專利名稱：經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮以及包含該化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮以及包含該化合物的藥物組合物。
各種不同的吡唑嘧啶酮衍生物是已知的極為有效的、選擇性的cGMPPDE5抑制劑，其被用于治療的有心臟和循環(huán)系統(tǒng)的疾病、高血壓和勃起障礙。這類物質(zhì)的已知的代表是Sildenafil(US 5250534 A1，EP 463756B1)。
本發(fā)明的任務(wù)是提供與已知的化合物相比具有改善的藥物動力學(xué)和/或藥效學(xué)上的性能的吡唑嘧啶酮。
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮與相應(yīng)的未經(jīng)氘代的化合物相比具有明顯較好的藥物動力學(xué)和/或藥效學(xué)上的性能。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的任務(wù)也可以通過提供通式I的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮來解決 其中R1相互獨立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是H、D、C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是H、D、C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，并且其中基團(tuán)R1至R4中的至少一個是氘或包含氘。
優(yōu)選通式I的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1是D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
特別優(yōu)選通式I的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1相互獨立地是H或D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
更優(yōu)選地是通式I的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1相互獨立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是三氘代甲基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
有利地是通式I的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1相互獨立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4是D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
特別有利地是通式I的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1是D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
更有利地是通式I的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1是D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是三氘代甲基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
最有利地是通式I的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮，其中R1是D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是全氘代正丙基。
根據(jù)本發(fā)明，該任務(wù)是通過提供通式I的吡唑嘧啶酮解決的，即5-[2-d5-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，
5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮和5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，
5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮，5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮，優(yōu)選的是本發(fā)明的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的鹽的應(yīng)用，其用于抑制血小板粘附和集聚，用于長期增強(qiáng)記憶力和學(xué)習(xí)能力，以及用于治療心臟和循環(huán)系統(tǒng)的疾病、高血壓、肺動脈高血壓、勃起障礙和阻塞性呼吸道疾病例如支氣管性哮喘。
特別優(yōu)選的是本發(fā)明的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的鹽的應(yīng)用，其用于制備抑制血小板粘附和集聚，用于長期增強(qiáng)記憶力和學(xué)習(xí)能力，以及用于治療心臟和循環(huán)系統(tǒng)的疾病、高血壓、肺動脈高血壓、勃起障礙和阻塞性呼吸道疾病例如支氣管性哮喘的藥物組合物。
特別優(yōu)選的是藥物組合物，其除制藥學(xué)上可接受的助劑和/或添加劑外還包括用于抑制血小板粘附和集聚，用于長期增強(qiáng)記憶力和學(xué)習(xí)能力，以及用于治療心臟和循環(huán)系統(tǒng)的疾病、高血壓、肺動脈高血壓、勃起障礙和阻塞性呼吸道疾病例如支氣管性哮喘的本發(fā)明的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的鹽。
本發(fā)明的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮的制備按照未經(jīng)氘代的化合物的制備方法進(jìn)行。
類似于未經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮的合成例如描述在US 5250534 A1、EP 463756 B1、EP 994115 A2和EP 812845 B1中。所述實施方法主要在環(huán)化為嘧啶酮體系的時機(jī)上鑒于哌嗪基團(tuán)的引入有所不同。
在產(chǎn)率和純度方面，EP 812845 B1中描述的合成方法優(yōu)于其它的方法。在這種情況下，從取代的吡唑開始，其與經(jīng)甲基哌嗪取代的乙氧基苯甲酸鍵合，并且在最后一步中被環(huán)化為吡唑嘧啶酮。
本發(fā)明的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮在反應(yīng)路徑方面是按照該專利申請進(jìn)行合成，其中視需要可以改變反應(yīng)條件以避免H/D-置換。
在合成本發(fā)明的化合物時，如果從3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯出發(fā)，那么其制備方法類似于Seki等[Chem.Pharm.Bull.，32(4)，1568-1577頁，1984]。為了合成在3位上被取代的衍生物，由相應(yīng)的氘代前體開始。
類似于US 5250534或者EP 463756，采用硫酸二甲酯或經(jīng)氘代的硫酸二甲酯通過N-甲基化將該吡唑轉(zhuǎn)化為視需要經(jīng)氘代的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸酯。該化合物的酯水解在氘代羧酸酯的存在下于酸性的氯化氘溶液的使用下進(jìn)行。未經(jīng)氘代的羧酸酯類似于US 5250534進(jìn)行堿性水解。
為了使該吡唑羧酸硝化，如US 5250534或者EP 463756所述，采用由發(fā)煙硝酸和發(fā)煙硫酸組成的混合物。在本發(fā)明的實施方式中，描述了在七鉬酸六銨(Ammoniumheptamolybdat)的存在下，在溫和的條件下，借助于硝酸硝化1-位經(jīng)氘代的化合物(Sana et al.，Chem.Lett.，48-49頁，2000)。
視需要經(jīng)氘代的1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸通過與亞硫酸二氯和氫氧化銨溶液反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為5-甲酰胺(US5250534或者EP463756)。通過硝基還原可以由此獲得4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，其中在類似于Ram et al.[Tetrahedron Lett.，Vol.25(32)，3415-3418頁，1984]還原經(jīng)氘代的吡唑時，在室溫下，在甲酸銨的存在下，采用Pd/C進(jìn)行該反應(yīng)。
在合成的第二部分中，類似于EP 812845 B1將2-乙氧基苯甲酸或經(jīng)氘代的2-乙氧基苯甲酸在5-位上磺基氯化，隨后與視需要經(jīng)氘代的4-甲基哌嗪反應(yīng)，這樣獲得了2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪磺?；?苯甲酸或者在使用氘代原料下獲得相應(yīng)經(jīng)氘代的化合物。
本發(fā)明采用的全氘代哌嗪衍生物的制備類似于制備未經(jīng)氘代的化合物的已知規(guī)定進(jìn)行(US 2905673、DE 2205597、DE 3836781)。
類似于Shetty et al.[J.Labelled Compd.Radiopharm.，Vol.18(11)，1633-1640頁，1981]制備3，3，5，5-四氘代-1-甲基哌嗪。
為了合成2，2，6，6-四氘代-1-甲基哌嗪和2，2，6，6-四氘代-1-(三氘代甲基)哌嗪，類似于Dischino et al.[J.Labelled Compd.Radiopharm.，Vol.25(4)，359-367頁，1987]將N-芐基imidino二乙酸與脲反應(yīng)，并且將經(jīng)形成的1-芐基-3，5-哌嗪二酮與LiAlD4反應(yīng)以生成1-芐基-3，3，5，5-四氘代哌嗪。然后在稍微改動的規(guī)定下使其與甲基碘或三氘代甲基碘反應(yīng)，隨后脫芐基化。
至此隨后的在N，N-羰基二咪唑的存在下進(jìn)行該吡唑衍生物與經(jīng)取代的苯甲酸的鍵合。在最后的反應(yīng)步驟中進(jìn)行的該體系的環(huán)化是在加入叔丁醇鉀的條件下在叔丁醇中進(jìn)行的。通過加入氯化氘溶液使反應(yīng)產(chǎn)物沉淀出，分離出氘代率至少是98％的本發(fā)明的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮。
常規(guī)的生理上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸例如是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、水楊酸、己二酸和苯甲酸?？墒褂玫钠渌崂缑枋鲈贔ortschritte derArzneimittelforschung，Bd.10，224-225頁，Birkhuser Verlag，Basel und Stuttgart，1966和Journal of Pharmaceutical Sciences，Bd.66，1-5頁(1977)。
一般，該酸性加成鹽是以本身已知的方式，通過游離堿或其溶液與相應(yīng)酸或其溶液在有機(jī)溶劑中混合獲得的，所述的有機(jī)溶劑例如是低級醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；或低級酮例如丙酮、甲基乙基酮或甲基-異丁基酮；或醚例如二乙醚、四氫呋喃或二噁烷。為了較好地析出晶體也可以使用上述溶劑的混合物。此外，本發(fā)明使用的化合物的酸性加成鹽的生理上可接受的水溶液可以在含水的酸性溶液中制備。
本發(fā)明化合物的酸性加成鹽可以以本身已知的方式例如通過堿或離子交換被轉(zhuǎn)化為游離堿。由該游離堿通過被無機(jī)或有機(jī)酸特別是那些適合于形成治療學(xué)上可使用的鹽的酸反應(yīng)可以獲得其它的鹽。該新化合物的這些鹽或其它鹽例如苦味酸鹽等也可以如下用于游離堿的提純，即將游離堿轉(zhuǎn)化為鹽，分離出該鹽，并從該鹽中再次釋放出所述的堿。
還有用于經(jīng)口、頰、舌下、直腸、皮下、靜脈內(nèi)或肌肉給藥的或者用于吸入的藥物組合物也是本發(fā)明的內(nèi)容，其除常規(guī)載體和稀釋劑外還包含通式I的化合物或其酸性加成鹽作為活性成分。
本發(fā)明的藥物是以已知的方式相應(yīng)于所需的具有適合劑量的給藥方式由常規(guī)的固體或液體載體或稀釋劑和常規(guī)使用的制藥工藝上的助劑制備的。優(yōu)選的制劑是適合于口服、頰或舌下施用的給藥形式。這樣的給藥形式例如是片劑、咀嚼片、吮吸片、覆膜片劑、糖衣藥丸、膠囊、藥丸、粉劑、溶液或懸浮液或者長效形式(Depotformen)。
當(dāng)然也可以考慮胃腸外制劑，例如注射液。此外例如栓劑也被認(rèn)為是制劑。相應(yīng)的片劑例如是通過活性成分與已知的助劑例如惰性稀釋劑如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑例如玉米淀粉或藻酸；粘結(jié)劑例如淀粉或明膠；潤滑劑例如硬脂酸鎂或滑石和/或用于長效的助劑例如羧基聚亞甲基、羧基甲基纖維素、乙酸對苯二甲酸纖維素或者聚乙酸乙烯酯混合而獲得的。片劑也可以由多層組成。
相應(yīng)地，糖衣藥丸可以通過將類似于片劑制備的芯包用在糖衣藥丸的涂層中常規(guī)使用的助劑涂覆而制備，所述助劑例如聚乙烯吡咯烷酮或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石、二氧化鈦或糖。在此糖衣層也可以由多層組成，其中可以使用上述在片劑時提及的助劑。
具有本發(fā)明所用的活性成分的溶液或懸浮液附加地可以包含例如改善口味的助劑例如糖精、環(huán)己烷基磺酸鹽(Cyclamat)或者糖以及例如芳香物質(zhì)如香蘭素或橙子提取物。此外它們還包含懸浮助劑例如羧基甲基纖維素鈉或防腐劑例如對羥基苯甲酸酯。含活性成分的膠囊例如可以通過活性成分與惰性載體例如乳糖或山梨醇混合并包封在明膠膠囊中來制備。適合的栓劑例如可以通過與用于此的載體例如中性脂肪或者聚乙二醇或其衍生物預(yù)混合而制備。
本發(fā)明藥物組合物的制備方法是本身已知的，并描述在專業(yè)人員已知的手冊上，例如Hager’s Handbuch(5.)2，622-1045；List等，Arzneiformenlehre，StuttgartWiss.Verlagsges.1985；Sucker等，Pharmazeutische Technologie，StuttgartThieme 1991；Ullmann’s Enzyklopdie(5.)A 19，241-271；Voigt，PharmazeutischeTechnologie，BerlinUllstein Mosby 1995。
下面的實施例詳細(xì)說明本發(fā)明實施例1制備1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯類似于未氘代化合物的制備方法，使18.3克3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯與13.5克硫酸d6-二甲基酯在90℃下相互反應(yīng)2.5小時。隨后將該混合物溶解在二氯甲烷中，用碳酸鈉水溶液洗滌，分離有機(jī)相，并干燥，在除去溶劑之后通過柱色譜法進(jìn)行純化。獲得14.2克1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯，其無色油狀物。
產(chǎn)率71％計算值C60.28％；H9.61％；N14.06％實測值C60.35％，H9.70％；N14.05％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t)；1.35(3H，t)；1.73(2H，m)；4.21(2H，q)；6.80(1H，s)。
實施例2制備4D-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-氘代羧酸將9.96克1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯懸浮在氯化氘溶液中，并在回流下加熱15小時，從而使該羧酸酯水解在氯化氘溶液中。在該處理之后，分離出5.7克反應(yīng)產(chǎn)物，其是象牙色晶體。
產(chǎn)率66％熔點147-151℃計算值C55.47％；H9.89％；N16.17％實測值C55.60％，H9.82％；N16.12％1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ0.87(3H，t)；1.60(2H，m)；2.49(2H，t)。
實施例3制備1-三氘代甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸在七鉬酸六銨的存在下，借助于硝酸進(jìn)行吡唑羧酸的硝化。將8.66克4D-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-氘代羧酸溶解在二氯甲烷中，并在加入3.15毫升70％硝酸和61.75克七鉬酸六銨之后在回流下加熱6小時。過濾反應(yīng)混合物，除去溶劑，并將獲得的固體進(jìn)行柱色譜法純化。獲得8.43克產(chǎn)物，其是白色固體。
產(chǎn)率78％熔點122-126℃
計算值C44.44％；H6.52％；N19.44％實測值C44.37％，H6.49％；N19.38％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.92(3H，t)；1.65(2H，m)；2.51(2H，t)；10.6(1H，s)。
實施例4制備1-三氘代甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺以本身已知的方式，將10.85克1-三氘代甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸加入50毫升亞硫酸二氯中，并將該混合物在回流下加熱3小時。將過剩的亞硫酸二氯在真空中蒸餾出，將殘余物與丙酮混合，并小心地加入冰冷的與冰混合的氫氧化銨水溶液中。過濾出沉淀的反應(yīng)產(chǎn)物，獲得7.85克甲酰胺，其是淺黃色固體。
產(chǎn)率73％熔點137-141℃計算值C44.64％；H7.02％；N26.03％實測值C44.72％，H7.08％；N26.10％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t)；1.64(2H，m)；2.51(2H，t)；6.70(2H，s)。
實施例5制備4-氨基-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺在氬氣下，將10.8克硝基化合物溶解在干燥的甲醇中，并加入2.5克10％的Pd-C溶液。將反應(yīng)混合物與14.5克無水的甲酸銨混合，并在室溫下攪拌30分鐘。過濾出催化劑，并用干燥的甲醇洗滌。將濾液濃縮，在殘余物中加入水，并用二氯甲烷振搖萃取產(chǎn)物。在干燥之后濃縮有機(jī)相，獲得7.5克4-氨基-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，其是白色固體。
產(chǎn)率81％熔點96-98℃計算值C51.87％；H9.25％；N30.25％實測值C51.93％，H9.22％；N30.19％1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t)；1.64(2H，m)；2.51(2 H，t)；4.60(2H，s)；6.70(2H，s)。
實施例6制備1，3，4，6-四氘代-5-氯磺?；?2-d5-乙氧基苯甲酸類似于未氘代化合物的制備方法，在攪拌下，將冰冷的由7.5毫升亞硫酸二氯和28.2毫升氯磺酸的混合物加入17.7克熔融的d10-2-乙氧基苯甲酸中，其中反應(yīng)混合物的溫度保持低于25℃。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，隨后小心地傾倒在冰水混合物中，并再攪拌1小時。分離析出的產(chǎn)物，干燥，并從己烷/甲苯混合物中再結(jié)晶出。獲得20.45克淺黃色固體。
產(chǎn)率75％熔點111-114℃計算值C39.63％；H6.28％；實測值C39.88％，H6.20％；13C-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ15.10(sept)；64.70(quint)；114.20(t)；118.30(s)；128.4(t)；131.70(t)；136.20(s)；171.30(s)。
實施例7制備2-d5-乙氧基-5-(4-d11-甲基哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯甲酸以本身已知的方式制備，即在10℃下，在攪拌下將25.8克d12-4-甲基哌嗪加入27.3克1，3，4，6-四氘代-5-氯磺?；?2-d5-乙氧基苯甲酸于95毫升水的懸浮液中。在加入期間反應(yīng)混合物的溫度保持低于20℃。將該溶液冷卻至10℃，并在該溫度下再攪拌2小時。過濾出沉積的固體，用冰水洗滌，并干燥。獲得26.75克粗產(chǎn)物，在取出用于檢驗結(jié)構(gòu)(Strutursicherung)的試樣之后立即對其進(jìn)行進(jìn)一步處理。
產(chǎn)率77％熔點192-196℃計算值C48.39％；H11.30％；N8.06％實測值C48.27％，H11.25％；N8.00％13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ14.90(sept)；39.20(quint)；46.00-46.40(m)；56.10-56.50(m)；113.70(t)；115.90(s)；127.60(t)；131.70(t)；129.50(s)；162.90(s)；171.30(s)。
實施例8制備4-[2-d5-乙氧基-(4-d11-甲基哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯甲酰氨基]-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺該化合物的制備類似于未氘代化合物的制備方法，即將27.3克2-d5-乙氧基-5-(4-d11-甲基哌嗪-1-基磺?；?-3，4，6-三氘代苯甲酸與17.9克N，N’-羰基二咪唑在乙酸乙酯中相互混合，并在55℃下相互反應(yīng)30分鐘，隨后在加熱至回流下再反應(yīng)2小時。將該反應(yīng)混合物加入16.7克4-氨基-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺中，并在室溫下攪拌72小時。分離出沉淀的固體。繼續(xù)處理該產(chǎn)物而無需進(jìn)一步純化，僅是取出用于檢驗結(jié)構(gòu)的試樣，并使其從含水甲醇中再結(jié)晶出。獲得29.6克產(chǎn)物。
產(chǎn)率85％熔點202-205℃計算值C51.34％；H10.57％；N16.33％
實測值C51.43％，H10.49％；N16.28％13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ13.90-14.30(m)；22.10(quint)；25.40(quint)；32.90(sept)；39.00(sept)；46.30-46.70(m)；56.70-57.10(m)；63.90(quint)；115.20(t)；120.10(s)；122.60(s)；125.70(t)；130.80-131.20(m)；141.30(s)；158.7(s)；164.20(s)；171.10(s)。
實施例9制備5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮以本身已知的方式，將12.9克4-[2-d5-乙氧基-(4-d11-甲基哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯甲酰氨基]-1-三氘代甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺懸浮在叔丁醇中，并加入3.37克叔丁醇鉀。將該混合物在回流下加熱8小時，冷卻至室溫，并加入水。在形成的溶液中滴加氯化氘的水溶液。將沉淀出的反應(yīng)產(chǎn)物在pH7和10℃下粒化1小時，隨后過濾，并用水洗滌和干燥。分離出10.36克產(chǎn)物。
產(chǎn)率83％熔點186-188℃計算值C53.09％；H10.72％；N16.89％實測值C53.21％，H10.83％；N16.75％13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ13.90-14.30(m)；22.80(quint)；25.20(quint)；32.80(sept)；39.00(sept)；46.30-46.70(m)；56.70-57.10(m)；65.80(quint)；106.50(s)；115.20(t)；119.30(s)；124.00(t)；128.30(t)；131.60(s)；134.30(s)148.50(s)；161.30(s)；163.20(s)；171.80(s)。
權(quán)利要求
1.通式I的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮 其中R1相互獨立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是H、D、C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是H、D、C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，并且其中基團(tuán)R1至R4中的至少一個是氘或包含氘。
2.權(quán)利要求1的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1是D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
3.權(quán)利要求1的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1相互獨立地是H或D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
4.權(quán)利要求1的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1相互獨立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是三氘代甲基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
5.權(quán)利要求1的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1相互獨立地是H或D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4是D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
6.權(quán)利要求1的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1是D，R2是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
7.權(quán)利要求1的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1是D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是三氘代甲基和R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基。
8.權(quán)利要求1的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮，其特征在于，R1是D，R2是全氘代乙基，R3是C1-C6-烷基、C1-C6-氘代烷基或C1-C6-全氘代烷基，R4相互獨立地是H或D，R5是H或D，R6是C1-C3-烷基、C1-C3-氘代烷基或C1-C3-全氘代烷基和R7是全氘代正丙基。
9.5-[2-d5-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
10.5-[2-d5-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
11.5-[2-d5-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
12.5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
13.5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
14.5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
15.5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
16.5-[2-d5-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
17.5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
18.5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
19.5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
20.5-[2-乙氧基-5-(4-三氘代甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
21.5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
22.5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
23.5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
24.5-[2-乙氧基-5-(d11-4-甲基哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
25.5-[2-d5-乙氧基-5-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
26.5-[2-d5-乙氧基-5-(哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
27.5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
28.5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
29.5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
30.5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
31.5-[2-d5-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
32.5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
33.5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
34.5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
35.5-[2-乙氧基-5-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
36.5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
37.5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮。
38.5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
39.5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
40.5-[2-d5-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺?；?-3，4，6-三氘代苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
41.5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-三氘代甲基-3-正丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
42.5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
43.5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-嘧啶-7-酮。
44.5-[2-乙氧基-5-(d9-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-1-三氘代甲基-3-正-d7-丙基-1，6-二氫吡唑[4，3-d]-6D-嘧啶-7-酮。
45.權(quán)利要求1至44之一的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的鹽的應(yīng)用，其用于抑制血小板粘附和集聚，用于長期增強(qiáng)記憶力和學(xué)習(xí)能力，以及用于治療心臟和循環(huán)系統(tǒng)的疾病、高血壓、肺動脈高血壓、勃起機(jī)能障礙和阻塞性呼吸道疾病例如支氣管性哮喘。
46.權(quán)利要求1至44之一的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的鹽的應(yīng)用，其用于制備藥物組合物，該藥物組合物用于抑制血小板粘附和集聚，用于長期增強(qiáng)記憶力和學(xué)習(xí)能力，以及用于治療心臟和循環(huán)系統(tǒng)的疾病、高血壓、肺動脈高血壓、勃起障礙和阻塞性呼吸道疾病例如支氣管性哮喘。
47.藥物組合物，其除制藥學(xué)上可接受的助劑和/或添加劑外還包括用于抑制血小板粘附和集聚，用于長期增強(qiáng)記憶力和學(xué)習(xí)能力，以及用于治療心臟和循環(huán)系統(tǒng)的疾病、高血壓、肺動脈高血壓、勃起機(jī)能障礙和阻塞性呼吸道疾病例如支氣管性哮喘的如權(quán)利要求1至44之一的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮以及包含該化合物的藥物組合物。此外，本發(fā)明還涉及經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮的應(yīng)用，其用于抑制血小板粘附和集聚，用于長期增強(qiáng)記憶力和學(xué)習(xí)能力以及用于治療心臟和循環(huán)系統(tǒng)的疾病、高血壓、肺動脈高血壓、勃起機(jī)能障礙和阻塞性呼吸道疾病例如支氣管性哮喘。再者本發(fā)明還公開了除制藥學(xué)上可接受的助劑和/或添加劑外包含用于抑制血小板粘附和集聚，用于長期增強(qiáng)記憶力和學(xué)習(xí)能力以及用于治療心臟和循環(huán)系統(tǒng)的疾病、高血壓、肺動脈高血壓、勃起機(jī)能障礙和阻塞性呼吸道疾病例如支氣管性哮喘的經(jīng)氘代的吡唑嘧啶酮以及其生理上可接受的鹽的藥物組合物。
文檔編號A61P9/12GK1606557SQ02825463
公開日2005年4月13日 申請日期2002年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月7日
發(fā)明者R－G·埃爾肯 申請人:圖里庫姆藥物發(fā)展股份公司