專(zhuān)利名稱(chēng)：貝特類(lèi)在制備用于治療充血性心力衰竭的藥物中的用途的制作方法
本文所述的發(fā)明涉及用于治療心血管疾病，特別是充血性心力衰竭的藥物。
背景技術(shù)：
充血性心力衰竭(CHF)是造成殘廢和暴死的重要原因(大約10％/年)，具有高發(fā)病率(在較年輕年齡階層中每1,000個(gè)居民中有1-5個(gè)病例；在年齡大于75歲的患者中每1,000個(gè)居民中有30個(gè)以上病例)。
在CHF的發(fā)生、發(fā)展和進(jìn)展中涉及的生理病理學(xué)機(jī)理仍不完全清楚。盡管已發(fā)現(xiàn)多種生物化學(xué)、電生理學(xué)和功能性異常，仍難以確定這些異常究竟構(gòu)成疾病的原因還是結(jié)果。
CHF是由于心臟不能泵出足量的血液應(yīng)付多種組織的代謝需要而導(dǎo)致的。這種病癥伴有心臟電和機(jī)械功能控制系統(tǒng)的顯著變化。觀察到的生物化學(xué)和神經(jīng)激素異常是一種適應(yīng)失代償心臟血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)改變的機(jī)制，其主要特征是心輸出量降低、外周阻力升高和失代償心臟上游的血液滯留，結(jié)果造成心房擴(kuò)張和逆行性失代償。
乙莫克舍是一種不可逆的CPT1抑制劑，已知在人受試者和動(dòng)物模型中是有效的降低血清葡萄糖的藥劑。
最近，抑制肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(CPT1)在心力衰竭中的可能的治療作用已在各種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿耸茉囌咧斜憩F(xiàn)出來(lái)。乙莫克舍的藥理學(xué)作用在于對(duì)CPT1的抑制作用，CPT1是一種位于線粒體外膜內(nèi)表面的酶，參與將長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到位于這些酸的氧化過(guò)程框架內(nèi)的線粒體中(McGarry et al.J.Clin.Invest.52877-884)。通過(guò)抑制酶CPT1并因此抑制脂肪酸氧化，乙莫克舍增加葡萄糖的氧化、減少葡糖異生(Selby等人，Trends Pharmacol.Sci.10495-500)。這種現(xiàn)象已在肝臟、骨骼肌和心臟中觀察到，其結(jié)果是β-氧化降低和脂類(lèi)的蓄積，特別是在肝臟和心臟中(Reinauer等人，J.Clin.Chem.28335-339)。
幾項(xiàng)研究已證實(shí)了乙莫克舍在心臟肥大和心力衰竭動(dòng)物模型中改善心肌功能的功效(Turcani等人，Circulation 1997，963681-3686和Br.J.Pharmacol 1999，126501-507)，而且最近已在患有心力衰竭(NYHA II-III)的人受試者中觀察到乙莫克舍治療的積極效果。
最近已證明，在心臟中乙莫克舍和長(zhǎng)鏈脂肪酸能夠通過(guò)PPARα激活CPT1基因轉(zhuǎn)錄(Brandt等人，J.Biol.Chem.，1998，27323786-23792)，乙莫克舍是其已知的配體。
在以Ligand Pharm.Inc的名義申請(qǐng)的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/05331中，描述了用于治療II型糖尿病和與糖尿病或前驅(qū)糖尿病狀態(tài)有關(guān)的心血管疾病的方法。在此參考文獻(xiàn)中(本文引用其全部及其中所引述的參考文獻(xiàn)作為參考)，描述了一種用于治療II型糖尿病或與糖尿病或前驅(qū)糖尿病狀態(tài)有關(guān)的心血管疾病的方法，所述方法包括施用兩種分別具有PPARγ和PPARα激動(dòng)劑活性的活性成分的組合。優(yōu)選指示為PPARγ激動(dòng)劑的化合物是屬于噻唑烷二酮類(lèi)的化合物，如格列酮(glitazone)。優(yōu)選指示為PPARα激動(dòng)劑的化合物是屬于貝特(fibrate)類(lèi)的化合物。在一種情況下，描述了一種同時(shí)賦予PPARα和PPARγ激動(dòng)劑活性的單一化合物。除了II型糖尿病以外，所治療的疾病是與復(fù)雜的糖尿病圖象有關(guān)的疾病。提到的疾病是高甘油三酯血癥、高胰島素血癥、高纖維蛋白原血癥、高血壓、肥胖和X綜合征。所述的方法在HDL膽固醇水平升高、胰島素敏感性增加、在脂肪細(xì)胞或肌肉細(xì)胞水平攝取葡萄糖以及防止胰島素耐受性中也有效。關(guān)于心血管區(qū)域，所述的方法用于與糖尿病或前驅(qū)糖尿病狀態(tài)有關(guān)的疾病，因而應(yīng)用于主要由動(dòng)脈粥樣化現(xiàn)象導(dǎo)致的高血壓和冠狀動(dòng)脈疾病。
發(fā)明概述現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)貝特類(lèi)，特別是氯貝丁酯，作為缺乏CPT1抑制活性的PPARα配體，有效地治療充血性心力衰竭。
因此本文所述發(fā)明的一個(gè)主題是PPARα配體，特別是貝特類(lèi)在制備用于治療充血性心力衰竭的藥物中的用途。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述發(fā)明的一個(gè)主題是貝特類(lèi)在制備用于治療充血性心力衰竭的藥物中的用途，所述心力衰竭與任何類(lèi)型的血脂異常狀態(tài)無(wú)關(guān)。
在甚至更為優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述發(fā)明設(shè)想了氯貝丁酯的用途。
在本文所述發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的框架內(nèi)，貝特類(lèi)作為一類(lèi)化學(xué)藥品適于所述實(shí)施方案。貝特類(lèi)的實(shí)例是本發(fā)明優(yōu)選的氯貝丁酯、吉非貝齊、非諾貝特(phenofibrate)、苯扎貝特(bezofibrate)和環(huán)丙貝特。在本發(fā)明上下文中，“貝特類(lèi)”的含義是貝特類(lèi)、它們的類(lèi)似物、同類(lèi)物和衍生物。具有本文所述發(fā)明所理解含義的貝特類(lèi)本身可以使用，或以藥學(xué)上可接受的衍生物的形式使用，如鹽，或改善藥代動(dòng)力學(xué)方面同時(shí)保持特定活性的衍生物(前藥)。
關(guān)于本發(fā)明的工業(yè)方面，所述藥物可以是適宜的藥物制劑(或組合物)的形式，根據(jù)該領(lǐng)域?qū)＜乙阎某Ｒ?guī)方法制備。藥物組合物的實(shí)例是片劑、膠囊、丸劑、藥囊、用于口服的液體劑型如溶液、懸浮液和乳液；一般用于口服或腸道給藥的控釋劑型；用于腸胃外給藥的劑型如可注射劑型。
以下的實(shí)施例進(jìn)一步例示本發(fā)明。
實(shí)施例材料和方法在21±1℃的溫度和50±15％濕度下，以12/12小時(shí)亮/暗周期和15-20次換氣/小時(shí)，使用重100-120g飼養(yǎng)的雄性Wistar大鼠，每籠5只(籠尺寸425mm×266mm×180mm，含鋸屑末)。用LP ALTROMIN(REIPER)飼料和泉水隨意喂養(yǎng)動(dòng)物。
心臟肥大的誘導(dǎo)在用戊巴比妥鈉麻醉的大鼠中，通過(guò)用置于橫膈和腎臟分支之間的腹主動(dòng)脈中的夾子(φ0.8mm)縮窄腹主動(dòng)脈而誘導(dǎo)左心室肥大；然后對(duì)用作對(duì)照組的一組動(dòng)物進(jìn)行相同的手術(shù)，但不縮窄主動(dòng)脈(假手術(shù))。
這樣將動(dòng)物隨機(jī)分成以下的組假手術(shù)組手術(shù)但不縮窄主動(dòng)脈(n＝8)對(duì)照手術(shù)并縮窄主動(dòng)脈(n＝8)CLO手術(shù)并縮窄主動(dòng)脈，并在手術(shù)后當(dāng)天開(kāi)始用在飼料中的氯貝丁酯0.2％(60-100mg/kg/天)治療12周(n＝11)。
心功能評(píng)價(jià)在治療結(jié)束時(shí)，在用戊巴比妥鈉麻醉的動(dòng)物中，通過(guò)經(jīng)頸動(dòng)脈插入左心室并連接到壓力傳感器(Statham p23XL)和放大器(BiomedicaMangoni bm61)的聚乙烯導(dǎo)管評(píng)價(jià)心功能。
記錄的參數(shù)是心率、心室收縮和舒張末期壓力和心室壓力的正和負(fù)導(dǎo)數(shù)，它們是通過(guò)特別的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(IDAS)記錄在個(gè)人計(jì)算機(jī)上的。測(cè)定進(jìn)行30分鐘。
肉眼評(píng)價(jià)在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，用致死劑量的戊巴比妥處死動(dòng)物，打開(kāi)腹腔，由腹中取出器官以檢驗(yàn)主動(dòng)脈夾的正確位置，然后取出心臟、肺和肝臟并肉眼觀察任何異常，然后小心地干燥并稱(chēng)重。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，并使用對(duì)獨(dú)立數(shù)據(jù)的學(xué)生t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05的差異認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié)果重量參數(shù)表1顯示在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)測(cè)定的重量參數(shù)；主動(dòng)脈縮窄或治療都未導(dǎo)致動(dòng)物的體重發(fā)生顯著變化。主動(dòng)脈縮窄引起顯著的心室肥大；實(shí)際上帶夾子的動(dòng)物心臟重量與假手術(shù)組相比增加大約35％(P＜0.05)(表1)；與未治療的對(duì)照相比所給予的治療沒(méi)有改變心臟重量。主動(dòng)脈縮窄或給予治療都沒(méi)有導(dǎo)致肝臟和肺重量變化。
表1體重和心室、肺和肝臟重量(BW＝體重(g)；VW＝心室重量(mg)，LW＝肺重量(mg)，LvW＝肝臟重量(mg))
a＝P＜0.05相對(duì)假手術(shù)組心功能主動(dòng)脈縮窄導(dǎo)致左心室收縮壓和舒張末期壓力顯著增大；展開(kāi)的壓力(the pressure developed)和心室壓力的正和負(fù)導(dǎo)數(shù)表明與假手術(shù)組相比主動(dòng)脈縮窄動(dòng)物中的絕對(duì)值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改變(表2)。
如果將展開(kāi)的壓力對(duì)心室重量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，則在主動(dòng)脈縮窄動(dòng)物中觀察到該參數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的降低；類(lèi)似地，如果將心室壓力的正導(dǎo)數(shù)對(duì)心室收縮壓進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，則其顯著降低(表2)。
對(duì)主動(dòng)脈縮窄動(dòng)物的治療使舒張末期壓力和展開(kāi)的壓力相對(duì)心室重量正?；?，并顯著改善心室壓力的正和負(fù)導(dǎo)數(shù)(表2)。
用氯貝丁酯治療導(dǎo)致左心室收縮壓進(jìn)一步增大并使主動(dòng)脈縮窄動(dòng)物的舒張末期壓力正?；?。
用氯貝丁酯治療顯著改善相對(duì)心室重量展開(kāi)的壓力以及心室壓力的正和負(fù)導(dǎo)數(shù)(表2)。
結(jié)果總結(jié)在表2中，其中HR＝心率(b/min)；LVSP＝左心室收縮壓(mmHg)；LVEDP＝左心室舒張末期壓力，LdevP展開(kāi)的壓力(mmHg)；HW＝心室重量(mg)，DP/dtmax＝心室壓力的正導(dǎo)數(shù)(mmHg/sec)；DP/dtmin＝心室壓力的負(fù)導(dǎo)數(shù)(mmHg/sec)。
表2心功能參數(shù)
a＝P＜0.05；b＝P＜0.01；c＝P＜0.001相對(duì)假手術(shù)組；A＝P＜0.05；B＝P＜0.01；C＝P＜0.001相對(duì)對(duì)照組。
權(quán)利要求
1.PPARα的配體特別是貝特類(lèi)用于制備在治療充血性心力衰竭中有用的藥物的用途。
2.PPARα的配體特別是貝特類(lèi)在制備用于治療充血性心力衰竭的藥物中的用途，所述心力衰竭與任何類(lèi)型的血脂異常狀態(tài)無(wú)關(guān)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中所述貝特類(lèi)選自吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特和氯貝丁酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述貝特類(lèi)為氯貝丁酯。
全文摘要
本發(fā)明描述了貝特類(lèi)，特別是氯貝丁酯用于制備在治療充血性心力衰竭，特別是與血脂異常狀態(tài)無(wú)關(guān)的心力衰竭狀態(tài)中有用的藥物的用途。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1798554SQ01813142
公開(kāi)日2006年7月5日 申請(qǐng)日期2001年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月1日
發(fā)明者A·阿杜尼 申請(qǐng)人:希格馬托制藥工業(yè)公司