專利名稱：β－D－5－硫代木糖衍生物、其制備方法及醫(yī)療用途的制作方法
作為新的工業(yè)產(chǎn)物來講，本發(fā)明涉及β-D-5-硫代木糖衍生物，更具體地講，涉及下式I的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷衍生物。本發(fā)明還涉及這些新產(chǎn)物的制備方法及其在醫(yī)療方面的用途。
現(xiàn)有技術(shù)EP-A-0421829，特別是該文獻的表I，公開了式Io的苯并吡喃酮β-D-硫代木糖苷化合物 其中X是O或S，Y特別是H或COCH3，R1特別是C1-C4-烷基，而R2特別是H、C1-C4烷基或鹵素，這些化合物的給出，是基于它們在預(yù)防或治療靜脈循環(huán)疾病，特別是靜脈血栓形成的作用，可用于在治療中。
具體地講，化合物4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷(式Io，其中X＝O，Y＝H，R1＝CH3，而R2＝H)，以等于和大于6mg/kg的劑量口服給藥表現(xiàn)出了顯著的活性，表現(xiàn)在其將靜脈血栓的形成降低了80％以上?？诜o藥后獲得的此活性，在一般相應(yīng)于預(yù)防治療的這些產(chǎn)品的最普通用途中極具價值。
實際上，目前常用于該治療領(lǐng)域中的產(chǎn)品，如抗凝劑，即普通肝素和低分子量肝素，口服時沒有活性，因而必須通過靜脈內(nèi)或皮下注射給藥。此給藥方式，特別是在慢性治療中，患者一般不易接受，他們更愿意口服片劑或明膠膠囊。由此，就患者的舒適性、與給藥方式相關(guān)的危險性和成本而言，EP-A-0421829所述的化合物具有某些優(yōu)點。還應(yīng)指出，與已經(jīng)在使用的產(chǎn)品相比，這些化合物沒有增加出血的危險性。
但是，EP-A-0421829描述的化合物溶解性不足以允許它們通過注射給藥。因此，當(dāng)注射是唯一的給藥途徑時，或者為了方便起見，優(yōu)選這些化合物之一與其它藥物聯(lián)合輸液給藥時，這些化合物便無法使用。
發(fā)明目的按照本發(fā)明，為了解決上述溶解度問題，提出了新的技術(shù)方案。該新的解決方案包括在常規(guī)溶劑特別是注射溶液中具有較好溶解度，同時保持口服活性的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷衍生物。
本發(fā)明主題作為新的工業(yè)產(chǎn)物，本發(fā)明提供了式I的化合物
其中R是直鏈、支鏈或環(huán)C1-C5-烷基、單不飽和的C2-C3-烯基、C2-C3-羥基烷基或C3-C6-烷氧基烷基。
按照本發(fā)明的另一個特征，提供了式I化合物的制備方法，所述方法特征在于其包括式II的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷 與選自如下的試劑的碳酸酯化反應(yīng)式III的鹵代甲酸酯 和式IV的二碳酸酯 其中R是C1-C5-烷基、C2-C3-烯基、C3-C6-烷氧基烷基或C2-C3-羥烷基，其中醇官能基被保護基如三烷基甲硅烷基保護，而Hal是鹵原子(特別是F、Cl或Br，此處優(yōu)選的鹵素是氯)。
該方法包括在碳酸酯化反應(yīng)前保護基團R＝C2-C3-羥基烷基的OH官能基，然后在所述碳酸酯化反應(yīng)后脫保護。
根據(jù)基團R的性質(zhì)，此方法進行如下。當(dāng)R＝R′＝直鏈、支鏈或環(huán)C1-C5-烷基、單不飽和C2-C3-烯基或C3-C6烷氧基烷基時，進行II+III或II+IV的反應(yīng)。
當(dāng)R＝R″＝C2-C3-羥基烷基時，式II的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷與式IIIbis的鹵代甲酸酯進行碳酸酯化反應(yīng) 其中R″是OH官能基被保護的C2-C3-羥基烷基，而Hal是定義如上的鹵原子，并將所得化合物進行該羥基的脫保護反應(yīng)，例如，如果保護基是三烷基甲硅烷基，則與氫氟酸溶液反應(yīng)，得到其中R是C2-C3-羥烷基的式I化合物。
按照本發(fā)明的另一個的特征，一方面提供了藥物組合物，其特征在于其含有治療有效量的至少一種式I的化合物以及生理可接受的賦形劑，另一方面提供了式I化合物的用途，其特征在于所述式I化合物用于制備治療用途的抗血栓形成藥，以對抗靜脈循環(huán)的疾病。
發(fā)明詳述適于本發(fā)明的C1-C5-烷基中，可以提及的是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、環(huán)丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基和戊基。
適用于本發(fā)明的C2-C4-烯基中，可以提及的是乙烯基和烯丙基。在此情況下，單不飽和的烯基指只含有一個C＝C雙鍵的脂烴基。
適用于本發(fā)明的C3-C6-烷氧基烷基中，可以提及的是甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基和乙氧基乙氧基乙基。
適用于本發(fā)明的C2-C3-羥基烷基中，可以提及的是2-羥基乙基、2-羥基丙基或3-羥基丙基。
在作為4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷三碳酸酯的式I化合物中，優(yōu)選其中R是乙基或甲基。
式I的化合物可以有利地通過如下方式制備a)式II的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷 與式IIIa的鹵代甲酸酯 或式IV的二碳酸酯的碳酸酯化反應(yīng) 其中R是直鏈、支鏈或環(huán)C1-C5-烷基、單不飽和的C2-C3-烯基、C3-C6-烷氧基烷基或C2-C3-羥基烷基，其中羥基被保護基特別是叔丁基二甲基甲硅烷基保護，該反應(yīng)在無水溶劑如二甲基甲酰胺中進行，在質(zhì)子惰性堿如4-(二甲基氨基)吡啶的存在下，在10℃至80℃的溫度下反應(yīng)1至10小時，得到式I的化合物，其中R保持與試劑IIIa或IV中相同的含義；及b)如果需要，在制備R是羥基烷基的式I化合物情況下，進行羥基的脫保護反應(yīng)，尤其是如果該保護基是叔丁基二甲基甲硅烷基，則在室溫下，在溶劑如乙腈中與氫氟酸的反應(yīng)。
當(dāng)R是C2-C3-羥基烷基時，該碳酸酯化反應(yīng)優(yōu)選用氯代甲酸酯進行。OH官能基的保護基必須比O-CO-O官能基更容易裂解，以便其在脫保護期間可以除去，而不影響所述的O-CO-O官能基，優(yōu)選的保護基是三烷基甲硅烷基。
治療用組合物可以是可以通過皮下或靜脈內(nèi)注射給藥的溶液形式，或可以轉(zhuǎn)變?yōu)槿芤旱闹苿?，或者是輸液的形式。該治療用組合物還可以是口服給藥的形式，例如，明膠膠囊、片劑或口服給藥的溶液。
由于它們的抗血栓形成活性，式I的化合物適用于治療，并對于治療和預(yù)防靜脈循環(huán)疾病，特別是對于校正靜脈系統(tǒng)中可察覺到的某些血液學(xué)參數(shù)，具有特別的價值。
下列實施例，以及藥理學(xué)試驗結(jié)果將有助于使人們更好地理解本發(fā)明，但是它們并不是意味著某種限制。
實施例14-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-甲氧羰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷在70℃下，制備2g(6.17×10-3mol)的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷的20ml二甲基甲酰胺溶液并冷卻至約25℃。加入10mg(0.8×10-3mol)的4-二甲基氨基吡啶，接著加入3.85ml(36×10-3mol)的二碳酸二甲酯。室溫(15-25℃)下攪拌4小時后，再加入3.85ml二碳酸二甲酯，并將此反應(yīng)混合物室溫下攪拌6小時。然后，將此混合物過濾并減壓濃縮，并將此殘余物在硅膠上用甲苯/丙酮混合物(6/1；v/v)作為洗脫劑進行色譜純化。從丙酮/乙醚混合物將純產(chǎn)物餾份結(jié)晶出來，濾出并干燥，得到1.92g的目的產(chǎn)物，為白色粉末形式(收率＝63％)。
M.p.＝168℃[α]D21＝-77°(c＝0.37；CHCl3)實施例24-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙氧羰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷按照類似于實施例1的方法，不同的是用二碳酸二乙酯代替二碳酸二甲酯，得到該目的產(chǎn)物，為白色粉末形式(收率＝78％)。
M.p.＝176℃[α]D22＝-72°(c＝0.465；CHCl3)實施例34-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-丙氧羰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷制備100mg(0.8×10-3mol)的4-二甲基氨基吡啶的12ml吡啶溶液，并在0℃下加入2.1ml(18.7×10-3mol)的氯甲酸丙酯，接著加入1g(3.1×10-3mol)的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時，再加入1ml(8.9×10-3mol)的氯甲酸丙酯，并繼續(xù)攪拌1小時。然后，在冰水中使此混合物水解并用乙酸乙酯萃取。有機相用稀鹽酸洗滌，再用水洗滌，干燥并最后減壓濃縮。將此殘余物在硅膠上用甲苯/乙酸乙酯混合物(4/1；v/v)作為洗脫劑進行色譜純化。從乙酸乙酯/乙醚混合物中將純產(chǎn)物餾份結(jié)晶出，得到1.13g的目的產(chǎn)物，為細且輕的白色固體(收率＝63％)。
M.p.＝134℃[α]D23＝-57°(c＝0.37；CHCl3)實施例44-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-丁氧羰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷按照類似于實施例3的方法，不同的是用氯甲酸丁酯代替氯甲酸丙酯，從乙醚中結(jié)晶后，得到目的產(chǎn)物，為白色棉花狀固體(收率＝85％)。
M.p.＝120℃[α]D23＝-51°(c＝0.45；CHCl3)
實施例54-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-(2-甲基丙氧基羰基)-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷按照類似于實施例3的方法，不同的是用氯甲酸2-甲基丙基酯代替氯甲酸丙酯，得到目的產(chǎn)物，為細的白色固體(收率＝89％)。
M.p.＝114℃[α]D23＝-43°(c＝0.415；CHCl3)實施例64-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-(2-甲氧基乙氧基羰基)-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷按照類似于實施例3的方法，不同的是用氯甲酸2-甲氧基乙基酯代替氯甲酸丙酯，得到目的產(chǎn)物，為輕質(zhì)白色粉末(收率＝80％)。
M.p.＝118℃[α]D23＝-69°(c＝0.65；CHCl3)實施例74-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-(2-丙烯基羰基)-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷按照類似于實施例3的方法，不同的是用氯甲酸烯丙酯代替氯甲酸丙酯，得到目的產(chǎn)物，為粉狀白色固體(收率＝8％)。
M.p.＝120℃[α]D22＝-57°(c＝0.46；CHCl3)
實施例84-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-(乙烯氧基羰基)-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷按照類似于實施例3的方法，不同的是用氯甲酸乙烯基酯代替氯甲酸丙酯，得到目的產(chǎn)物，為白色粉末(收率＝57％)。
M.p.＝120℃[α]D23＝-45°(c＝0.47；CHCl3)制備I氯甲酸2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基酯制備3.1g(17.6g×10-3mol)的2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙醇和1.3ml(19.3×10-3mol)的吡啶在15ml二氯甲烷中的溶液，并將此溶液滴加到10ml 20％光氣的甲苯溶液(即19.3×10-3mol的光氣)與10ml二氯甲烷的混合物中，冷卻至0℃。加畢，將此反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后回到室溫下。再向此混合物中通入30分鐘的氬氣流，以驅(qū)除殘余的光氣。殘余的溶液直接用于下個合成步驟。
制備II4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-[[2-[[(1，1-二甲基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙氧基]羰基]-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷制備500mg(1.5×10-3mol)的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷和50mg(0.41×10-3mol)的4-(二甲基氨基)-吡啶在25ml吡啶中的溶液。攪拌下，將此溶液滴加到制備I中得到的氯甲酸酯溶液中。然后將此反應(yīng)混合物室溫下攪拌18小時。再加入50ml的二氯甲烷和100ml的水。進行相分離，并用50ml的二氯甲烷萃取水相。合并的有機相用水洗滌并再用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將此殘余物在硅膠上用乙酸乙酯/己烷混合物(3/7；v/v)作為洗脫劑進行色譜純化，得到1.13g的目的產(chǎn)物，為淡黃色糊狀固體(收率＝79％)。
實施例94-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-(2-羥基乙氧基羰基)-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷將880mg(0.95×10-3mol)制備II所得的化合物溶解于40ml乙腈中，并加入0.25ml的40％氫氟酸。將此反應(yīng)混合物室溫下攪拌5分鐘，然后減壓濃縮。將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇混合物(9/1；v/v)作為洗脫劑進行色譜純化，得到486mg的目的產(chǎn)物，為白色粉末形式(收率＝87％)。
M.p.＝97-98℃[α]D25＝-76°(c＝0.35；CHCl3)借助于復(fù)制靜脈血栓形成的試驗來顯示本發(fā)明一些化合物的藥理學(xué)活性，其操作方案如下用重250至280g、每10只一組分組的非禁食Wistar雄性大鼠進行這些試驗。被測產(chǎn)物或者通過溶解于或懸浮于PEG400中口服(管飼)，或者通過溶解于PEG400中進行靜脈內(nèi)注射。計算這些化合物的濃度以使通過口服給藥的溶液攝入量為2ml/kg，通過靜脈內(nèi)注射給藥的溶液攝入量為1ml/kg。這些化合物一般以5mg/kg的劑量靜脈內(nèi)給藥。如果口服給藥后進行此試驗，計算的給藥量相當(dāng)于約2×10-5mol/kg。在該產(chǎn)物給藥后時間T(2小時、4小時或8小時)誘發(fā)血栓形成，并移出所形成的血栓并稱重。為了引起血栓形成，按照WESSLER描述的技術(shù)(J.Applied Physiol.1959，pp.943-946)在高凝集狀態(tài)下創(chuàng)造靜脈郁滯，所用高凝集試劑是活化的因子X(Xa)的溶液，其濃度7.5nKat/kg，由Biogenic提供。所得結(jié)果表示為抑制百分率，該百分率相對于在沒有活性物質(zhì)的載體中所得血栓的重量計算，見下表I。在被測化合物已被口服(p.o.)或靜脈內(nèi)(i.v.)給藥后，在不同的劑量水平，檢測它們的活性。在口服給藥后4小時或8小時誘發(fā)血栓，在靜脈內(nèi)給藥后2小時誘發(fā)血栓。作為比較，表I中還給出了用4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷所得的結(jié)果，其描述于上文中引用的EP-A-0421829并在表I中稱作D(此化合物在注射溶劑特別是水和PEG400中不溶，故不能通過靜脈內(nèi)給藥)。
靜脈內(nèi)給藥后，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出抗血栓形成活性，雖然作用開始更快，但其與對照物D的口服給藥所得活性基本上相等?？诜o藥保持了良好活性的這些化合物，可以以注射形式存在以便獲得快速作用，或者以口服可吸收的形式出現(xiàn)以避免反復(fù)注射帶來的麻煩或危險。
它們可以與生理可接受賦形劑一起配制為可直接注射的形式、用前即配的可注射形式或者口服給藥的固體形式，例如明膠膠囊或片劑，每個單元含有約25至500mg的至少一種式I的化合物。
表I
權(quán)利要求
1.4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷化合物，其特征是具有式I 其中R是直鏈、支鏈或環(huán)C1-C5-烷基、單不飽和的C2-C3-烯基、C2-C3-羥烷基或C3-C6-烷氧基烷基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、環(huán)丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基或戊基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R是乙烯基和烯丙基。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R是甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基或乙氧基乙氧基乙基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其是4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-乙氧羰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其是4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基2，3，4-三-O-甲氧羰基-5-硫代-β-D-吡喃木糖苷。
7.制備權(quán)利要求1所述式I化合物的方法，其中R是直鏈、支鏈或環(huán)C1-C5-烷基、單不飽和C2-C3-烯基或C3-C6-烷氧基烷基，所述方法特征在于其包括式II的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷 與選自如下的試劑的碳酸酯化反應(yīng)式III的鹵代甲酸酯 和式IV的二碳酸酯 其中R是直鏈、直鏈或環(huán)C1-C5-烷基、單不飽和的C2-C3-烯基或C3-C6-烷氧基烷基，而Hal是鹵原子(特別是F、Cl或Br)。
8.制備其中R是C2-C3-羥基烷基的式I化合物的方法，所述方法特征在于其包括式II的4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷 與式IIIbis的鹵代甲酸酯進行碳酸酯化反應(yīng) 其中R″是OH官能基被保護的C2-C3-羥基烷基，而Hal是定義如上的鹵原子，并將所得化合物再通過與氫氟酸溶液，在無水溶劑中，在質(zhì)子惰性堿的存在下，在10至80℃下反應(yīng)1至10小時，進行羥基烷基中該羥基的脫保護反應(yīng)，得到其中R是C2-C3-羥基烷基的式I化合物。
9.藥物組合物，其特征是其中含有治療有效量的至少一種權(quán)利要求1所述的式I化合物以及生理可接受的賦形劑。
10.權(quán)利要求1所述的式I化合物的用途，其特征在于所述式I化合物用于制備用于治療以對抗靜脈循環(huán)疾病的抗血栓形成藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的4－甲基－2－氧代－2H－1－苯并吡喃－7－基5－硫代－β－D－吡喃木糖苷其中R表示C
文檔編號A61K31/7042GK1391578SQ00815849
公開日2003年1月15日 申請日期2000年11月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月17日
發(fā)明者韋羅妮克·巴伯魯斯, 本伊藤·布比亞, 索·桑烈 申請人:富尼耶工業(yè)及健康有限公司