專利名稱：疏水性多巴胺激動劑真皮給藥后的藥物動力學指標升高的制作方法
相關申請本申請是2001年6月29日提交的美國申請09/897,801的部分繼續(xù)。
發(fā)明
背景技術：
領域本發(fā)明涉及向真皮(dermis)施用物質，更具體地說，涉及給真皮施用疏水性物質的方法、組合物和裝置。這種用藥方法導致系統(tǒng)性(systemic)吸收，比皮下用藥后的吸收效果提高。
相關領域描述人們已經認識到使用吸收性好、生物效應強的藥學物質，如診斷藥劑或藥物等的重要性。這種生物學效應依賴于系統(tǒng)對該物質的呈遞和藥物反應，系統(tǒng)呈遞由藥物動力學指標(pharmacokinetic parameter)反映，而藥物反應則由藥效學指標(pharmacodynamic measurement)指示(綜述見Cawello等J.Clin Pharmacol.3765S-69S，1997；Wasan等，Arch.Med.Res.24395-401，1993；Ratain，Semin.Oncol.198-13，1992)由于制備疏水性物質的送遞制劑存在困難，再加上這些物質在脂肪組織中的明顯分布和存儲，從而施用疏水性物質達到預期生物學效應面臨一種特殊的挑戰(zhàn)(Steiner等，Drug Metab.Dispos.198-14，1991；Xie等，Drug Metab.Dispos.1915-19，1991；Hough等，Life Sci.58119-122，1996)。結果是常規(guī)用藥后，疏水性物質通常只表現為有限的系統(tǒng)吸收。常用的系統(tǒng)吸收用藥途徑包括皮下、肌肉或靜脈用藥。所有這些用藥途徑都可被認為是透皮用藥，如通過皮膚將藥物送遞到皮膚下某一部位。代表性的是使用常規(guī)的針頭透皮用藥，當然還有其它的方法。
解剖學上，體表外層有兩層主要的組織層構成，外層的表皮和其下的真皮層，它們一起構成了皮膚(綜述見Physiology，Biochemistry，and molecular Biology of the Skin，第二版，L.A.Goldensmith，Ed.，Oxford University Press，New York，1991)。表皮層進一步分為5層，總厚度在75～150微米之間。表皮層下是真皮層，真皮層有兩層，最外層稱為乳頭皮層，較深層被稱為網狀真皮層。乳頭皮層包含大量的微循環(huán)血管和淋巴管叢；而網狀真皮層相對無細胞和管狀結構，由致密的膠狀和彈性結締組織構成。表皮和真皮下面是皮下組織，也稱為下皮層，該層由結締組織和脂肪組織組成。肌肉組織位于皮下組織之下。
如上所述，皮下組織和肌肉組織是常用的用藥部位，而真皮層用藥卻很罕見。這可能是，至少部分原因是因為針頭難于準確地定位在真皮層；而且，雖然已知真皮層，特別是乳頭層具有高度的管狀結構，迄今為止仍沒有認識到利用其高度的管狀結構可獲得強于常規(guī)的皮下施用疏水性藥物所達到的吸收效果。因為皮下用藥比真皮層用藥容易且易于定位，小分子藥物在皮下用藥后，通常吸收的很快。另一方面，皮下用藥后，疏水性的藥物同大分子如蛋白一樣，通常并不能被快速而完全的吸收。皮下用藥后，因為疏水性藥物傾向于被分配于皮下脂肪組織，所以這些物質被管狀系統(tǒng)的預期吸收就有限了(Walder，Immunopharmacol.Immunotoxicol.13101-119，1991)。皮下用藥后，大蛋白也預期被緩慢吸收，常見報道生物利用度變化很大且不完全。(Porter等，Adv.Drug.Deliv.Rev.50157-171，2001)。再者，通過標準的藥物動力學指標測定，發(fā)現皮下用藥后，與非疏水性蛋白的吸收值相比，疏水性蛋白的吸收很差(例見Thomsen等Pharmacol.Toxicol.74351-358，1994)。除此之外，通常不將疏水性物質施用到真皮層。
文獻中有很多的報道描述“真皮內(intradermal)”用藥。然而雖然這類文獻常使用“真皮內”這一詞語，但所用方法卻通常為“皮內”，即皮膚內用藥。這主要包括皮下用藥。其它一些文獻中，用稱為“真皮內”的方法注射藥物只期望進行局部用藥，并未想達到使注射的藥物具有系統(tǒng)性生物活性。
這種局部用藥的方法中的一種是常規(guī)用于測定結核菌素的曼托試驗。在該方法中，用27號或30號針頭以較淺的角度將純化的蛋白衍生物注射至皮膚(Flynn等，Chest 1061463-5，1994)。然而注射部位一定程度的不確定性會產生一些假陰性結果。而且，試驗涉及局部注射引起注射部位反應，并且曼托試驗方法并沒有被用于為獲得系統(tǒng)性輸送物質的目的而將物質注射至真皮層。
相似地，局部“真皮內”注射麻醉藥已用于減輕與靜脈插管和撕裂傷縫合相關的疼痛(例見Criswell等，Anaesthesia 46691-2，1991；Anderson等，Ann.Emerg.Med.19519-22，1990)。可是，這種局部施用麻醉藥物的方法僅僅是局部用藥，并未獲得局部麻醉藥的系統(tǒng)性送遞。
有些研究小組報道了系統(tǒng)用藥，把它表征為“真皮內”注射。在這類報告中，對皮下用藥與所描述的“真皮內”注射進行了比較。(Autret等，Therapie 465-8，1991)。所用試驗物質為降鈣素蛋白，一種分子量為3600的蛋白，它在注射形式下是高度溶于水的。同樣，Bressolle等也按照表征為“真皮”注射的方式，施用一種水溶性的頭孢他啶。(Bressolle等，J.Pharm.Sci.821175-8，1993)。這些研究都未能提供任何關于疏水性物質真皮用藥后的吸收的預測性信息。
另外一個研究小組報道了描述為“真皮內”藥物傳遞裝置(Gross等的美國專利5997501)。注射被指明以低速進行，注射部位在表皮下的某一區(qū)域，即位于表皮和真皮層間的界面或真皮層內部或皮下組織。該文獻講述用一種特殊的裝置，通過低速輸注方式給藥，該方法并未預期獲得比皮下注射更強的系統(tǒng)吸收，其中吸收是通過測試藥物動力學獲得的。這是因為低速輸注的輸注速度可能是決定吸收的限速因素，而非組織吸收屏障。因此，并未期待真皮吸收值比皮下吸收高。
因而，為了獲得快速、完全的系統(tǒng)吸收藥物效果，在某種意義上仍需繼續(xù)研究施用疏水性藥物的有效方法和裝置。
發(fā)明概述相應地，本發(fā)明人成功地發(fā)現了一種施用疏水性物質的方法，該方法與皮下用藥相比，達到了更高的吸收效果。更高的吸收效果是由至少一項藥物動力學或藥效學指標表明的。該方法涉及選擇性地將疏水性物質送遞到真皮。疏水物質送遞至真皮或接近真皮的區(qū)域，這樣在真皮中的吸收顯著增加。優(yōu)選以藥團(bolus)施用疏水性物質，即在約10～15分鐘之內或更短，更優(yōu)選在2分鐘之內或更短的時間內施用。令人驚奇的是，如此在真皮層用藥，結果獲得的藥物動力學和或藥效學檢測值比皮下注射所獲得的值要高。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種給哺乳動物系統(tǒng)性給藥的方法。雖然本發(fā)明所述哺乳動物范圍包括寵物如狗和貓，家畜如豬牛，珍奇動物如動物園的動物等，但優(yōu)選人。
與真皮內或皮下組織給藥有關的“疏水性”一詞，是指這種物質優(yōu)先分配到親脂性部分以至可在皮下脂肪組織中而非細胞外體液中發(fā)現。某種物質的疏水性可以通過標準方法測定，比如確定其油-水分配系數，優(yōu)選正辛醇/水分配系數(參見Buchwald，Curr.Med Chem5353-380，1998)。在合適的生理條件下，該值表述為疏水性或分配系數的對數值logP，其中條件取決于哺乳動物用藥的目的區(qū)域的條件，如溫度，pH，濃度等。同時，正辛醇/水分配系數的對數值可以用許多的計算程序進行估測，如Syracuse Researchb公司研發(fā)的軟件(Meylan與Howard，J.Pharm.Sci.8483-92，1995)。
對巴比妥鹽化合物而言，Steiner等發(fā)現logPoct閾值與其在脂肪組織中分布相關，并介于1.0-2.0之間(Steiner等Drug Metabolism andDisposition 198-14，1991，特別是見圖4)；同時還給出了許多常用藥物的值(Betschart等，Xenobiotica 18113-121，1998，特別是見圖2)。本發(fā)明疏水性物質的logP閾值大于1.0，優(yōu)選至少約1.5或更大。脂肪組織吸收與logP值高至5(某些化合物更高)的范圍之內呈線性關系(Betschart等，同上)。因此，在某些實施方案中，期望疏水性化合物的logPoct閾值應大于1.5，即至少約2.0或更大，至少約2.5或更大，至少約3.0或更大，至少約3.5或更大，至少約4.0或更大，至少約5.0或更大。
本發(fā)明疏水性物質可以是小分子藥物或診斷藥劑或大分子如蛋白，多糖或其它多聚化合物。本發(fā)明疏水性物質包括非限制性實例，抗驚厥劑乙內酰脲，巴比妥酸，HIV蛋白酶抑制劑，抗病毒核苷，用于治療中樞神經系統(tǒng)和性功能障礙的三環(huán)含氮化合物，也包括其它許多的疏水性物質。本發(fā)明尤其適用于對治療男女性功能障礙有效的三環(huán)含氮化合物，如國際專利公開WO00/40226中描述的。這類化合物在美國專利5273975中較早地公開(WO00/40226和美國專利5273975在此引入作為參考)。
這類化合物是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1，R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任選地苯基取代)、C3-5鏈烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或R3在如上位置，R1和R2與所連的N原子成環(huán)，形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基，4-甲基哌嗪基或咪唑基；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲?；?、羧基或(C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n為0或1；D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；以及如WO 00/40226中所述的不同的限制性條件。
優(yōu)選的用于本發(fā)明的化合物是那些在上述美國專利5273975中一般或特別地描述的化合物。特別優(yōu)選的化合物是式(II)化合物
其中X是O或S。
通過真皮層給藥而獲得增強的系統(tǒng)性吸收，可以用任何一種標準的藥物動力學和/或藥效學指標測定，如生物利用度的提高，Tmax的降低，Cmax升高，以及Tlag縮短等。生物利用度是指在血液部分達到指定劑量的總量，通常測定濃度與時間曲線下的面積獲得，即AUC。雖然，生物利用度理論上包括了用藥后，在無限的時間內血液中達到指定劑量的總量，但實際中生物利用度是在用藥后一段時間內、以一定的時間間隔測定，比如在用藥后約2、4、6、8、12、14或24小時或更長的時間內測定。
“滯后時間”或Tlag是指施用化合物和可測定或檢測血液或血漿中物質水平的時間之間的延遲。雖然Tlag由測定或檢測血液或血漿中藥物方法的敏感性決定，但在一定的比較條件下，使用相同的檢測方法檢測血液或血漿中藥物而獲得的Tlag的縮短卻與檢測方法無關。比如，使用相同的檢測方法比較皮下和真皮層用藥后的血漿藥物濃度。皮下和真皮層用藥后相比，達到物質可檢測水平的時間越短，表明吸收增強。
Tmax是一個代表血液中化合物濃度達到最大濃度時的時間點，Cmax是用給定的劑量和用藥方法所達到的最高血濃度。開始生效的時間與Tlag，Cmax和Tmax有關，差不多所有這些參數都影響物質在血液(或目的組織)中達到必須濃度以實現生物學效應所需的時間。Tmax和Cmax可以通過可視化的檢測圖形結果來確定，而且通常會提供足夠的信息來比較兩種用藥方法優(yōu)劣。另外，通過動力學模型精確分析(如下所述)或其它本領域技術人員所知的其它方法，可以確定其數字化值。
真皮給藥，可以使用許多裝置，這些裝置產生皮膚微孔，如用固體推進、電動力、熱能或氣體發(fā)射產生的。這些裝置在此作為一種穿孔裝置引入，尤其是微穿孔裝置，或真皮路徑裝置。優(yōu)選的給藥途徑是通過一個或多個中空的針頭送遞藥物，但無針(needleless或needle-free)地將液體或粉末注入ID空間，離子電滲，電穿孔，或直接將液體、固體或其它形式的藥物置于皮膚等方法，也包括在本發(fā)明的范圍之內，只要通過給藥裝置在皮下產生了至少一個微孔。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法涉及選擇性地將疏水性物質輸入真皮。這種選擇性的輸入涉及有目的地在真皮或真皮區(qū)域送遞物質，與在皮膚其它區(qū)域送遞相比，這將使得所送遞的物質進入真皮，并在真皮內無任何阻礙地吸收。選擇性地送遞可包括，全部或部分地，識別物質的送遞是送遞到真皮。這個方案的一個方面是，真皮給藥導致系統(tǒng)性吸收，而且優(yōu)選系統(tǒng)性吸收升高。這類系統(tǒng)吸收升高包括相當大地提高生物利用度和/或相當高的Cmax，和/或相當短的Tmax，和/或相當短的Tlag。在變通方案中，給藥應獲得系統(tǒng)性吸收，并優(yōu)選系統(tǒng)性吸收升高。這類能夠獲得系統(tǒng)性吸收升高的選擇性送遞方式包括，全部或部分，表明吸收改善的一個或多個藥物動力學指標的測定。
因此，在本發(fā)明所達到的幾個優(yōu)點中，值得注意的是提供了一種新的不經胃腸道施用疏水性物質的給藥途徑，該給藥途徑可達到系統(tǒng)性用藥目的；提供了一種給藥方法，適用于使疏水性物質快速生效；提供了適用于重復性藥團給藥的方法，其模擬了天然激素的脈沖式、快速釋放；提供了間歇和/或脈沖式施用疏水性激素或模擬物的方法，這樣可以避免由于持續(xù)的血液中激素水平較高而導致受體下調；提供了可以達到高的吸收性和生物利用度的給藥方式，這樣可以施用較低活性的藥物，可以降低成本，減少副作用；提供了疏水性物質的給藥方法，可以比皮下施用同樣劑量的藥物，獲得較高的血液濃度值；提供了一種給藥方法，在不改變系統(tǒng)排除率和藥效學效應的前提下，提高藥物效力；提供了一種方法，該方法避免藥物被皮下組織親脂性部分俘獲而產生存儲效應；提供了一種方法，該方法由于施用物質的快速吸收而易于調整劑量方案；以及提供一種皮膚給藥方法，當使用空針裝置時，可以直接將物質置于真皮，以避免表皮施用時存在的代謝降解和/或免疫活性。
發(fā)明詳述根據本發(fā)明，發(fā)現將疏水性物質施用到真皮能夠提高所述物質的系統(tǒng)性吸收。
本發(fā)明疏水性物質水溶性較低或不溶于水，但卻溶于非極性的溶劑。物質的疏水性可以通過標準的方法測定，如通過確定水-油分配系數，最好是正辛醇/水的分配系數(參見Buchwald，Curr.Med Chem5353-380，1998)。水-油分配系數是比如正辛醇類的水不溶性非極性溶劑相中藥物濃度與緊接溶劑相的水相中藥物濃度之比。在適當的生理條件下，該值通常表達為分配系數的對數值，logP。這些條件將取決于哺乳動物用藥的目的區(qū)域條件，如溫度，pH，濃度等。
對于可電離的物質，需要考慮pK值或解離常數的負對數值。有時候，這些值在確定疏水性的同時就能夠確定。這是因為對一種中性分子，其分配系數是該物質在水不溶性溶劑相中的藥物濃度與水相中的藥物濃度的比值。因此，確定出現的中性物質的總量很重要，可以確定物質pK值和液相pH值。pKa是一種酸的平衡常數的對數負值，而pKb是一種堿的平衡常數的對數負值。實際中，當生理pH為7.4時，作為一種中性分子形式，酸的pKa值比7.4要大一個或幾個單位，即8.4或更高，堿的pKa值比7.4要小一個或幾個單位，即6.4或更低；而且在水油分布測驗中，這種中性形式分子會相當充分地分配于油相。
除了pH外，另一個影響logP值測定的因素是油相中所用的特定非極性溶劑。通常，所用的非極性溶劑是正辛醇，因為這種物質的炭氧比與動物脂肪中脂類物質相似。因而，正辛醇分配系數被認為能夠反映出給某主體中含明顯脂肪組織中的區(qū)域施用某種物質后，該物質的分布。
一種物質的分配系數可以通過該領域內已知的任何方法測定，僅為說明列舉的這些方法包括，電位方法，如用GlpKa(TM)裝置的PCA101(Sirius Analytical Instruments公司，East Sussex，英國)，該儀器能夠測定pKa和分配系數，濾膜測定方法(Tomilinson，J.Pharm.Sci71602-604，1982)；反向HPLC方法(參見Valko等，Curr.Med.Chem.81137-46，2001)，搖瓶法，預測法(參見Buchwald，Curr.Med Chem5353-380，1998)等。
根據下列公式，LogP與水性溶解度有關(Hansch等，J.Org.Chem.33347-50，1968)logSw＝-1.34LogPoct+0.99其中LogSw為摩爾溶解度，LogPoct為水-油分配系數。根據該公式，可以從溶解度數據計算出LogPoct值。
本發(fā)明的疏水性藥物優(yōu)選的正辛醇-水分配系數至少約1.5或更大，進一步優(yōu)選的系數至少約2.0或更大，在某些方案中，優(yōu)選至少約2.5或更大，至少約3.0或更大，至少約3.5或更大，至少約4.0或更大。
按照本發(fā)明，在真皮層用藥的疏水性物質，應包括藥物學上或生理學上的活性物質，包括診斷藥劑、藥物和其它對治療或健康有益的物質，比如nutraceutical。
本發(fā)明的疏水性藥物可以是小分子的藥物或診斷藥劑或大分子如蛋白、多糖或其它多聚化合物。本發(fā)明的疏水性藥物包括非限制性實例，抗驚厥劑乙內酰脲，巴比妥酸，HIV蛋白酶抑制劑，抗病毒核苷，用于治療中樞神經系統(tǒng)和性功能障礙的三環(huán)含氮化合物，也包括其它許多的疏水性物質。
本發(fā)明尤其適用于式(I)的三環(huán)含氮化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1，R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任選地苯基取代)、C3-5鏈烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或R3在如上位置，R1和R2與所連的N原子成環(huán)，形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰基、羧基或(C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n為0或1；D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；以及如WO 00/40226中所述的不同的限制性條件。
特別是優(yōu)選的化合物是式(II)化合物 其中X是O(sumanirole)或S(化合物III)(參見WO00/40226和美國專利5273975，在此引入作為參考)。尤其優(yōu)選的化合物是一系列對治療性功能障礙有效的化合物，特別是(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮(thione)和藥學上可接受的鹽，以及sumanirole，它是(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮和藥學上可接受的鹽藥學上可接受性，是指那些適用于給受試者施用的特性，這些特性包括制藥所要滿足的政府機構要求、患者接受性和化學及物理上的要求，穩(wěn)定性，受試者的生物利用度等。藥學上可接受的鹽包括如下酸的鹽類馬來酸，甲磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，延胡索酸等。
用LogKow軟件(Syracuse Research corporation，north Syracuse，NY13212；參見Meylan和Howard，同上)確定(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的LogP為1.62。按照本發(fā)明，預期真皮層施用該化合物后會比皮下施用產生較高的Cmax以及較短的Tmax值。
在本發(fā)明范圍內的其它疏水性物質包括非限制性的實例，如抗驚厥劑乙內酰脲，巴比妥酸，HIV蛋白酶抑制劑，環(huán)氧化酶抑制劑，抗病毒核苷和蒎烯及其衍生物，如下表1所示表1.疏水物質的LogP值




*除另外指出外，Log Poct計算方法為logPoct＝(0.99-logSw)/1.34。
每種化合物的藥物動力學指標，根據化合物的化學特性不同而不同。比如，分子量不超過1000道爾頓的小分子疏水性化合物，與傳統(tǒng)的注射用藥如肌肉注射，皮下注射或真皮下注射相比，預期將發(fā)生明顯的變化。分子量相對較大，至少是1000道爾頓的疏水性化合物，和大的化合物，分子量至少是2000道爾頓，至少是4000道爾頓，至少是10000道爾頓或更大的化合物，與傳統(tǒng)的注射方法用藥如肌肉注射，皮下注射或真皮下注射相比，預期將發(fā)生非常顯著的變化。
對那些皮下注射后不能被很好的吸收的物質，如疏水性物質，尤其是疏水性的大分子，吸收指標升高是很明顯的。大分子尤其是疏水性大分子，總的說來可能由于相對于毛細孔徑而言它們是相對的大分子，而且也正是由于其分子大和疏水性而導致緩慢的擴散過間質層，所以在皮下不能被很好的吸收。很顯然疏水性的大分子有不連續(xù)的疏水結構域。相反，親水性的小分子通常在皮下注射后可被很好的吸收，可能在注射到真皮層后與皮下注射用藥后相比，并沒有發(fā)現吸收指標的升高。
本發(fā)明范圍內的疏水性物質包括共價連接的結合物。這類結合物包括非限制性的實例，這些實例是高分子量的分子或低分子量的分子與聚乙二醇(PEG)或其它聚合物的共價連接物(參見，Veronese，Biomaterials 22405-17，2001)。將蛋白共價結合到PEG上可以極大的提高蛋白在血液中的半壽期。蛋白與蛋白的共價結合物，如融合蛋白，也包括在本發(fā)明的范圍之內，如單鏈Fv(sFv)與效應蛋白的共價結合物(參見Huston等，Int.Rev.Immunol 10195-217，1999)。單鏈Fv抗體也可以與小分子如影像學標簽分子共價結合(參見例如，Begen等，Nat.Med.2979-984，1996)而且這類結合物也納入在本發(fā)明范圍。
“增強的藥物動力學”是指藥物動力學指標升高，是通過測定標準的藥物動力學參數而獲得的，這些參數如血漿最大濃度時間(Tmax)，血漿最大濃度值(Cmax)或最小的可檢測的血液或血漿濃度時間(Tlag)。吸收指標的升高，是指通過這些藥物動力學指標測定而確定吸收升高。測定藥物動力學指標和最低有效濃度是本領域中常規(guī)的操作。獲得的值，與標準的用藥途徑如皮下注射或肌肉注射相比，升高了。在這類比較中，盡管并非必要，但優(yōu)選在真皮層用藥和在相關的位置用藥如皮下組織，涉及同樣的藥物劑量，如用相同的量，相同的藥物濃度以及相同的載體。在比較位置用藥可以是大量的用藥方法和/或用藥，無論是藥團用藥還是慢速的輸注用藥，都與真皮層用藥采取相同的速度。由于大劑量的施用疏水性物質至皮下組織后，與測試的親水性物質或疏水性較低的測試物相比，其系統(tǒng)性吸收降低，所以在比較位置上藥團用藥優(yōu)選達到比較高的系統(tǒng)性吸收的方案。(見例Fuji等.Exp.Anim.48241-6，1999)。因此，通過比較真皮層用藥和皮下藥團用藥后的指標，進一步闡明藥物動力學參數所反映的系統(tǒng)性吸收升高。
也可以在用藥速度一致的條件下，根據單位時間內的用藥量和體積進行比較。比如，優(yōu)選以一定的濃度如100μg/ml，速度為100μL每分鐘，持續(xù)施用5分鐘，將指定的藥物用至真皮層，與施用同樣藥物用至皮下，濃度為100μg/ml，速度為100μL每分鐘，持續(xù)施用5分鐘，然后進行比較。
在真皮層施用疏水性物質，應在送遞物質后能使之達到具有豐富管狀結構的乳頭皮層，而被快速的吸收至毛細血管和/或淋巴管而成為系統(tǒng)性的生物可利用物。這將造成藥物送遞在真皮層上部區(qū)域，如乳頭皮層或是管狀結構相對較少的網狀皮層上部，而使送遞物質易于擴散至乳頭狀皮層。
如前面所討論的，哺乳動物皮膚有兩層，明確的講是表皮和真皮。表皮層由5層組成，角質層、透明層、顆粒層、棘皮層和生發(fā)層。真皮層由兩層組成，上層為乳頭皮層，較深層被稱為網狀真皮層。人類的真皮和表皮厚度個體與個體之間不同，在每個個體中，身體的不同部位厚度也不一樣。比如，根據明確的研究報告，稱表皮厚度可以在約40～90微米之間變化，而真皮層厚度變化范圍從距表皮在身體某些部位不超過1毫米至身體其它部位2～4毫米不等。(Hwang等，Ann.Plastic Surg 46327-331，2001；Southwood，Plast Reconstr Surg 15423-429，1995；Rushmer等，Science 154343-348，1996)本發(fā)明提到給人用藥，包括在身體的任何靶部位的真皮層用藥。因此，用藥的深度會依靶部位的真皮層深度變化而變化。這種用藥深度的變化，比如，從腹部皮膚上至約1毫米的距離(Hwang等，同上)或從背部皮膚上至約4毫米的距離(Rushmer等，同上)。
對于人體皮膚大部分的表面而言，優(yōu)選用藥物主要的深度至少約0.3毫米，進一步優(yōu)選的深度至少約0.4毫米，最優(yōu)選的深度至少約0.5毫米但不超過約2.5毫米，優(yōu)選不超過約2.0毫米，最優(yōu)選不超過約1.7毫米，這樣將導致大分子和或疏水性物質被快速吸收。主要將藥物施放至較深的位置和或在網狀真皮層的較下部，據信會導致在管狀結構較少的網狀真皮層的緩慢吸收或在皮下區(qū)域導致大分子和或疏水性物質的吸收減低?？刂菩缘膶⑽镔|送遞至真皮層的乳頭狀真皮層下部的網狀真皮層，但又位于真皮層和皮下組織之間的足夠上的部位，也將能夠使該物質充分的轉移回(不干擾)管狀和淋巴微管床(在乳頭狀真皮層)，在那里通過毛細管被吸收至系統(tǒng)性循環(huán)，而不必被任何其它的皮下組織進行暫時性的隱藏。
本發(fā)明提出了一種治療方法，即直接送遞疏水性藥物或其它物質給人或非人的動物個體的目的真皮層，其中藥物或物質用任何一種穿過皮膚的裝置送遞。發(fā)現通過本發(fā)明方法送遞的物質表現出藥物動力學指標的升高，比通過皮下注射該物質，如藥團皮下用藥，所獲得的藥物動力學指標更符合臨床需要。
按照本發(fā)明，用于真皮層用藥的微穿孔裝置或真皮穿刺裝置并不是關鍵，只要藥物能夠滲透用藥個體的皮膚而到達目的深度的真皮層而不是穿過真皮到達皮下組織即可。多數情況下，裝置將穿過皮膚到達約0.5-2毫米的深度。真皮穿刺裝置包含常規(guī)的注射針頭，導管或已知的所有微針頭、導管或多針頭陣列；真皮穿刺裝置還包含強沖擊注射裝置等的無針頭裝置。這里用“針頭”或“針頭組”詞旨在包括所有的針頭樣結構。這里所用的微針一詞旨在包括當針頭是圓形時，其孔徑小于30號，通常約31-50號的針頭。微針一詞旨在包括當針頭為非圓柱型時，當指其可比較的口徑，包括錐形、方形、八面體形、楔形或其它幾何形狀。
微穿孔裝置或真皮穿刺裝置還包括強沖擊型流體注射裝置，粉末沖擊傳遞裝置，壓電推進器，電動裝置，電磁輔助傳遞裝置，氣體輔助傳遞裝置，這些裝置直接穿過皮膚提供藥物或直接在真皮層內的目的部位施用物質。用真皮穿刺裝置送遞物質的深度，可以由操作者手動控制，可以用指示裝置輔助或者不用其指示到達目的深度。當然優(yōu)選具有控制皮膚穿刺到達真皮內目的深度的裝置。這通常是更廣泛的領域交叉或通過連接至真皮穿刺裝置的一個集成中心來完成的，這些裝置通過支持結構或平臺方式確定針頭到達的部位。作為真皮穿刺裝置的微針，其長度優(yōu)選不超過2毫米。在本發(fā)明中，他們可以被單獨施用，或者是為了提高傳遞藥物效率或在給定的時間內提高物質的施用量，以集成或多針頭按線性或二維方式施用。微針可以與諸如手柄和托架等其它多種裝置聯用，這些裝置也可以限制穿刺的深度。本發(fā)明的真皮穿刺裝置還可以與針筒聯用，針筒中含要施用的物質，然后以傳遞或泵入或其它方式在一定壓力下將藥物送遞?？蛇x擇性方案是具有托架的真皮穿刺裝置，也可以從外部連接類似的附件。
適于真皮層用藥的微針，比如，外徑為250微米，暴露長度不超過2毫米。微針可用鋼制或其它材料如銅，鎳，鈦或這類物質的合金，硅，陶瓷，塑料或其它任何適用材料或這些材料的聯用。
通過真皮層用藥，而與乳頭真皮層內毛細管樣的微管和淋巴微管緊密接觸，獲得了靜脈注射樣的藥物動力學結果。當然真皮層內的微毛細管或毛細管結構層試圖賦予真皮層內管狀或淋巴引流作用。
真皮層用藥后觀察到的快速吸收，據信是由于真皮層內豐富的血管叢和淋巴管的結果，而并沒有任何理論上的反應機制界定。雖然，真皮層血管和淋巴管的存在本身并不能期望獲得對疏水性物質的吸收增強，因為疏水性物質傾向于分配到親脂性組分而存儲，進而降低了吸收后的生物利用度。然而在真皮層送遞疏水性物質后觀察到吸收增強，是由于真皮層無脂肪細胞，因此不存在親脂間隔。導致真皮層送遞疏水性物質后意外的吸收增強的另一種可能的原因，是由于物質注射入真皮層而導致血流或毛細管通透性增強所致。比如，已知用針刺皮膚深度達3毫米時，血流加速，這被解釋為疼痛刺激而至組織釋放組織胺所致(Arildsson等，Microvascular Res.59122-130，2000)。這也與急性炎癥反應的觀察結果一致，即皮膚損傷所致的急性炎癥反應導致血流和毛細管通透性的暫時性升高(參見Physilogy，Biochemistry，and Molecular biology of skin，第二版，LA.Goldensmith，Ed.，Oxford University Press，New York，1991；Wilhem，Rev.Can.Biol.30；153-172，1971)。同時，注射至真皮層預期會使間質壓力增強。已知間質壓力可從正常的約-7mmHg上升至+2mmHg，從而使淋巴管擴展而加速淋巴流(Skobe等，J.Investig.Dermatol.Symp.Proc.514-9，2000)。因此，相信由于真皮層注射所致的間質壓力增強，而加速淋巴流和真皮層注射的物質吸收增強。
本發(fā)明的用藥方法包括藥團或輸注藥物或物質至人或動物主體。藥團是指在相對短的時間內，通常約10分鐘或更短，優(yōu)選約2分鐘或更短，在單位體積內用某個劑量的藥物。藥團用藥可以施用適于穿刺至真皮層的裝置，該裝置還包括一種機械裝置能夠將物質推進到真皮層，如針頭或微針，并連接有泵驅動的一個針筒。選擇性的方案是，可以手動操作針筒和針頭，同時用鐘或手表監(jiān)控注射時間，通常約2分鐘或更短。
輸注用藥方法包括以一定的速度在相對較長的時間間隔內，通常大于10分鐘，輸注液體，其中速度可以是恒定的或變化的。為了送遞物質，真皮穿刺裝置置于主體的皮膚附近，以直接定位穿刺真皮的位置，而且該物質或物質組可被送遞至真皮層，在那里它們可以在局部起作用或被吸收進入血流而進行系統(tǒng)分布。真皮層穿刺裝置可與含要送遞物質的藥池相鏈接。從藥池至真皮層，可以是被動的和或主動的，被動方式無需施用外部壓力或其它的手段將物質或物質組送遞，而主動方式需使用壓力或其它的驅動方法。優(yōu)選的產生壓力的裝置包括泵、針筒、彈性體膜、氣壓、壓電、電動、電磁泵或者是Belleville推進器(spring)或洗滌儀或聯用這些裝置。如果愿意，送遞物質速度可通過壓力產生裝置來可變控制。最終，物質送遞至真皮層，以一定的速度吸收一定量的物質，足以產生有效的臨床效果。此處提到的臨床有效結果，應包括施用物質或物質組后產生的診斷和治療的有用反應。
本發(fā)明的疏水性物質可被配制于適于真皮層用藥的制劑中。疏水性物質可溶于非水相載體溶液，或溶于水和助溶劑的混合物中。非水相載體和或助溶劑包括糖和高分子親水性多聚體(參見，Yalkowsky，solubility and solubilization in Aqueous Media，Oxford UniversityPress，New York，1999)。這類助溶劑的非限制性實例包括乙醇，丙二醇，甘油，山梨醇，聚乙二醇400，聚乙二醇4000，泊洛沙姆(poloxamer)188，丙烯碳酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，dimethylisosorbide，N甲基吡咯烷酮以及這些物質聯用。在這些制劑中，疏水性物質的載體至少包含一種助溶劑，其濃度從重量比約5％至95％。優(yōu)選制劑中含至少一種助溶劑，在水相介質中其濃度按重量百分比計算至少約10％，至少約20％，至少約30％，至少約40％甚至約50％或更高。也可以使用助溶劑的混合物。
表面活性劑，也可以作為一種增溶劑在制劑中出現。這類表面活性劑可以是陰離子的，陽離子的，兩性離子的或非離子(參見Yalkowisky，supra，pp。263-320)。合適的表面活性劑包括非限制性的實例如卵磷脂、潔爾滅、芐索氯銨、氯化十六烷基吡啶、多庫酚鈉、壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、泊洛沙姆、聚氧乙烯(8)、辛酸/癸酸單和二甘油酯(如Gattefossé的LabrasolTM)，聚氧乙烯(35)蓖麻油，聚氧乙烯(20)cetostearyl ether、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油，聚氧乙烯(10)油醚、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80(如ICI的吐溫80)、丙二醇月桂酸酯(如Gattefossé的LauroglycolTM)、十二烷基硫酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單軟脂酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、泰洛沙泊以及這些物質的混合物。
含表面活性劑的制劑中包含，按照重量比優(yōu)選從約1％或更少至最多約15％的表面活性劑。優(yōu)選的表面活性劑濃度，按照重量比至少約2％，至少約3％，至少約4％，至多約5％。
疏水性物質也可以納米顆?；蚣{米晶體形式分散或懸浮在水相介質中。在這類制劑中，疏水性物質是納米顆粒，如D90小于1微米(D90是一種直徑，即90％重量的顆粒的最長直徑比該值小)。在這類納米顆粒的制劑中，加權的平均顆粒大小通常約100納米至800納米，例如約150納米至600納米，或約200納米至約400納米。納米顆粒還可以有D25的顆粒約450納米至約1000納米，進一步優(yōu)選約500至900納米(D25是指一種直徑，按25％重的顆粒的最長處的直徑比該值小)。包含任何疏水性物質的這類納米顆粒制劑的藥物組合物都可用于本發(fā)明的方法中。
已知多種藥物的納米顆粒制劑的制備方法。這些方法中有些使用機械方式和其它從溶液中沉淀出納米級顆粒方法，例如用磨生產出在納米范圍的顆粒。在下列引用的專利文獻中，詳盡描述了這些程序。
Violanto和Fischer的美國專利4826689，Liversidge等的美國專利5145684，Na和Rajagopalan的美國專利5298262，Liversidge的美國專利5302401，
Na和Rajagopalan的美國專利5336507，Illig和Sarpotdar的美國專利5340564，Na和Rajagopalan的美國專利5346702，Hollister等的美國專利5352459，Lovrecich的美國專利5354560，Courteille等的美國專利5384124，June的美國專利5429824，Ruddy等的美國專利5503723，Bosch等的美國專利5510118，Bruno等的美國專利5518187，Eickhoff等的美國專利5518738，De Castro的美國專利5534270，Canal等的美國專利5536508，Liversidge等的美國專利5552160，Eickhoff等的美國專利5560931，Bagchi等的美國專利5560932，Wong等的美國專利5565188，wong等的美國專利5569448，Eickhoff等的美國專利5571536，Desieno和Stetsko的美國專利5573783，Ruddy等的美國專利5580579，Ruddy等的美國專利5585108，Wong的美國專利5587143，Franson等的美國專利5591456，Wong的美國專利5622938，Bagchi等的美國專利5662883，Bagchi等的美國專利5665331，Ruddy等的美國專利5718919，Wiedmann等的美國專利5747001，國際專利WO 93/25190國際專利WO 96/24336
國際專利WO 97/14407國際專利WO 98/35666國際專利WO 99/65469國際專利WO 00/18374國際專利WO 00/27369國際專利WO 00/30615本領域任何一名普通技術人員將會容易地采用其中所描述的方法，來制備疏水性物質的納米顆粒。
下面描述說明性的實施例實施例1本實施例表明(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮經真皮層用藥后系統(tǒng)性吸收的提高。
化合物(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的LogP值，經LogKow Software(Syeacuse Research Corporation，North Syrauce，NY 13212；同時參見Meylan和Howard，同上)確定為1.62。按照本發(fā)明所述，該化合物經真皮層用藥后與皮下用藥后相比，所獲得的血漿發(fā)布水平高并且藥物動力學指標升高。
用6只尤卡坦迷你型豬做實驗。用含足量葡萄糖的檸檬酸/磷酸緩沖液pH5.0制備(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮溶液，濃度為10mg/ml，其中葡萄糖的作用是提高溶液的等滲性以使化合物適于接受，并用下列給藥途徑給藥(A)靜脈輸注(B)皮下注射(C)微針真皮注射。按照完全交叉設計方案，用全部6只動物實驗，每只動物接受0.1毫升，其中含藥1.0毫克。
靜脈輸注通過耳靜脈進行。皮下注射用0.5英寸的30號針進行。真皮用藥用34號針以3點微針排列、間隔7毫米，在動物右側肋骨和后腿間1毫米深處用藥。皮下注射與靜脈輸注通過手動計時進行，真皮給藥用針筒泵以90微升/分鐘的速度進行。
研究用全交叉設計，每只動物都接受靜脈輸注，皮下注射和真皮給藥。用約兩周多的時間，每只動物接受3次治療，每次用藥與上次用藥間隔最少2天以排除上次干擾。用藥劑量按照下表2的計劃藥量。
表2劑量計劃表*

*IV表示靜脈用藥，SC表示皮下用藥，ID表示真皮用藥通過腔靜脈途徑，分別在用藥前立即取血和在5、10、15、20、30、45、60分鐘以及2、3、4、6、8、10、14、和24小時取血。計時從給定方法注射結束開始。用含EDTA的真空試管收集靜脈血樣品，4℃，1000g離心10分鐘。然后，將血漿層轉移至塑料儲存管-70℃凍存?zhèn)溆谩?br> 用HPLC分析豬的血漿樣品，結果如下面表3所示表3給尤卡坦迷你豬用(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮后血漿中該物質的濃度(mg/ml)

*給藥途徑為靜脈(IV)、皮下(SC)和真皮(ID)。靜脈劑量為每組1.0毫克并經耳靜脈給藥。
如表3所示，與皮下用藥相比，真皮層用藥后血漿藥物水平趨高。資料經異質性回歸分析，結果表明真皮層用藥與靜脈用藥獲得的值彼此之間沒有不同，但與皮下用藥后所獲得的值不同。
用Watson Drug Metabolism Laboratory Information ManagementSystem 6.2.0.02版(Innaphase Corp，Philadelphia，PA)，預測藥物動力學參數。確定的參數是血漿最大濃度Cmax，血漿最大濃度時間Tmax，曲線下的面積計算預測t時間等于無限，Tmax和血漿濃度降低的半壽期，T1/2。
藥物動力學參數如下面表4所示表4給尤卡坦迷你豬經不同途徑a施用(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的平均藥物動力學指標(±標準差)

a藥物通過靜脈給藥(IV)，皮下用藥(SC)和真皮用藥(ID)。
如表所示，真皮施用疏水性物質(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮后所獲得的Cmax始終比皮下用藥后的大，而Tmax值則始終比皮下用藥后所獲得的要小。
只要不脫離本發(fā)明的范圍，上述方法和藥物制劑可以進行多種改變，以上所述只說明性的而非限制性的。
所有的引用文獻在此引作參考。此處對文獻的討論僅旨在總結各自作者的論斷，它們不構成影響本發(fā)明專利性的現有技術。申請人保留質疑引用文獻的精確性和針對性的權利。
權利要求
1.一種給哺乳動物系統(tǒng)性施用疏水多巴胺激動劑的方法，該方法包括將疏水多巴胺激動劑輸送到哺乳動物的真皮，與通過施用藥團而在皮下輸送物質的吸收相比，該方法可以獲得更高的系統(tǒng)性吸收。
2.權利要求1的方法，其中多巴胺激動劑為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1、R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任選苯基取代)、C3-5鏈烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或R3在如上位置，R1和R2與所連的N原子成環(huán)，形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲?；?、羧基或(C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n為0或1；D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；而且n為0或1， 是單鍵或雙鍵；條件為(1)當n為0，A是CH2，其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2時，D為CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、O、NH、N-CH3；(2)當n為0，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N時，D為CH、N；(3)當n為1，A是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、NH、N-CH3時，D為CH2、C＝O、O、NH、N-CH3；(4)當n為1，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N，B是CH、N時，D為CH2、C＝O、O、NH、H-CH3；(5)當n為1，A是CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH、N時，D為CH、N。
3.權利要求2的方法，其中多巴胺激動劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮或藥學上可接受的鹽類。
4.權利要求2的方法，其中多巴胺激動劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮或藥學上可接受的鹽類。
5.權利要求1的方法，其中藥團皮下注射是在不超過10分鐘內送遞的。
6.權利要求5的方法，其中藥團皮下注射是在不超過2分鐘內送遞的。
7.權利要求1的方法，其中疏水性多巴胺激動劑通過藥團注射送遞至真皮。
8.權利要求7的方法，其中疏水性多巴胺激動劑是在不超過10分鐘內送遞至真皮的。
9.權利要求7的方法，其中疏水性多巴胺激動劑是在不超過2分鐘內送遞至真皮的。
10.權利要求1的方法，其中疏水性多巴胺激動劑通過重復藥團注射送遞至真皮。
11.權利要求1的方法，其中與通過藥團注射皮下送遞多巴胺激動劑后的相同藥物動力學指標相比，在真皮層送遞多巴胺激動劑后至少有一項藥物動力學指標升高。
12.權利要求11的方法，其中藥物動力學指標的升高包括多巴胺激動劑的生物利用度的提高。
13.權利要求10的方法，其中藥物動力學指標的升高包括Tmax的降低。
14.權利要求10的方法，其中藥物動力學指標的升高包括Cmax的升高。
15.權利要求10的方法，其中藥物動力學指標的升高包括Tlag的降低。
16.權利要求1的方法，其中送遞是通過用固體推進、電動力、熱能或氣體發(fā)射所產生的皮膚微孔進行的。
17.權利要求16的方法，其中送遞是通過至少一個中空針頭進行的。
18.權利要求1的方法，其中至少一個中空針頭包括微針的陣列。
19.權利要求18的方法，其中多巴胺激動劑通過輸注泵、壓電泵、電動泵、電磁泵、Belleville推進器、電離子透入療法或超聲促滲送遞。
20.權利要求1的方法，其中疏水多巴胺激動劑的logP為約1.5或更高。
21.權利要求1的方法，其中多巴胺激動劑以納米顆粒或納米晶體形式施用。
22.一種給哺乳動物施用疏水性多巴胺激動劑的方法，該方法包括選擇性地在哺乳動物真皮送遞多巴胺激動劑，以獲得多巴胺激動劑從真皮層的系統(tǒng)性吸收。
23.權利要求22的方法，其中與皮下藥團注射多巴胺激動劑相比，向真皮施用多巴胺激動劑可以提高多巴胺激動劑的系統(tǒng)性吸收。
24.權利要求23的方法，其中所述多巴胺激動劑是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1、R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任選苯基取代)、C3-5鏈烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或R3在如上位置，R1和R2與所連的N原子成環(huán)，形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲?；?、羧基或(C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n為0或1；D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；而且n為0或1， 是單鍵或雙鍵；條件為(1)當n為0，A是CH2，其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2時，D為CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、O、NH、N-CH3；(2)當n為0，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N時，D為CH、N；(3)當n為1，A是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、NH、N-CH3時，D為CH2、C＝O、O、NH、N-CH3；(4)當n為1，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N，B是CH、N時，D為CH2、C＝O、O、NH、H-CH3；(5)當n為1，A是CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH、N時，D為CH、N。
25.權利要求24的方法，其中多巴胺激動劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮或其藥學上可接受的鹽。
26.權利要求24的方法，其中多巴胺激動劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽類。
27.權利要求23的方法，其中藥團皮下注射給藥不超過10分鐘。
28.權利要求27的方法，其中藥團皮下注射給藥不超過2分鐘。
29.權利要求23的方法，其中疏水性多巴胺激動劑通過藥團注射送遞至真皮。
30.權利要求29的方法，其中疏水性多巴胺激動劑是在不超過10分鐘內送遞至真皮的。
31.權利要求30的方法，其中疏水性多巴胺激動劑是在不超過2分鐘內送遞至真皮的。
32.權利要求23的方法，其中疏水性多巴胺激動劑通過重復藥團注射送遞至真皮。
33.權利要求23的方法，其中與通過藥團注射皮下送遞多巴胺激動劑后的相同藥物動力學指標相比，在真皮層送遞多巴胺激動劑后至少有一項藥物動力學指標升高。
34.權利要求33的方法，其中藥物動力學指標的升高包括多巴胺激動劑的生物利用度的提高。
35.權利要求32的方法，其中藥物動力學指標的升高包括Tmax的降低。
36.權利要求32的方法，其中藥物動力學指標的升高包括Cmax的升高。
37.權利要求32的方法，其中藥物動力學指標的升高包括Tlag的降低。
38.權利要求23的方法，其中送遞是通過用固體推進、電動力、熱能或氣體發(fā)射所產生的皮膚微孔進行的。
39.權利要求38的方法，其中送遞是通過至少一個中空針頭進行的。
40.權利要求23的方法，其中至少一個中空針頭包括微針的陣列。
41.權利要求40的方法，其中多巴胺激動劑通過輸注泵、壓電泵、電動泵、電磁泵、Belleville推進器、電離子透入療法或超聲促滲送遞。
42.權利要求23的方法，其中疏水多巴胺激動劑的logP為約1.5或更高。
43.權利要求23的方法，其中多巴胺激動劑以納米顆粒或納米晶體形式施用。
44.一種給哺乳動物施用疏水性多巴胺激動劑的方法，該方法包括選擇性地在哺乳動物真皮送遞多巴胺激動劑，其中獲得了多巴胺激動劑從真皮層的系統(tǒng)性吸收。
45.權利要求42的方法，其中與皮下藥團注射多巴胺激動劑相比，向真皮施用多巴胺激動劑可以提高多巴胺激動劑的系統(tǒng)性吸收。
46.權利要求43的方法，其中所述多巴胺激動劑是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1、R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任選苯基取代)、C3-5鏈烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或R3在如上位置，R1和R2與所連的N原子成環(huán)，形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲?；Ⅳ然?C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n為0或1；D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；而且n為0或1， 是單鍵或雙鍵；條件為(1)當n為0，A是CH2，其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2時，D為CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、O、NH、N-CH3；(2)當n為0，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N時，D為CH、N；(3)當n為1，A是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、NH、N-CH3時，D為CH2、C＝O、O、NH、N-CH3；(4)當n為1，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N，B是CH、N時，D為CH2、C＝O、O、NH、H-CH3；(5)當n為1，A是CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH、N時，D為CH、N。
47.權利要求44的方法，其中多巴胺激動劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮或其藥學上可接受的鹽。
48.權利要求44的方法，其中多巴胺激動劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽類。
49.權利要求43的方法，其中藥團皮下注射給藥不超過10分鐘。
50.權利要求47的方法，其中藥團皮下注射給藥不超過2分鐘。
51.權利要求43的方法，其中疏水性多巴胺激動劑通過藥團注射送遞至真皮。
52.權利要求49的方法，其中疏水性多巴胺激動劑是在不超過10分鐘內送遞至真皮的。
53.權利要求50的方法，其中疏水性多巴胺激動劑是在不超過2分鐘內送遞至真皮的。
54.權利要求43的方法，其中疏水性多巴胺激動劑通過重復藥團注射送遞至真皮。
55.權利要求43的方法，其中與通過藥團注射皮下送遞多巴胺激動劑后的相同藥物動力學指標相比，在真皮層送遞多巴胺激動劑后至少有一項藥物動力學指標升高。
56.權利要求53的方法，其中藥物動力學指標的升高包括多巴胺激動劑的生物利用度的提高。
57.權利要求52的方法，其中藥物動力學指標的升高包括Tmax的降低。
58.權利要求52的方法，其中藥物動力學指標的升高包括Cmax的升高。
59.權利要求52的方法，其中藥物動力學指標的升高包括Tlag的降低。
60.權利要求43的方法，其中送遞是通過用固體推進、電動力、熱能或氣體發(fā)射所產生的皮膚微孔進行的。
61.權利要求58的方法，其中送遞是通過至少一個中空針頭進行的。
62.權利要求43的方法，其中至少一個中空針頭包括微針的陣列。
63.權利要求60的方法，其中多巴胺激動劑通過輸注泵、壓電泵、電動泵、電磁泵、Belleville推進器、電離子透入療法或超聲促滲送遞。
64.權利要求43的方法，其中疏水多巴胺激動劑的logP為約1.5或更高。
65.權利要求43的方法，其中多巴胺激動劑以納米顆?；蚣{米晶體形式施用。
66.一種給哺乳動物施用疏水性多巴胺激動劑的方法，該方法包括選擇性地向哺乳動物真皮送遞多巴胺激動劑，以獲得與皮下藥團施用一致劑量的多巴胺激動劑相比，更高的生物利用度和/或更高的Cmax和/或更短的Tmax和/或更短的Tlag和/或更高的Ka值。
67.權利要求64的方法，其中所述多巴胺激動劑是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1、R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任選苯基取代)、C3-5鏈烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或R3在如上位置，R1和R2與所連的N原子成環(huán)，形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰基、羧基或(C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n為0或1；D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；而且n為0或1， 是單鍵或雙鍵；條件為(1)當n為0，A是CH2，其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2時，D為CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、O、NH、N-CH3；(2)當n為0，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N時，D為CH、N；(3)當n為1，A是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、NH、N-CH3時，D為CH2、C＝O、O、NH、N-CH3；(4)當n為1，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N，B是CH、N時，D為CH2、C＝O、O、NH、H-CH3；(5)當n為1，A是CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH、N時，D為CH、N。
68.權利要求65的方法，其中多巴胺激動劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮或其藥學上可接受的鹽。
69.權利要求65的方法，其中多巴胺激動劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽類。
70.權利要求64的方法，其中藥團皮下注射給藥不超過10分鐘。
71.權利要求68的方法，其中藥團皮下注射給藥不超過2分鐘。
72.權利要求64的方法，其中疏水性多巴胺激動劑通過藥團注射送遞至真皮。
73.權利要求70的方法，其中疏水性多巴胺激動劑是在不超過10分鐘內送遞至真皮的。
74.權利要求71的方法，其中疏水性多巴胺激動劑是在不超過2分鐘內送遞至真皮的。
75.權利要求64的方法，其中疏水性多巴胺激動劑通過重復藥團注射送遞至真皮。
76.權利要求64的方法，其中與通過藥團注射皮下送遞多巴胺激動劑后的相同藥物動力學指標相比，在真皮層送遞多巴胺激動劑后至少有一項藥物動力學指標升高。
77.權利要求74的方法，其中藥物動力學指標的升高包括多巴胺激動劑的生物利用度的提高。
78.權利要求73的方法，其中藥物動力學指標的升高包括Tmax的降低。
79.權利要求73的方法，其中藥物動力學指標的升高包括Cmax的升高。
80.權利要求73的方法，其中藥物動力學指標的升高包括Tlag的降低。
81.權利要求64的方法，其中送遞是通過用固體推進、電動力、熱能或氣體發(fā)射所產生的皮膚微孔進行的。
82.權利要求79的方法，其中送遞是通過至少一個中空針頭進行的。
83.權利要求64的方法，其中至少一個中空針頭包括微針的陣列。
84.權利要求81的方法，其中多巴胺激動劑通過輸注泵、壓電泵、電動泵、電磁泵、Belleville推進器、電離子透入療法或超聲促滲送遞。
85.權利要求64的方法，其中疏水多巴胺激動劑的logP為約1.5或更高。
86.權利要求64的方法，其中多巴胺激動劑以納米顆?；蚣{米晶體形式施用。
87.一種給哺乳動物施用疏水性多巴胺激動劑的方法，該方法包括選擇性地向哺乳動物真皮送遞多巴胺激動劑，獲得了與皮下藥團施用一致劑量的多巴胺激動劑相比，更高的生物利用度和/或更高的Cmax和/或更短的Tmax和/或更短的Tlag和/或更高的Ka值。
88.權利要求85的方法，其中所述多巴胺激動劑是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1、R2和R3相同或不同，是H、C1-6烷基(任選苯基取代)、C3-5鏈烯基或炔基或C3-10環(huán)烷基，或R3在如上位置，R1和R2與所連的N原子成環(huán)，形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、4-甲基哌嗪基或咪唑基；X為H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰基、羧基或(C1-6烷基)羰基；A為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C＝O、C＝S、CSCH3、C＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2或N；B為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、N、NH或NCH3，而且n為0或1；D為CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C＝O、O、N、NH或NCH3；而且n為0或1， 是單鍵或雙鍵；條件為(1)當n為0，A是CH2，其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2時，D為CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、O、NH、N-CH3；(2)當n為0，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N時，D為CH、N；(3)當n為1，A是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH2、其中鹵素如上定義的CH-(鹵素)、C＝O、NH、N-CH3時，D為CH2、C＝O、O、NH、N-CH3；(4)當n為1，A是CH、C-SCH3、C-NH2、C-NHCH3、C-NHCOOCH3、C-NHCN、N，B是CH、N時，D為CH2、C＝O、O、NH、H-CH3；(5)當n為1，A是CH2、CHCH3、C＝O、C＝S、C＝NH、SO2，B是CH、N時，D為CH、N。
89.權利要求86的方法，其中多巴胺激動劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮或其藥學上可接受的鹽。
90.權利要求86的方法，其中多巴胺激動劑為(R)-5，6-二氫-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4，5-ij]-喹啉-2(1H)-酮或其藥學上可接受的鹽類。
91.權利要求85的方法，其中藥團皮下注射給藥不超過10分鐘。
92.權利要求89的方法，其中藥團皮下注射給藥不超過2分鐘。
93.權利要求85的方法，其中疏水性多巴胺激動劑通過藥團注射送遞至真皮。
94.權利要求91的方法，其中疏水性多巴胺激動劑是在不超過10分鐘內送遞至真皮的。
95.權利要求92的方法，其中疏水性多巴胺激動劑是在不超過2分鐘內送遞至真皮的。
96.權利要求85的方法，其中疏水性多巴胺激動劑通過重復藥團注射送遞至真皮。
97.權利要求85的方法，其中與通過藥團注射皮下送遞多巴胺激動劑后的相同藥物動力學指標相比，在真皮層送遞多巴胺激動劑后至少有一項藥物動力學指標升高。
98.權利要求95的方法，其中藥物動力學指標的升高包括多巴胺激動劑的生物利用度的提高。
99.權利要求94的方法，其中藥物動力學指標的升高包括Tmax的降低。
100.權利要求94的方法，其中藥物動力學指標的升高包括Cmax的升高。
101.權利要求94的方法，其中藥物動力學指標的升高包括Tlag的降低。
102.權利要求85的方法，其中送遞是通過用固體推進、電動力、熱能或氣體發(fā)射所產生的皮膚微孔進行的。
103.權利要求85的方法，其中送遞是通過至少一個中空針頭進行的。
104.權利要求85的方法，其中至少一個中空針頭包括微針的陣列。
105.權利要求102的方法，其中多巴胺激動劑通過輸注泵、壓電泵、電動泵、電磁泵、Belleville推進器、電離子透入療法或超聲促滲送遞。
106.權利要求85的方法，其中疏水多巴胺激動劑的logP為約1.5或更高。
107.權利要求85的方法，其中多巴胺激動劑以納米顆粒或納米晶體形式施用。
全文摘要
本發(fā)明公開了給哺乳動物系統(tǒng)性施用疏水多巴胺激動劑的方法。該方法包括將疏水多巴胺激動劑輸送到哺乳動物的真皮；與通過施用藥團而在皮下輸送物質所產生的吸收相比，該方法可以獲得更高的系統(tǒng)性吸收。
文檔編號A61K9/70GK1723052SQ02813050
公開日2006年1月18日 申請日期2002年6月24日 優(yōu)先權日2001年6月29日
發(fā)明者T·C·平克爾頓 申請人:法馬西亞公司