取代成分(a′)的個(gè)數(shù)優(yōu)選為1～3個(gè)，更優(yōu)選為2個(gè)。
具有上述通式(II)結(jié)構(gòu)的化合物中，作為取代成分(a′)，優(yōu)選曾作為取代成分(a)的優(yōu)選基團(tuán)所舉例的上述(12)或(13)。
作為本發(fā)明的化合物，具體地可以舉出如下的化合物，但本發(fā)明的化合物不局限于這些化合物。
5-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(1-芐基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(5-羥基-1，4，6，7-四甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(5-乙酰氧基-1，4，6，7-四甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(6-芐氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(6-甲硫基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、及其可藥用鹽。
本發(fā)明的具有上述通式(I)的化合物，可以按照常規(guī)方法制成鹽。作為這種鹽，例如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等氫鹵酸的鹽；硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽；甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸等低級(jí)烷磺酸的鹽；苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等芳磺酸的鹽；谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的鹽；醋酸、富馬酸、酒石酸、草酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸、苦杏仁酸、抗壞血酸、乳酸、葡糖酸、檸檬酸等羧酸的鹽，優(yōu)選氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等氫鹵酸的鹽，更優(yōu)選鹽酸鹽。
進(jìn)一步地，具有上述通式(I)的化合物，在帶有酚羥基的場(chǎng)合，可以按照常規(guī)方法制成金屬鹽。作為這種鹽，例如鋰、鈉、鉀等堿金屬的鹽；鈣、鋇、鎂等堿土金屬的鹽；鋁鹽等無(wú)機(jī)鹽。
本發(fā)明化合物中還包括各種異構(gòu)體。例如，上述通式(I)的稠合雜環(huán)化合物的噻唑烷環(huán)和噁唑烷環(huán)中含有不對(duì)稱碳原子，另外，取代基上有時(shí)也存在不對(duì)稱碳原子，因此具有光學(xué)異構(gòu)體。
總之，具有上述通式(I)的稠合雜環(huán)化合物中存在基于不對(duì)稱碳原子的屬于R配位和S配位的立體異構(gòu)體。其各自的化合物或者它們?nèi)我獗壤幕衔锝园诒景l(fā)明中。這種立體異構(gòu)體可以使用光學(xué)活性的原料化合物合成具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物或是將合成的具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物根據(jù)需要采用通常的光學(xué)拆分法或分離法進(jìn)行光學(xué)拆分而獲得。
另外，本發(fā)明的具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物放置在大氣中或者重結(jié)晶時(shí)，可吸收或吸附水分形成水合物。這種水合物也全部包括在本發(fā)明中。
進(jìn)一步地，本發(fā)明的具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物有時(shí)吸收水以外的溶劑而形成溶劑合物，這種溶劑合物也包括在本發(fā)明中。
進(jìn)一步地，本發(fā)明中還包括所有經(jīng)活體內(nèi)代謝而轉(zhuǎn)變成具有本發(fā)明通式(I)的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽的化合物，即所謂前藥。該前藥是指例如當(dāng)具有本發(fā)明通式(I)的稠合雜環(huán)化合物帶有酚羥基時(shí)，該羥基被可由活體內(nèi)水解等生物學(xué)方法脫去的保護(hù)基保護(hù)起來(lái)的化合物。
“可由活體內(nèi)水解等生物學(xué)方法脫去的保護(hù)基”是指在人體內(nèi)經(jīng)過(guò)水解等生物學(xué)方法脫去并生成游離的酚羥基或其鹽的保護(hù)基，是否是這種衍生物，可通過(guò)向大鼠或小鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物靜脈注射給藥，然后檢測(cè)動(dòng)物體液中的原化合物或其可藥用鹽來(lái)確定。
作為這種保護(hù)基，例如甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基等1-(低級(jí)脂肪族酰氧基)低級(jí)烷基；甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、丙氧基羰基氧基甲基、異丙氧基羰基氧基甲基、丁氧基羰基氧基甲基、異丁氧基羰基氧基甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(丙氧基羰基氧基)乙基、1-(異丙氧基羰基氧基)乙基、1-(丁氧基羰基氧基)乙基、1-(異丁氧基羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基等(低級(jí)烷氧基羰基氧基)烷基；以及酞酮基、二甲基酞酮基、二甲氧基酞酮基等酞酮基。
進(jìn)一步地認(rèn)為，本發(fā)明具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物中，Z表示2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基、2，4-二氧代噁唑烷-5-基甲基、2，4-二氧代噻唑烷-5-亞基甲基、3，5-二氧代噁二唑烷-2-基甲基時(shí)，存在各種互變異構(gòu)體。例如如下所示。

上述通式(I)中，這些互變異構(gòu)體以及這些異構(gòu)體的等量和非等量的混合物全部以單一的結(jié)構(gòu)式表示，本發(fā)明中包括所有這些異構(gòu)體以及這些異構(gòu)體的混合物。
作為本發(fā)明的具有通式(I)的化合物或其鹽的給藥形式，例如用片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等進(jìn)行口服給藥、或者用注射劑、栓劑或滴眼劑等進(jìn)行非口服給藥。這些制劑可以使用賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑，采用公知的方法來(lái)制造。
此處，作為賦形劑，例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；支鏈狀淀粉等有機(jī)類賦形劑、以及輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、偏硅酸鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽等無(wú)機(jī)類賦形劑。
作為潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠體氧化硅；蜂膠、鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸、硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL-亮氨酸；脂肪酸鈉鹽；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；以及上述淀粉衍生物等。
作為粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及與上述賦形劑同樣的化合物。
作為崩解劑，例如與上述賦形劑同樣的化合物以及交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等經(jīng)化學(xué)改性的淀粉·纖維素類。
作為穩(wěn)定劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫乙酸；以及山梨酸。
作為矯味矯臭劑，例如通常使用的甜味料、酸味料、香料等。
本發(fā)明的具有通式(I)的化合物及其可藥用鹽的用量，根據(jù)癥狀、年齡、給藥方法等而有所不同，例如口服給藥的場(chǎng)合，對(duì)于患者(溫血?jiǎng)游?，特別是人)而言，每天下限0.01mg(優(yōu)選0.1mg)，上限2000mg(優(yōu)選500mg，更優(yōu)選100mg)，希望根據(jù)癥狀1次或分?jǐn)?shù)次給藥。在靜脈給藥的場(chǎng)合，對(duì)于成人而言，每天下限0.001mg(優(yōu)選0.01mg)，上限500mg(優(yōu)選50mg)，希望根據(jù)癥狀1次或分?jǐn)?shù)次給藥。
實(shí)施發(fā)明的最佳方案以下結(jié)合實(shí)施例、參考例、試驗(yàn)例和制劑例，更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些例子的限定。
實(shí)施例熔點(diǎn)202～205℃。
硅膠薄層色譜(展開溶劑正己烷/醋酸乙酯＝2/3)Rf值＝0.41。(3-2)5-[4-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮的鹽酸鹽將(3-1)中獲得的N-[2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙?；被鵠-5-氯苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯3.16g溶解于二噁烷30ml中，加入4當(dāng)量鹽酸/二噁烷溶液30ml，在室溫下攪拌3小時(shí)后，放置1夜。過(guò)濾析出的結(jié)晶，用醋酸乙酯洗滌獲得的結(jié)晶，在真空中干燥，獲得2.44g標(biāo)題化合物。
軟化點(diǎn)301～303℃。實(shí)施例45-[4-(6-甲硫基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮的鹽酸鹽(4-1)N-[2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙?；被鵠-5-甲硫基苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯向參考例4中獲得的N-(2-氨基-5-甲硫基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯2.0g、參考例6中獲得的4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基醋酸2.31g、三乙胺1.14ml以及無(wú)水四氫呋喃的混合物40ml中，加入氰基膦酸二乙酯1.34g，在室溫下攪拌4小時(shí)后放置1夜。進(jìn)一步加入4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基醋酸0.84g，三乙胺0.3g和氰基膦酸二乙酯0.49g，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，加入水，用醋酸乙酯萃取后，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾除去溶劑，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑正己烷/醋酸乙酯＝2/1)分離精制，獲得3.54g標(biāo)題化合物。(4-2)5-[4-(6-甲硫基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮的鹽酸鹽將(4-1)中獲得的N-[2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酰基氨基]-5-甲硫基苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯2.54g溶解于二噁烷25ml中，加入4當(dāng)量鹽酸/二噁烷溶液25ml，在室溫下攪拌30分鐘后，放置2夜。過(guò)濾析出的結(jié)晶，用醋酸乙酯洗滌獲得的結(jié)晶，在真空中干燥，獲得2.98g標(biāo)題化合物。
軟化點(diǎn)247～249℃。
參考例參考例1N-(2-氨基-5-芐氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯向無(wú)水DMF 30ml中加入芐醇2.48ml和55％ NaH 1.05g，再一點(diǎn)一點(diǎn)少量地加入N-(2-硝基-5-氯苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯5.73g，在室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)溶液，加入水，用醋酸乙酯萃取，將萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。向獲得的殘?jiān)屑尤攵f烷100ml、水10ml、連二亞硫酸鈉20.9g以及碳酸氫鈉21.0g，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取，將萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(醋酸乙酯∶正己烷＝1∶2)精制，獲得2.29g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)86～89℃參考例2N-(2-氨基-5-氯苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯將參考例3中獲得的N-(2-硝基-5-氯苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯6.0g、二噁烷150ml、水30ml、連二亞硫酸鈉14.6g以及碳酸氫鈉17.6g的混合物加熱回流30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取，將萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑。將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(醋酸乙酯∶正己烷＝1∶3)精制，獲得2.98g標(biāo)題化合物。
硅膠薄層色譜(展開溶劑醋酸乙酯/正己烷＝1/3)Rf值＝0.23。參考例3N-(2-硝基-5-甲硫基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯將硫代甲醇鈉1.47g懸浮在無(wú)水四氫呋喃50ml中，冷卻至0℃后，向其中滴下溶解于無(wú)水四氫呋喃120ml中的N-(2-硝基-5-氯苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯6.0g。在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入無(wú)水DMF 30ml，在室溫下攪拌1小時(shí)，再追加無(wú)水DMF 20ml后，加入硫代甲醇鈉0.73g和無(wú)水DMF 50ml，在室溫下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮后，加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用醋酸乙酯萃取，萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，蒸餾除去溶劑，獲得6.15g標(biāo)題化合物。參考例4N-(2-氨基-5-甲硫基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯將參考例3中獲得的N-(2-硝基-5-甲硫基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯溶解于無(wú)水甲醇120ml和無(wú)水四氫呋喃30ml中，向其中加入10％鈀-碳3.0g，在氫氣氛、室溫下劇烈攪拌。分別在2小時(shí)30分鐘后和4小時(shí)30分鐘后追加10％鈀-碳1.5g，再在室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘后，在室溫下放置1夜。進(jìn)一步追加10％鈀-碳0.7g，在氫氣氛、室溫下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾除去10％鈀-碳，將反應(yīng)溶液減壓濃縮。將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(醋酸乙酯∶正己烷＝1∶3)精制，獲得3.61g標(biāo)題化合物。
硅膠薄層色譜(展開溶劑醋酸乙酯/正己烷＝1/3)Rf值＝0.24。參考例54-(2，4-二氧代-3-三苯甲基噻唑烷-5-基甲基)苯氧基醋酸叔丁酯向5-(4-羥基芐基)-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮20.0g的乙腈200ml溶液中加入碳酸銫21.0g，接著加入溴代醋酸叔丁酯7.4ml，在25℃下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合液中加入水，分離有機(jī)層，減壓蒸餾。用甲苯萃取殘留物，將萃取液用稀鹽酸和水洗滌，減壓蒸餾，獲得24.9g標(biāo)題化合物。IR譜(KBr，υcm-1)1754，1691，1512，1300，1218，1155，740.1H-NMR譜(CDCl3，400MHz，δppm)1.48(9H，s)，3.04(1H，dd，J＝14.2，9.0Hz)，3.43(1H，dd，J＝14.2，3.9Hz)，4.36(1H，dd，J＝9.0，3.9Hz)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15-7.35(15H，m)。參考例64-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基醋酸向參考例5中獲得的4-(2，4-二氧代-3-三苯甲基噻唑烷-5-基甲基)苯氧基醋酸叔丁酯6.2g的甲苯25ml溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物204mg，加熱回流3小時(shí)。加熱下，加入醋酸乙酯10ml，在25℃下攪拌1.5小時(shí)。過(guò)濾析出的結(jié)晶，獲得2.5g標(biāo)題化合物。IR譜(KBr，υcm-1)3435，3011，1753，1693，1513，1244，1203.1H-NMR譜(DMSO-d6，400MHz，δppm)3.04(1H，dd，J＝14.2，9.0Hz)，3.30(1H，dd，J＝14.2，4.3Hz)，4.63(2H，s)，4.86(1H，dd，J＝9.0，4.3Hz)，6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，11.20(1H，s)，12.94(1H，br.s)。
試驗(yàn)例試驗(yàn)例1 對(duì)于人大腸癌細(xì)胞COL-2-JCK的抗腫瘤效果本發(fā)明的試驗(yàn)例中使用的人大腸癌細(xì)胞COL-2-JCK(中等分化型腺癌)是由日本實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中央研究所購(gòu)入的固態(tài)腫瘤株，將其培養(yǎng)成細(xì)胞株后使用。另外，在細(xì)胞的傳代維持以及試驗(yàn)例的實(shí)驗(yàn)中使用含10％胎牛血清的D-MEM/F-12培養(yǎng)液(GIBCO公司)進(jìn)行癌細(xì)胞的培養(yǎng)。
試驗(yàn)例按照以下的順序進(jìn)行。即，使用EDTA和0.05％胰蛋白酶溶液將在內(nèi)徑100mm的細(xì)胞培養(yǎng)用培養(yǎng)皿中以融合的狀態(tài)生長(zhǎng)的COL-2-JCK細(xì)胞從培養(yǎng)皿中剝下，使用培養(yǎng)液稀釋至100細(xì)胞/ml的細(xì)胞密度。接著，分別在細(xì)胞培養(yǎng)用6孔板的各孔中接種該細(xì)胞稀釋液3ml(300細(xì)胞/孔)。同時(shí)，添加溶解于DMSO中的試驗(yàn)化合物，使其最終濃度達(dá)到1nM、10nM、100nM、1μM和10μM。此時(shí)，各孔中添加的DMSO的最終濃度為0.1％。另外，對(duì)照組中只添加0.1％ DMSO。添加試驗(yàn)待測(cè)物后的細(xì)胞在5％ CO2存在下，在37℃培養(yǎng)10天。培養(yǎng)結(jié)束后，用Dulbecco磷酸緩沖生理鹽水(二價(jià)負(fù)離子)將含有細(xì)胞的各孔洗滌一次，然后添加含有0.02％結(jié)晶紫的10％中性福爾馬林液1ml，放置5分鐘，將細(xì)胞固定染色。固定染色后的細(xì)胞用水洗滌后，風(fēng)干，用圖象分析裝置PCA-11(SystemSience公司)計(jì)算出被固定染色的癌細(xì)胞集落的面積總和(mm2)。
表1 癌細(xì)胞集落的面積總和(mm2)

試驗(yàn)例2對(duì)于人肺癌細(xì)胞H69的抗腫瘤效果向1組10只的BALB/c裸鼠(雌性，6周齡)的皮下移植人肺癌株H69的腫瘤片(5mm×5mm見方)。將試驗(yàn)化合物懸浮在含有2.5％二甲基乙酰胺的5％乳化的生理食鹽水中，從移植后的第2天～第4天、從第7天～第11天、從第14天～第18天、從第21天～第25天、從第28天～第32天，每天1次，共計(jì)24次口服給藥。
效果的判定是用電子數(shù)字卡尺測(cè)量腫瘤的短徑(mm)和長(zhǎng)徑(mm)，按照以下所示的計(jì)算式評(píng)價(jià)移植后第39天的腫瘤增殖抑制率(GI％)。
GI(％)＝(1-A/B)×100A化合物給藥組第39天的平均腫瘤體積(*)B未處置對(duì)照組第39天的平均腫瘤體積(*)*腫瘤體積是指1/2×[腫瘤長(zhǎng)徑]×[腫瘤短徑]2。
結(jié)果列于表2中。
表2

試驗(yàn)例3 對(duì)于人胃癌細(xì)胞MKN-74的抗腫瘤效果向1組10只BALB/c裸鼠(雌性，6周齡)的皮下移植人胃癌株MKN-74的腫瘤片(5mm×5mm見方)。將試驗(yàn)化合物懸浮在含有2.5％二甲基乙酰胺的5％乳化的生理食鹽水中，從移植后的第2天～第4天、從第7天～第11天、從第14天～第18天、從第21天～第25天、從第28天～第32天，每天1次，共計(jì)24次口服給藥。
效果的判定是用電子數(shù)字卡尺測(cè)量腫瘤的短徑(mm)和長(zhǎng)徑(mm)，與試驗(yàn)例2同樣地計(jì)算出移植后第35天的腫瘤增殖抑制率(GI％)。
結(jié)果列于表3中。
表3

從試驗(yàn)例1～3的結(jié)果可以看出，本發(fā)明的化合物顯示出優(yōu)良的癌細(xì)胞增殖抑制作用，因此，可制成優(yōu)良的癌的預(yù)防劑和治療劑。
尤其是，從試驗(yàn)例3的結(jié)果可以看出，本發(fā)明的化合物可以顯著地抑制人胃癌細(xì)胞增殖。因此，本發(fā)明的化合物有望成為優(yōu)良的胃癌預(yù)防劑和治療劑。
制劑例含有具有本發(fā)明上述通式(I)的化合物或其鹽作為有效成分的制劑，例如可以按照以下方法制造。制劑例1 散劑使用振動(dòng)碾磨機(jī)，將5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮的鹽酸鹽(實(shí)施例1的化合物。以下稱為“化合物A”)4g、聚乙烯吡咯烷酮10g以及羥丙基甲基纖維素(商品名TC-5E信越化學(xué)工業(yè)(株)制)0.5g混合粉碎30分鐘，制得散劑。制劑例2 膠囊劑將化合物A 20g和聚乙烯吡咯烷酮20g溶解于丙酮100g和乙醇100g的混合溶劑中，用流化床造粒機(jī)向交聯(lián)羧甲醚纖維素鈉200g中噴灑混合液，獲得顆粒。向該顆粒10g中混合羥丙基甲基纖維素(商品名TC-5E，信越化學(xué)工業(yè)(株)制)0.1g和乳糖1.9g。接著，向明膠膠囊中填充該混合物0.24g，制得膠囊劑。該膠囊劑的每1個(gè)膠囊中含有0.1g的化合物A。制劑例3 片劑將化合物A 1g和聚乙烯吡咯烷酮1g溶解于丙酮5g和乙醇5g的混合溶劑中，接著用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓下蒸餾除去有機(jī)溶劑。將這樣獲得的固形物粉碎，獲得細(xì)粒。向該細(xì)粒1g中混合結(jié)晶纖維素0.25g、低取代度羥丙基纖維素0.25g、羥丙基甲基纖維素(商品名TC-5E，信越化學(xué)工業(yè)(株)制)0.05g、乳糖0.18g和硬脂酸鎂0.2g，然后用制片機(jī)制片，制得片劑。
產(chǎn)業(yè)上的實(shí)用性本發(fā)明的具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽具有優(yōu)良的癌細(xì)胞增殖抑制作用，作為癌細(xì)胞增殖抑制作用的制劑是有用的。
因此，本發(fā)明的具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為癌(特別是大腸癌、肺癌和胃癌)的預(yù)防劑和治療劑是有用的。
權(quán)利要求
1.一種癌的預(yù)防劑或治療劑，其中，含有具有通式(I)的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分； 式中，X表示苯并咪唑環(huán)基，該基團(tuán)可以具有1～5個(gè)后述的取代成分(a)；Y表示氧原子或硫原子；Z表示由如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式表示的基團(tuán)； R表示氫原子、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、可具有后述取代成分(b)的氨基或可具有后述取代成分(c)的碳原子數(shù)7～11個(gè)的直鏈狀或支鏈狀芳烷基；m表示1～5的整數(shù)；此處，取代成分(a)表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、具有7～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷氧基、鹵素原子、羥基、具有1～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族酰氧基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷硫基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀的鹵代烷基、硝基、可具有后述取代成分(b)的氨基、可具有后述取代成分(c)的碳原子數(shù)6～10個(gè)的芳基、或者可具有后述取代成分(c)的碳原子數(shù)7～11個(gè)的直鏈狀或支鏈狀芳烷基；此處，取代成分(b)表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有7～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷基、具有6～10個(gè)碳原子的芳基、具有1～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族?；⒕哂?～12個(gè)碳原子的芳香脂肪族?；蚓哂?～11個(gè)碳原子的芳香族?；淮颂?，取代成分(c)表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、具有6～10個(gè)碳原子的芳基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀鹵代烷基、可具有取代成分(b)的氨基。
2.權(quán)利要求1所述的癌的預(yù)防劑或治療劑，其中，含有X表示可具有2個(gè)取代成分(a)的苯并咪唑環(huán)基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
3.權(quán)利要求1或2所述的癌的預(yù)防劑或治療劑，其中，含有Y表示氧原子的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
4.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的癌的預(yù)防劑或治療劑，其中，含有Z表示2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
5.權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的癌的預(yù)防劑或治療劑，其中，含有R表示氫原子的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
6.權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的癌的預(yù)防劑或治療劑，其中，含有m表示1的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
7.權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的癌的預(yù)防劑或治療劑，其中，含有取代成分(a)表示具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、具有7～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷氧基、鹵素原子、羥基、具有1～7個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族酰氧基、具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷硫基或具有7～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
8.權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的癌的預(yù)防劑或治療劑，其中，含有取代成分(a)表示具有1～4個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基或具有7～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷氧基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
9.權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的癌的預(yù)防劑或治療劑，其中，含有取代成分(b)表示具有1～4個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有7～11個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀芳烷基或具有1～7個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀脂肪族?；某砗想s環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
10.權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的癌的預(yù)防劑或治療劑，其中，含有取代成分(c)表示具有1～4個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷氧基、鹵素原子、羥基、具有1～4個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀鹵代烷基或氨基的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
11.一種癌的預(yù)防劑或治療劑，其中，含有下述化合物或其可藥用鹽作為有效成分5-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(1-芐基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(5-羥基-1，4，6，7-四甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(5-乙酰氧基-1，4，6，7-四甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(6-芐氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮、或5-[4-(6-甲硫基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮。
12.一種大腸癌、肺癌或胃癌的預(yù)防劑或治療劑，它選自 1～11中的任意一項(xiàng)。
13.一種胃癌的預(yù)防劑或治療劑，它選自權(quán)利要求1～11中的任意一項(xiàng)。
全文摘要
通式(I)的稠合雜環(huán)化合物或其可藥用鹽,可用于癌的治療劑和預(yù)防劑,式中,X表示苯并咪唑環(huán)基,該基團(tuán)可以具有1～5個(gè)選自烷基等的取代基;Y表示氧原子或硫原子;Z表示噻唑烷－2,4－二酮－5－基甲基等;R表示氫原子等;m表示1～5的整數(shù)。
文檔編號(hào)A61K31/4245GK1374864SQ00813067
公開日2002年10月16日 申請(qǐng)日期2000年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月19日
發(fā)明者蔵方慎一, 藤原康策, 藤田岳 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社