專利名稱：：嗎啡與至少一種阿片拮抗劑的組合用于治療阿片依賴性和用于防止阿片癮患者非口服地...的制作方法嗎啡與至少一種阿片拮抗劑的組合用于治療阿片依賴性和用于防止阿片癮患者非口服地濫用阿片制劑的用途本發(fā)明涉及嗎啡與至少一種阿片拮抗劑，特別是納洛酮的組合用于治療人的阿片依賴性的用途。本發(fā)明還涉及阿片制劑與至少一種阿片拮抗劑的組合用于防止阿片癮患者非口服地濫用阿片制劑的用途。毒癮，一貫以來都是我們社會中的一大難題。長久以來便已知，攝入某些物質(zhì)如海洛因會導(dǎo)致依賴性。這里要區(qū)分身體依賴性和心理依賴性(毒癮)。在突然終止和顯著減少所攝入的物質(zhì)的量時會出現(xiàn)身體依賴性。這會產(chǎn)生一些戒癮現(xiàn)象，如嘔吐和胃腸道的痙攣。從中要區(qū)分真正的毒癮，即心理依賴性，其被視作為獨特的神經(jīng)疾病。毒癮的癥狀是對于自己使用毒品缺乏控制直至危及自身以及強迫性要求獲得毒品。本發(fā)明范疇內(nèi)的毒癮特別應(yīng)理解為是一種阿片依賴性(由于阿片樣物質(zhì)引起的心理的和行為上的紊亂；ICD-lO的Fll)。利用本發(fā)明的方法可以特別好地治療海洛因依賴性或阿片依賴性。目前，通過對患者替代療法，即將危險性的毒品換成危險性較小的毒品或者通過受控條件下減少劑量而緩解患者的方法來治療毒癮。但是，出于各種原因，并非每種毒品都能為患者所接受。作為替代劑采用美沙酮，海洛因，丁丙諾啡和嗎啡。美沙酮是具有下式的合成的阿片制劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>美沙酮自20世紀60年代便用作替代劑，更確切說既可以是光學(xué)活性的L型也可以是外消旋的形式。美沙酮適于首先在海洛因患者身上良好地緩解戒癮現(xiàn)象。它具有長于海洛因的持續(xù)作用時間，可以無顯著效果損失地口服施用而不會引起"快感"(即特別欣快的感覺，這種感覺是由例如海洛因引起并且導(dǎo)致毒癮)。為了防止靜脈內(nèi)給藥的濫用，美沙酮在抗癮治療過程中通常作為糖漿施用，與糖和橙汁混合。但是美沙酮的作用各不相同并因此而不能簡單地施用。美沙酮同樣也造成高度依賴性。美沙酮的戒癮現(xiàn)象甚至?xí)群Ｂ逡虮３值酶?。美沙酮如所有阿片劑一樣會帶來便秘，因為其對胃腸肌肉系統(tǒng)會產(chǎn)生麻痹作用。另外，美沙酮似乎也具有顯著的副作用。W097/33566A2中公開了含有緩釋的嗎啡和緩釋的納洛酮的劑型。該劑型含有半透壁，該壁具有一個由類阿片物質(zhì)(外層)和與其分開的拮抗劑(內(nèi)層)構(gòu)成的雙層核。由于類阿片物質(zhì)與拮抗劑物理分離，對于毒癮患者來說通過分離措施得到類阿片物質(zhì)就是一件易事，其中例如首先刮破劑型的外壁然后拆除暴露的核的外殼。W001/58447A1中公開了具有控制釋放性的基于緩釋的嗎啡和緩釋的拮抗劑的制劑。但是其中并無啟示，拮抗劑應(yīng)具有很小的生物利用性。W099/32119A1和DE4325465A1公開了治療疼痛的基于緩釋的嗎啡和非緩釋的納洛酮的制劑，但是卻并沒有涉及本發(fā)明的應(yīng)用領(lǐng)域。現(xiàn)有技術(shù)中也公開了由特定的類阿片物質(zhì)-鎮(zhèn)痛劑和納洛酮組成的組合制劑。商品Talwin⑧Nx含有噴他佐辛和納洛酮。產(chǎn)品Valoron⑧N含有替利定和納洛酮。但這里也涉及到的是鎮(zhèn)痛制劑，其中應(yīng)防止所添加的納洛酮作為毒品而濫用。迄今以來，還未考慮采用這些商品作為毒品替代劑?，F(xiàn)有技術(shù)中更多地試圖使相應(yīng)的制劑不可能用作為毒品。也已公開了丁丙諾啡與納洛酮的組合用作為毒品替代劑。物質(zhì)丁丙諾啡由于該材料微弱的內(nèi)在活性，只能對于部分阿片癮患者適用作替代劑。因此，存在著對另一種且更好地治療毒癮方法的需要。根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已驚奇的發(fā)現(xiàn)，嗎啡與口服時生物可利用性小于5%的至少一種阿片拮抗劑的組合物是用于治療毒癮的適宜的替代劑。同時能可靠地防止非口服的濫用。因此，本發(fā)明涉及嗎啡與口服時生物可利用性小于5%的至少一種阿片拮抗劑的不可分離的組合物的應(yīng)用，其用于制備用以治療人的毒癮，特別是對毒癮患者替代性治療的僅只口服的藥劑。但本發(fā)明也涉及阿片制劑，優(yōu)選是嗎啡與口服時生物可利用性小于5%的阿片制劑的不可分離的組合物的應(yīng)用，用于制備用以防止在阿片癮患者中非口服的濫用阿片制劑的僅只口服的藥劑。本發(fā)明的物質(zhì)組合物令人驚奇地成為理想的替代劑。試驗過程中表明，其受體特性和生理學(xué)降解途徑在替代療法范疇內(nèi)是特別有益的。濫用通過本發(fā)明的物質(zhì)組合物可避免非口服的濫用。所謂非口服的濫用應(yīng)理解為是經(jīng)靜脈內(nèi)的、經(jīng)肺(通過吸煙)、經(jīng)鼻、經(jīng)舌和經(jīng)直腸的濫用。毒癮患者對此試圖通過并非由相應(yīng)制劑的生產(chǎn)商所計劃的應(yīng)用方式獲得麻醉效果。例如將制劑熔融或溶解并經(jīng)靜脈注射或?qū)⒅苿┰阡X箔上燃燒并吸入煙氣(經(jīng)肺的濫用；鋁箔燙吸法)。通過根據(jù)本發(fā)明選擇口服時生物利用率很小，也即口服給藥時生物利用率低于5%的拮抗劑和選擇具有口服時對于生理血液水平足夠的生物利用率的激動劑，就能保證，只是口服本發(fā)明的組合制劑會導(dǎo)致良好的替代效果。其他攝入方式，例如靜脈內(nèi)的，經(jīng)肺，經(jīng)鼻和經(jīng)直腸的方式，則會在避開通過肝臟的首過代謝和/或避開腸壁中的代謝的情況下和消化酶的分解活性一起直接導(dǎo)致戒癮現(xiàn)象，因為拮抗劑的作用完全顯現(xiàn)。不可分離性許多毒癮患者將替代療法中所提供的組合制劑分開，從而獲得各個致癮的內(nèi)容物。為此，對于多層制劑，他們會將各層溶于溶劑中，例如乙醇，并通過蒸發(fā)濃縮所得到的溶液獲得純的成癮物。也可以手工分離，例如通過刮去和折斷制劑的外殼并將內(nèi)置的成癮物暴露出來。制劑的內(nèi)容物由各個可辨別的單元構(gòu)成，例如由含有激動劑的片劑和含有拮抗劑的片劑組成，它們可以輕而易舉地相互分開。因此，本發(fā)明的一個特別的優(yōu)點即在于，患者，也即毒癮患者無法將嗎啡或一般的阿片制劑從拮抗劑中分開。為此，合適的是例如其中激動劑和拮抗劑以粉末或顆?；旌衔镄问酱嬖诘慕o藥形式。合適的粉末可以具有25pm至0.lmm的粒度，合適的顆粒可以具有0.lmm至2mm的粒度(均為所有存在于混合物中的顆粒的最大值)。粒度的確定可以通過分離法來進行，其中篩分法是特別合適的。由于不同顆粒的混合以及視覺上無法區(qū)分，這種實施方式對于毒癮患者來說是不可能可靠地將各顆粒分離成激動劑和拮抗劑的。另外，合適的還有其中激動劑和拮抗劑共同包埋在基體中并例如壓制成片劑的給藥形式。這種情況下，毒癮患者也是不可能將有效成分從基體中分離出來的。溶劑中的溶解導(dǎo)致所有內(nèi)容物均勻溶解并且不再能用可供毒癮患者使用的制劑分離。機械粉碎含活性內(nèi)容物的基體同樣也不會導(dǎo)致能夠分開拮抗劑地獲得激動劑。原則上，在本發(fā)明中選用一種激動劑和拮抗劑不可分離的給藥形式，其無法實現(xiàn)以機械和/或目視分離的方法將混合物分開為激動劑和拮抗劑，也即無法例如通過目視并接著手工分離混合物的各種成分，或者通過溶解混合物并接著蒸發(fā)濃縮和/或沉淀混合物的各個成分而實現(xiàn)。也避免能夠利用物理和/或化學(xué)的方法而簡便的分離或分開，特別是通過簡單的家用分離方法，如通過咖啡過濾機過濾，在簡便易得的溶劑中溶解，通過香煙過濾紙過濾，基于不同分子量和/或不同漂浮性能進行去除、分離(汲取法)。阿片制劑原則上，在本發(fā)明的用于防止非口服濫用的應(yīng)用范疇內(nèi)，可以釆用所有已知的阿片制劑與相應(yīng)的、對抗阿片制劑作用的拮抗劑的組合物。其中例如有嗎啡、可待因、罌粟堿和蒂巴因。特別優(yōu)選的是嗎啡。在本發(fā)明的替代療法的應(yīng)用中，采用嗎啡。嗎啡是具有下式的阿片制劑H0>\^CH3嗎啡，也可稱作Morphium，其是一種非常有效的鎮(zhèn)痛劑，可以由罌粟殼獲得。其同樣也會如海洛因一樣致癮，但是作用要小。根據(jù)本發(fā)明，嗎啡以緩釋和非緩釋的形式給藥。所謂藥劑的緩釋形式(或緩釋劑)應(yīng)理解為是一種給藥形式，該形式中活性成分緩慢釋放。借助于緩釋形式可以將活性成分以受控的方式在體內(nèi)釋放并因此而避免血液中產(chǎn)生可能很危險的活性成分濃度峰值。通過控制釋放活性成分就能在患者體內(nèi)獲得更長的藥劑作用持續(xù)時間。因此，活性成分也就不必經(jīng)常攝入。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是緩釋形式的嗎啡。這可以實現(xiàn)阿片制劑每天只是攝入一次或兩次。在本發(fā)明構(gòu)想中，術(shù)語"緩釋形式"、"緩釋劑"和"持續(xù)釋放形式，，都以同義詞使用。通過使用緩釋形式的嗎啡和一般的阿片制劑，替代劑就不必經(jīng)常攝入。由于嗎啡較長時間保持作用，對于毒癮患者來說，必須盡快獲得新麻醉劑的這一要求也就得以舒緩。另外，通過緩釋形式也能緩解劑量過量的危險，因為活性成分以受控方式給送到血液中，避免了濃度峰值。阿片制劑，特別是嗎啡的緩釋形式是技術(shù)人員長久以來便已公知的。根據(jù)本發(fā)明，可采用嗎啡和一般性阿片制劑的各種緩釋形式。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選一種制劑，其中嗎啡吸收在例如是親水性聚合物的聚合物上并包埋入例如疏水性基體的基體中。拮抗劑優(yōu)選同樣存在于基體中，從而可靠地提供本發(fā)明的不可分離性。聚合物，優(yōu)選指的是纖維素聚合物并且所謂基體指的是蠟。在與胃液接觸時，聚合物形成凝膠，活性成分只能在緩釋下鉆出該凝膠。另一優(yōu)選的緩釋制劑的特征是，在液體給藥形式中，嗎啡懸浮于乙基纖維素聚合物中并只是延緩地釋放。另一常用的緩釋形式是一種涂覆保護層的片劑。所述保護層在胃液中只是緩慢溶解，并且活性成分也相應(yīng)地延緩地釋放。阿片制劑，特別是嗎啡，可以根據(jù)本發(fā)明以常規(guī)給藥形式給藥。優(yōu)選的是生理可接受的鹽，如鹽酸鹽、水合物、硫酸鹽、氯酸鹽和季鹽。特別優(yōu)選的嗎啡的鹽是嗎啡鹽酸鹽，嗎啡硫酸鹽五水合物，嗎啡氯酸鹽，嗎啡甲溴化物和其他的嗎啡的季鹽以及嗎啡-N-氧化物。本發(fā)明的制劑濫用性地經(jīng)靜脈內(nèi)攝入的危險也可以進一步通過使阿片制劑以緩釋的形式存在而減小。在本發(fā)明的制劑中，含有l(wèi)至2000mg、優(yōu)選100mg至1500mg的阿片制劑。其量根據(jù)患者的需要而調(diào)節(jié)。根據(jù)本發(fā)明，阿片制劑與至少一種拮抗劑結(jié)合提供。優(yōu)選的阿片拮抗劑是納洛酮或其衍生物或鹽。納洛酮具有以下結(jié)構(gòu)式拮抗劑，特別是納洛酮，可以根據(jù)本發(fā)明以所有常規(guī)的給藥形式給藥。優(yōu)選是生理可接受的水溶性鹽，如鹽酸鹽或鹽酸鹽二水合物。拮抗劑在本發(fā)明的制劑中以緩釋或非緩釋形式存在。優(yōu)選是非緩釋的形式。納洛酮作為阿片拮抗劑恰好地起到對抗阿片激動劑如嗎啡的作用納洛酮阻斷阿片制劑受體并減小嗎啡的作用。在相應(yīng)的高劑量下，拮抗劑:納洛酮會完全阻斷嗎啡的作用，并導(dǎo)致戒癮現(xiàn)象。這種效果是已知的并且被利用來例如通過給予納洛酮用于治療阿片制劑中毒。值得注意的是，在靜脈內(nèi)給藥時納洛酮的拮抗作用出現(xiàn)于顯著范圍內(nèi)，而口服施用時則幾乎沒有。此理由在于，口服給藥時納洛酮會遭受顯著的首過代謝并因此而快速降解。換句話說，口服給藥的納洛酮的生物利用率很小，有時小于5%，并且嗎啡的類阿片作用幾乎不會受到納洛酮的影響。但是當(dāng)經(jīng)靜脈內(nèi)的或其他濫用性攝入時，納洛酮則會顯著影響嗎啡的類阿片作用。換言之，對于本發(fā)明的制劑患者不得不口服藥劑。對于毒癮患者來說，由于快速的作用顯現(xiàn)("快感")，經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)鼻或經(jīng)肺的攝入便毫無疑問是所選的給藥途徑。但是，利用本發(fā)明的制劑，經(jīng)靜脈內(nèi)的攝入則只會導(dǎo)致失望，因為嗎啡的作用受到經(jīng)靜脈作用的納洛酮的顯著削弱，極端情況下甚至可能被抑制，而這可能導(dǎo)致直接出現(xiàn)戒癮現(xiàn)象。本發(fā)明范疇內(nèi)可用的拮抗劑具有小于5%的生物利用率，優(yōu)選小于3%,特別優(yōu)選小于1%。所謂生物利用率在此應(yīng)理解為是口服給藥本發(fā)明的混合物時在血液中顯示未改變的活性成分的百分含量。(根據(jù)定義，靜脈內(nèi)注射的藥劑的生物利用率為100%。進一步的定義參閱RainerK.Liedtke，W5rterbuchderKlinischenPharmakologie，GustavFischer出版社，斯圖加特，紐約，1980。生物利用率也可根據(jù)WH0Annex9，1996定義。)由于生物利用率很小，所以就可靠地使得毒癮患者在攝入本發(fā)明的制劑時不會感覺到"快感"，而是在患者血液中獲得較小水平的拮抗劑。令人驚奇的，在上下文中，盡管生物利用率很小但是能夠?qū)崿F(xiàn)具有以下所述優(yōu)點的替代療法。根據(jù)本發(fā)明采用至少一種拮抗劑。優(yōu)選使用一種、兩種或三種拮抗劑與相應(yīng)的阿片制劑組合，優(yōu)選嗎啡。特別優(yōu)選嗎啡與納洛酮的組合。緩釋和非緩釋的活性成分的可能的組合物包括緩釋的嗎啡和非緩釋的拮抗劑，緩釋的嗎啡和緩釋的拮抗劑，非緩釋的嗎啡和非緩釋的拮抗劑以及非緩釋的嗎啡和緩釋的拮抗劑。納洛酮均可以是優(yōu)選的拮抗劑。根據(jù)本發(fā)明，拮抗劑在制劑中的量很高，從而使得由嗎啡引起的不理想的副作用減少，例如便秘。另外也顯示，由于存在納洛酮，否則可能出現(xiàn)的患者對于嗎啡的耐藥性也會減小。因此，本發(fā)明的制劑具有以下令人驚奇的性質(zhì)減少或避免嗎啡引起的便秘；減少或避免對于嗎啡的耐藥性的發(fā)展；.減少濫用的經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)煙霧或經(jīng)鼻的施用(濫用)突出的替代劑適用性；.減少或避免由嗎啡引起的便秘而招致的且由替代療法的患者發(fā)出的令人惡心的氣味，減少或避免由替代劑招致的性功能障礙。此外，根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用有助于減少或避免體質(zhì)指數(shù)(BMI)的變化以及減少或避免在替代療法的患者中觀察到的牙齒毀壞。相對于每100mg緩釋的嗎啡，根據(jù)本發(fā)明含有0.1至10mg的納洛酮，優(yōu)選1至5mg的納洛酮或1至5mg每片。根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方式中具有100mg~1500mg緩釋的嗎啡與lmg~5mg納洛酮的組合的制劑。盡管根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選采用納洛酮作為附加的活性成分，然而原則上可以采用所有口服給藥時生物利用率相應(yīng)地小的阿片拮抗劑。這類化合物是技術(shù)人員所公知的。關(guān)于用量描述和給藥方式，對于這些物質(zhì)，也類似于前面對于納洛酮所述的內(nèi)容。本發(fā)明的制劑的特征是由于上述原因，不可以以經(jīng)靜脈內(nèi)的方式攝入。本發(fā)明的制劑可以口服攝入(例如作為溶液或片劑)。所述相應(yīng)的給藥形式是技術(shù)人員所公知的。本發(fā)明的制劑分別根據(jù)特殊的給藥形式而含有對此常規(guī)的添加劑，這同樣也為技術(shù)人員充分公知并且在此不再贅述。本發(fā)明通過以下實施例來進一步闡述，而非由它們對本發(fā)明作出限制。實施例以下實施例中所釆用的嗎啡是粒度〈400jam的粉末；制造商McFarland。戶斤用的纟內(nèi)洛酉同來自于Sanofi—Aventis。Eudragit來自R5hmGmbH公司，Darmstadt,德國。實施例1:嗎啡/納洛酮-緩釋膠嚢以下描述了納洛酮-緩釋丸劑和嗎啡緩釋丸劑的制備，它們填裝于硬質(zhì)膠嚢中。實施例1A:納洛酮-HC1-緩釋丸劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>方法在雙轉(zhuǎn)鼓混合器中混合納洛酮HC1、EudragitRSPO、EudragitRLPO和硬脂酸。所混合的材料進一步進料到雙螺桿擠出機中并在傳送帶上收集所得到的帶條。帶條在傳送帶上冷卻。冷卻的帶條在制丸機中切割成丸劑。篩選丸劑并收集理想的篩分部份。實施例1B:嗎啡-HCl-緩釋丸劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>方法:使硬脂醇片狀物通過錘磨機。在雙轉(zhuǎn)鼓混合器中混合嗎啡HC1、EudragitRSPO、乙基纖維素和硬脂醇。所混合的材料進一步進料到雙螺桿擠出機中并在傳送帶上收集所得的帶條。所述帶條在傳送帶上冷卻。冷卻后的帶條用制丸機切割成丸劑。篩選丸劑并收集理想的篩分部份。實施例1A和IB中制得的丸劑以1:1的比例裝入硬質(zhì)凝膠膠嚢中并將其封閉。實施例2:阿片激動劑/拮抗劑-緩釋顆粒(壓制成片劑)以下描述含有嗎啡HC1和納洛酮HC1的緩釋片劑的制備，其中的兩種活性成分以顆粒形式存在。含有嗎啡和納洛酮的顆粒分散于具有控制釋放功能的基體中。將所述顆粒與熔融的蠟(硬脂醇)結(jié)合，從而得到理想的顆粒，然后將其研磨，與其他助劑混合并壓制成片劑。配方:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*只是作為殘余濕氣殘留于產(chǎn)品中。方法研磨用醋精通過混合溶化Eudragit并將納洛酮HC1溶于該溶液中。造粒將嗎啡HC1，噴霧干燥的乳糖和聚維酮置于流化床造粒機中并添加前面步驟中制得的溶液。研磨引導(dǎo)顆粒通過旋轉(zhuǎn)鼓風(fēng)研磨機。千燥若顆粒的濕氣含量過高則干燥。上蠟通過添加熔融的硬脂醇在混合過程中對顆粒上蠟。冷卻經(jīng)上蠟的顆粒在流化床干燥器內(nèi)冷卻。研磨使經(jīng)冷卻且上蠟的顆粒通過旋轉(zhuǎn)鼓風(fēng)研磨機?；旌辖?jīng)研磨和上蠟的顆粒與硬脂酸鎂混合。壓制采用片劑壓機壓制所得的顆粒。涂覆將歐巴代-白分散于經(jīng)純化的水中，以得到涂覆溶液，將其施加于片劑內(nèi)核上。實施例3:含有阿片激動劑/拮抗劑擠出物的片劑化的硬質(zhì)膠嚢配方<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>權(quán)利要求1.嗎啡或其生理可接受的鹽與至少一種口服時生物利用率小于5％的阿片拮抗劑或其生理可接受的鹽的不可分離組合物的用途，用于制備治療人的阿片依賴性的只能口服給藥的藥劑。2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，通過所述藥劑還能減小或避免阿片特有的副作用。3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于，阿片拮抗劑是納洛酮。4.如前述權(quán)利要求之一的用途，其特征在于，嗎啡是緩釋的并且所述至少一種阿片拮抗劑是緩釋的，嗎啡是緩釋的而所述至少一種阿片拮抗劑是不緩釋的，嗎啡是不緩釋的而所述至少一種阿片拮抗劑是緩釋的，嗎啡是不緩釋的且所述至少一種阿片拮抗劑是不緩釋的。5.如前述權(quán)利要求之一所述的用途，其特征在于，嗎啡被吸收到聚合物上并包埋入基體中或者嗎啡懸浮于乙基纖維素聚合物中。6.如前述權(quán)利要求之一所述的用途，其特征在于，所述阿片依賴性是海洛因依賴性。7.如前述權(quán)利要求之一所述的用途，其特征在于，其中涉及每天一次或兩次纟聶入或施用的制劑。8.如前述權(quán)利要求之一所述的用途，其特征在于，嗎啡以嗎啡-鹽酸鹽或嗎啡硫酸鹽-五水合物的形式使用。9.如前述權(quán)利要求3至8之一所述的用途，其特征在于，以納洛酮鹽酸鹽或納洛酮鹽酸鹽-二水合物的形式使用納洛酮。10.如前述權(quán)利要求之一所述的用途，其特征在于，所述藥劑含有100mg至2000mg的緩釋的嗎啡。11.如權(quán)利要求3至10之一所述的用途，其特征在于，所述藥劑中相對于每100mg緩釋的嗎啡含有0.1至10mg納洛酮。12.阿片制劑或其生理可接受的鹽與至少一種口服時生物利用率小于5%的阿片拮抗劑和其生理可接受的鹽的不可分離組合物的用途，用于制備只能口服給藥以防止阿片癮患者非口服地濫用阿片制劑的藥劑。全文摘要本發(fā)明涉及嗎啡與至少一種口服時生物利用率小于5％的阿片拮抗劑的不可分離組合物用于治療人的阿片依賴性的用途，以及還涉及阿片制劑和至少一種口服時生物利用率小于5％的阿片拮抗劑的不可分離組合物用于防止在阿片癮患者中非口服地濫用阿片制劑的用途。文檔編號A61K31/485GK101370503SQ200780002633公開日2009年2月18日申請日期2007年1月19日優(yōu)先權(quán)日2006年1月19日發(fā)明者L·赫曼申請人:福奴克斯股份公司