專利名稱：維a酸衍生物、其制備方法、其藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種維A酸衍生物，還涉及該維A酸衍生物的制備方法、其藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
維A酸及其類似物(retinoids)是一類維生素A衍生物，包括維A酸、維胺酸、維胺酯和天然維生素A等，約有4000多種。維A酸類化合物廣泛應(yīng)用于治療多種皮膚病如角化性皮膚病、光老化皮膚病等，但其最引人注目的作用是預(yù)防及治療一些惡性腫瘤，包括乳腺癌、皮膚癌、宮頸癌、白血病等?？蒲腥藛T對(duì)該類化合物中的全反式維A酸和9-順式維A酸進(jìn)行了廣泛、深入的臨床研究。目前，全反式維A酸已經(jīng)用于急性早幼粒細(xì)胞白血病、口腔白斑等惡性腫瘤的治療(Evans T R，Kaye S B, J Cancer, 1999，80 (1-2) 1-9)。 9-順式維A酸的療效和全反式維A酸相當(dāng)，也很有希望成為臨床藥物。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)的維A酸衍生物及其異構(gòu)體、消旋體、非對(duì)映體混合物、外消旋體混合物、溶劑化物、多晶體物或藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維A酸衍生物，其特征在于所述的R表示取代或未取代的C「C4 ο
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的維A酸衍生物，其特征在于所述的R表示取代或未取代的甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的維A酸衍生物，其特征在于所述的R表示叔丁氧羰基甲基。
5.一種通式(I )的維A酸衍生物的制備方法，包括以下步驟在無水二甲基甲酰胺中，2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑在無水碳酸鉀催化下與溴化 R或碘化R生成中間體(1)，維A酸與三氯化磷作用生成維A酰氯(2)，維A酰氯和中間體(1) 在三乙胺催化下，室溫反應(yīng)制得通式(I)的維A酸衍生物； 其反應(yīng)路線如下
6.一種藥物組合物，其包含治療有效劑量的權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的維A酸衍生物及其異構(gòu)體、消旋體、非對(duì)映體混合物、外消旋體混合物、溶劑化物、多晶體物或藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。
7.權(quán)利要求1-4任一所述的維A酸衍生物及其異構(gòu)體、消旋體、非對(duì)映體混合物、外消旋體混合物、溶劑化物、多晶體物或藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述腫瘤疾病為肝癌。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(Ⅰ)的維A酸衍生物及其異構(gòu)體、消旋體、非對(duì)映體混合物、外消旋體混合物、溶劑化物、多晶體物或藥學(xué)上接受的鹽(Ⅰ)，R表示H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烯基、取代或未取代的脂環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的單糖或多糖基；藥學(xué)上可接受的鹽包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，水楊酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽，乙酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，蘋果酸鹽，葡糖酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，甲酸鹽及苯丙酸鹽。本發(fā)明還提供其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用。該維A酸衍生物有很好的抗癌效果。
文檔編號(hào)A61K31/433GK102503908SQ20111037372
公開日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月22日
發(fā)明者李倩倩, 王濤 申請(qǐng)人:無錫市江原實(shí)業(yè)技貿(mào)總公司, 江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所