專利名稱：隱形眼鏡溶液的防腐劑系統(tǒng)的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及眼用溶液、特別是保護(hù)隱形眼鏡溶液的改進(jìn)的防腐劑系統(tǒng)。該溶液含有洗必太和聚亞己基雙胍或其鹽作為防腐劑。
由于眼用溶液、包括保護(hù)隱形眼鏡用的溶液直接或間接地與眼睛接觸，因此最重要的是該溶液不能被微生物污染。通常這類溶液在無菌條件下包裝，并且許多溶液中加入殺菌劑作為抑制可能污染溶液的微生物生長(zhǎng)的防腐劑。對(duì)于用于保護(hù)隱形眼鏡的眼用溶液來說，當(dāng)隱形眼鏡在該溶液中洗滌和浸泡時(shí)，殺菌劑經(jīng)常還用于隱形眼鏡的消毒和/或防腐。
需要開發(fā)不僅僅具有廣譜抗菌活性、而且更適合于眼用以及對(duì)眼睛刺激性低的防腐劑系統(tǒng)。防腐劑具有所需的殺菌作用，但是由于其自身的性質(zhì)，防腐劑刺激眼睛。因此，當(dāng)僅僅依靠增加活性成分的量改善溶液的殺菌效力時(shí)，隨著活性成分濃度的增加對(duì)眼睛的刺激性也增加。相反，減少殺菌劑的用量可以降低對(duì)眼睛的刺激性，但是殺菌效力也下降了。發(fā)明概述本發(fā)明涉及改進(jìn)的眼用溶液，該溶液含有抗菌有效量的防腐劑，其中防腐劑包括(a)洗必太或其水溶性鹽；和(b)聚亞己基雙胍或其水溶性鹽。另外，本發(fā)明涉及處理隱形眼鏡的方法，例如隱形眼鏡的消毒方法，該方法使用含有抗菌劑的眼用溶液。發(fā)明詳述防腐劑系統(tǒng)的第一種成分選自下列化合物洗必太(1，1′-六亞甲基-二[5-(對(duì)氯苯基)雙胍])及其水溶性鹽。合適的鹽包括葡糖酸鹽、羥乙磺酸(2-羥基乙磺酸)鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、單二乙醇酸鹽、二甲磺酸鹽、乳酸鹽、二異丁酸鹽和葡庚糖酸鹽。優(yōu)選的物質(zhì)是洗必太葡糖酸鹽(可從ICI Americas，Inc.，Wilmington，Delaware，USA得到)。
防腐劑系統(tǒng)的第二種成分選自下列化合物聚亞己基雙胍(亞己基雙胍的聚合物，也稱作聚氨基丙基雙胍)及其水溶性鹽。聚亞己基雙胍包括下式的重復(fù)單元 其中n為2-500，還包括式(I)所示的雙胍及其水溶性鹽 其中n為2-500。
優(yōu)選的聚亞己基雙胍包括低分子量低聚物，包括n的平均值為4-12的式(I)所示的雙胍。合適的鹽包括鹽酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、葡糖酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽和檸檬酸鹽。更優(yōu)選的物質(zhì)是以商品名Cosmocil CQ(ICI Americas Inc.，Wilmington，Delaware，USA)出售的聚亞己基雙胍鹽酸鹽。
申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的防腐劑系統(tǒng)以較低的洗必太和聚亞己基雙胍的用量提供了所需的抗菌效力，因此減少了這些防腐劑對(duì)眼睛的刺激。
該防腐劑系統(tǒng)以抗菌有效量用于眼用溶液中。本文所用術(shù)語(yǔ)“眼用溶液”意指用于眼睛的水溶液，包括保護(hù)隱形眼鏡的溶液。隱形眼鏡溶液包括用于保護(hù)軟水凝膠鏡片和硬鏡片(包括剛性可透氣(RGC)鏡片)的溶液。用于保護(hù)隱形眼鏡的這類溶液包括鹽水溶液、清潔溶液、消毒溶液、調(diào)節(jié)溶液、浸泡溶液和洗滌溶液。
術(shù)語(yǔ)“防腐劑”或“防腐劑系統(tǒng)”意指包含在溶液中、用于抑制產(chǎn)物中微生物生長(zhǎng)，從而有助于在使用過程中保持無菌的試劑。另外，本文所用術(shù)語(yǔ)“抗菌劑”意指具有抗菌效力的特定活性成分。
術(shù)語(yǔ)“抗菌有效量”是指至少抑制溶液中微生物生長(zhǎng)有效的量。優(yōu)選的是，按照國(guó)際上對(duì)眼用溶液防腐效力的要求(包括FDA和英國(guó)藥典的要求)，抗菌劑的量應(yīng)足以通過殺死微生物使溶液消毒。
通常，眼用溶液包括約0.0005％至約0.0060％(重量)的洗必太成分，和約0.00001％至約0.0015％(重量)的聚亞己基雙胍成分。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，眼用溶液包括不超過約0.0040％(重量)的洗必太和不超過約0.0010％(重量)的聚亞己基雙胍，以使其對(duì)眼睛的刺激最??；優(yōu)選的是，該溶液包括至少約0.0020％(重量)的洗必太成分和至少約0.0001％(重量)的聚亞己基雙胍，以確?？咕Яψ钸m當(dāng)。
盡管抗菌劑的最佳用量在具體的眼用溶液中可以改變，但是本領(lǐng)域的普通專業(yè)人員根據(jù)本領(lǐng)域已知的試驗(yàn)方法可以容易地確定抗菌劑的具體用量。
眼用溶液可以包括本領(lǐng)域已知的其他成分。
優(yōu)選地，該溶液還包括螯合劑，其含量一般為約0.025％至約2.0％(重量)。優(yōu)選的螯合劑的實(shí)例包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽，特別優(yōu)選的是其二鈉鹽(依地酸二鈉)。
通常，該溶液包括緩沖或調(diào)節(jié)溶液pH的緩沖劑，和/或調(diào)節(jié)溶液張力的張力調(diào)節(jié)劑。代表性的緩沖劑包括堿金屬鹽如鉀或鈉的碳酸鹽、乙酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽和氫氧化物；以及弱酸如乙酸、硼酸和磷酸。一般來說，緩沖劑的含量為約0.01％至約2.5％(重量)。代表性的張力調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉和氯化鉀，以及上面列出的作為緩沖劑的那些物質(zhì)。張力調(diào)節(jié)劑的用量應(yīng)使得可以有效地將最終溶液的滲透壓值調(diào)節(jié)至最接近人眼淚的滲透壓，一般為約0.01％至約2.5％(重量)。
此外，該溶液可以包括潤(rùn)濕劑或粘度調(diào)節(jié)劑。代表性的潤(rùn)濕劑和粘度調(diào)節(jié)劑包括纖維素衍生物，如陽(yáng)離子纖維素聚合物、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素和甲基纖維素；多元醇，如聚乙二醇、甘油和含聚環(huán)氧乙烷(PEO)的聚合物；聚乙烯醇；和聚乙烯吡咯烷酮。正如本領(lǐng)域已知的那樣，這些添加劑可以以很寬的濃度范圍使用。
下列實(shí)施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。
實(shí)施例1通過將表1中所列成分混合，制備用于調(diào)節(jié)和消毒隱形眼鏡的三種隱形眼鏡溶液。需要注意的是溶液A包括本發(fā)明的防腐劑系統(tǒng)，而溶液B和C用于比較。
表I成份(重量％) 溶液A 溶液B 溶液C葡糖酸洗必太 0.0030 0.0060 --聚亞己基雙胍鹽酸鹽*0.0005 -- 0.0015依地酸二鈉 0.050 0.050 0.050磷酸鹽緩沖劑 0.335 0.335 0.335張力調(diào)節(jié)劑 0.950 1.000 0.950潤(rùn)濕劑和/或粘度調(diào)節(jié)劑 1.200 1.095 0.670純化水 至100 至100 至100*Cosmocil CQ對(duì)表I中的隱形眼鏡溶液進(jìn)行攻擊(challenge)試驗(yàn)，以測(cè)定其抗各種微生物的效力。按表II中所示濃度在各個(gè)溶液樣品中接種微生物。如表III、IV和V所報(bào)告的，在開始接種后的不同時(shí)間檢測(cè)成活力。在各表中，“TNTC”是指“太多以致于無法計(jì)數(shù)”。
表II微生物接種(cfu/ml)金黃色葡萄球菌65381.6×106馴化的粘質(zhì)沙雷氏菌48 1.5×106粘質(zhì)沙雷氏菌482.1×106蔥頭假單胞菌25416 4.4×105黑曲霉2.5×105銅綠假單胞菌9027 1.9×106表III溶液A成活力(cfu/ml)微生物 6小時(shí) 1天7天16天28天金黃色葡萄球菌 0×1010×1010×1010×1010×101馴化的粘質(zhì)沙雷氏菌 0×1010×1010×1010×1010×101粘質(zhì)沙雷氏菌 0×1010×1010×1010×1010×101蔥頭假單胞菌 34×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 98×10332×1011×1010×1010×101銅綠假單胞菌 0×1010×1010×1010×1010×101
表IV溶液B成活力(cfu/ml)微生物 6小時(shí)1天 7天16天28天金黃色葡萄球菌 340×1030×1010×1010×1010×101馴化的粘質(zhì)沙雷氏菌 320×1031232×103TNTC TNTC TNTC粘質(zhì)沙雷氏菌 0×1010×1010×1010×1010×101蔥頭假單胞菌 868×1031200×103TNTC TNTC TNTC黑曲霉 148×103132×10312×10316×1010×101銅綠假單胞菌 0×1010×1010×1010×1010×101
表V溶液C成活力(cfu/ml)微生物 6小時(shí)1天7天16天28天金黃色葡萄球菌 0×1010×1010×1010×1010×101馴化的粘質(zhì)沙雷氏菌0×1010×1010×1010×1010×101粘質(zhì)沙雷氏菌0×1010×1010×1010×1010×101蔥頭假單胞菌0×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 143×103146×10395×10321×1034×103銅綠假單胞菌0×1010×1010×1010×1010×101實(shí)施例2對(duì)實(shí)施例1中的溶液A、B和C分別進(jìn)行下列試驗(yàn)，以測(cè)定各溶液對(duì)眼睛的刺激性。該試驗(yàn)方法采用R.Tchao發(fā)明的方法，該方法描述于下列文獻(xiàn)中″Trans-Epithelial Permeability of Fluorescein InVitro as an Assay to Determine Eye Irritants″，Progress in In Vitro Toxicology，Volume 6，1988，第271-283頁(yè)(Mary ann Liebert，Inc.Publishers，New York)，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。Tchao技術(shù)描述了一種方法，該方法是通過對(duì)單層Madin-Darby犬腎(MDCK)細(xì)胞損傷與對(duì)角膜上皮細(xì)胞損傷的相互關(guān)系確定物質(zhì)對(duì)眼睛的刺激性。
使MDCK細(xì)胞的單層培養(yǎng)物在濾膜上生長(zhǎng)。除去生長(zhǎng)基質(zhì)，并用漢克斯(Hanks)平衡鹽溶液(HBSS)洗滌細(xì)胞。將等份的溶液A、B和C加到所得到的細(xì)胞單層上，培養(yǎng)60分鐘，然后除去試驗(yàn)樣品，用HBSS洗滌細(xì)胞。作為對(duì)照，將HBSS加到細(xì)胞單層上，以替代試驗(yàn)溶液。將熒光素鈉溶液加到各個(gè)細(xì)胞單層上，保持30分鐘。隨后，通過熒光光譜對(duì)通過單層細(xì)胞的熒光素進(jìn)行定量。結(jié)果總結(jié)于表VI中。
通過細(xì)胞單層的熒光素的量是細(xì)胞單層滲透率的函數(shù)。細(xì)胞單層滲透率越高，說明施加于其上的試驗(yàn)溶液對(duì)細(xì)胞接界損傷越大，而細(xì)胞單層滲透率越低，說明施加于其上的試驗(yàn)溶液對(duì)細(xì)胞接界損傷程度越小。
表VI試驗(yàn)樣品 螢光單位對(duì)照組55(±7)溶液A 67(±12)溶液B 73(±1)溶液C 134(±11)表III、IV和V中總結(jié)出的數(shù)據(jù)證明，本發(fā)明的溶液(溶液A)比任何一種對(duì)照制劑(溶液B和C)提供了更廣譜的抗菌效力。另外，盡管單個(gè)試劑的用量更低，仍然達(dá)到了改善的效力，即本發(fā)明溶液含有0.0030％(重量)葡糖酸洗必太，而溶液B含有0.0060％(重量)葡糖酸洗必太，本發(fā)明溶液含有0.0005％(重量)聚亞己基雙胍，而溶液C含有0.0015％(重量)聚亞己基雙胍。
與溶液B相比，溶液A的效力改善特別顯著，而與溶液C相比，則效力的改善不明顯。表VI中總結(jié)的數(shù)據(jù)證明，與溶液C相比，溶液A顯著降低了對(duì)眼睛的刺激性。
實(shí)施例3在用磷酸鹽緩沖液緩沖的鹽水溶液中使用了不同的防腐劑系統(tǒng)。表VII中示出了含有抗菌劑的6種溶液，值得注意的是，各溶液還含有依地酸二鈉作為螯合劑。對(duì)6種溶液中的每一種進(jìn)行攻擊試驗(yàn)，其中按照表VIII所示的濃度在每種溶液的樣品中接種微生物。如表IX、X、XI、XII、XIII和XIV所報(bào)告的，在開始接種后的不同時(shí)間檢測(cè)成活力。
表VII溶液成分 DE F GHJCHG*(重量％) -- 0.00300.0030 -- 0.0030 0.0030PHMB HCl**(重量％) 0.0005 --0.0005 0.0005 -- 0.0005Na2EDTA***(重量％) -- ---- 0.050 0.050 0.050*葡糖酸洗必太**聚亞己基雙胍鹽酸鹽***依地酸二鈉表VIII微生物 接種(cfu/ml)銅綠假單胞菌90273.9×106金黃色葡萄球菌6538 1.4×106黑曲霉 2.9×105白色念珠菌 6.0×105馴化的粘質(zhì)沙雷氏菌483.8×106粘質(zhì)沙雷氏菌48 2.4×106
表IX 溶液D成活力(cfu/ml)微生物6Hr 1Day 2Day 7Day 14Day 21Day 28Day銅綠假單胞菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黃色葡萄球菌 5×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 133×103186×103183×103142×10390×103254×103192×103白色念珠菌 0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101粘質(zhì)沙雷氏菌0×1011×1010×1010×1010×1010×1010×101馴化的粘質(zhì)沙雷氏菌 170×10119×1011×1010×101468×1013×10127×101Hr小時(shí) Day天表X溶液E成活力(cfu/ml)微生物 6Hr 1Day 2Day 7Day 14Day 21Day 28Day銅綠假單胞菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黃色葡萄球菌 95×1034×1030×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 72×103168×10387×1039×1031×1010×1012×101白色念珠菌 4×1011×1010×1010×1010×1010×1010×101粘質(zhì)沙雷氏菌12×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101馴化的粘質(zhì)沙雷氏菌 624×10357×1034×1030×1010×1010×1010×101
表XI 溶液F成活力(cfu/ml)微生物 6Hr 1Day 2Day 7Day 14Day 21Day 28Day銅綠假單胞菌 0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黃色葡萄球菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 213×103227×103126×103134×1033×1012×1011×101白色念珠菌1×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101粘質(zhì)沙雷氏菌 0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101馴化的粘質(zhì)沙雷氏菌62×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101表XII 溶液G成活力(cfu/ml)微生物 6Hr 1Day 2Day 7Day 14Day 21Day 28Day銅綠假單胞菌 0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黃色葡萄球菌6×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 250×103266×103184×103136×103126×103131×103221×103白色念珠菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101粘質(zhì)沙雷氏菌 0×1011×1010×1010×1010×1010×1010×101馴化的粘質(zhì)沙雷氏菌700×10110×10122×1010×1010×1010×1010×101
表XIII 溶液H成活力(cfu/ml)微生物 6Hr 1Day 2Day7Day 14Day 21Day 28Day銅綠假單胞菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黃色葡萄球菌 258×1030×1010×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 134×103144×103122×10318×1033×1010×1010×101白色念珠菌 181×10310×1015×1010×1010×1010×1010×101粘質(zhì)沙雷氏菌2×1010×10101×010×1010×1010×1010×101馴化的粘質(zhì)沙雷氏菌 640×103TNTC TNTC TNTC TNTC 78×1010×101表XIV 溶液J成活力(cfu/ml)微生物 6Hr1Day2Day7Day 14Day 21Day 28Day銅綠假單胞菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黃色葡萄球菌 0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 78×103150×103191×10313×1034×1012×1010×101白色念珠菌 1×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101粘質(zhì)沙雷氏菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101馴化的粘質(zhì)沙雷氏菌 35×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101
盡管描述了某些優(yōu)選的具體方案，但是應(yīng)該理解，本發(fā)明不限于這些優(yōu)選方案本身，對(duì)于本領(lǐng)域普通專業(yè)人員來說，任何修改和改變都是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.含有抗菌有效量的防腐劑的眼用溶液，其中防腐劑含有(a)洗必太或其水溶性鹽；和(b)聚亞己基雙胍或其水溶性鹽。
2.權(quán)利要求1的溶液，其中成分(a)是洗必太的水溶性鹽。
3.權(quán)利要求2的溶液，其中成分(a)是葡糖酸洗必太。
4.權(quán)利要求1的溶液，其中成分(b)是聚亞己基雙胍的水溶性鹽。
5.權(quán)利要求4的溶液，其中成分(b)是聚亞己基雙胍鹽酸鹽。
6.權(quán)利要求3的溶液，其中成分(b)是聚亞己基雙胍鹽酸鹽。
7.處理隱形眼鏡的水溶液，含有(a)約0.0005％至約0.0060％(重量)的洗必太或其水溶性鹽；和(b)約0.00001％至約0.0015％(重量)的聚亞己基雙胍或其水溶性鹽。
8.權(quán)利要求7的溶液，其中成分(a)是葡糖酸洗必太，成分(b)是聚亞己基雙胍鹽酸鹽。
9.權(quán)利要求7的溶液，其中成分(a)的含量為約0.0020％至約0.0040％(重量)，成分(b)的含量為約0.0001％至約0.0010％(重量)。
10.權(quán)利要求9的溶液，其中成分(a)的含量為約0.0030％(重量)，成分(b)的含量為約0.0005％(重量)。
11.權(quán)利要求7的溶液，還含有約0.01％至約2.5％(重量)的至少一種緩沖劑。
12.權(quán)利要求7的溶液，還含有約0.025％至約2.0％(重量)的乙二胺四乙酸或其鹽。
13.權(quán)利要求12的溶液，還含有約0.025％至約2.0％(重量)的依地酸二鈉。
14.權(quán)利要求7的溶液，還含有至少一種粘度調(diào)節(jié)劑。
15.權(quán)利要求7的溶液，還含有至少一種潤(rùn)濕劑。
16.處理隱形眼鏡的方法，包括用含有抗菌有效量的(a)洗必太或其水溶性鹽；和(b)聚亞己基雙胍或其水溶性鹽的水溶液處理鏡片。
17.權(quán)利要求16的方法，其中成分(a)是洗必太的水溶性鹽，成分(b)是聚亞己基雙胍的水溶性鹽。
18.權(quán)利要求17的方法，其中成分(a)是葡糖酸洗必太，成分(b)是聚亞己基雙胍鹽酸鹽。
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述溶液含有(a)約0.0005％至約0.0060％(重量)的洗必太或其水溶性鹽；和(b)約0.00001％至約0.0015％(重量)的聚亞己基雙胍或其水溶性鹽。
20.權(quán)利要求19的方法，其中成分(a)的含量為約0.0020％至約0.0040％(重量)，成分(b)的含量為約0.0001％至約0.0010％(重量)。
21.眼用溶液的防腐方法，包括在該溶液中加入含有抗菌有效量的防腐劑系統(tǒng)，所述防腐劑系統(tǒng)基本上由以下成份組成(a)葡糖酸洗必太；和(b)聚亞己基雙胍鹽酸鹽。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述溶液包括依地酸二鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了眼用溶液、特別是隱形眼鏡溶液的防腐劑系統(tǒng)，該系統(tǒng)含有(a)是洗必太或其水溶性鹽，和(b)是聚亞己基雙胍或其水溶性鹽。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1116407SQ94190914
公開日1996年2月7日 申請(qǐng)日期1994年1月5日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月7日
發(fā)明者曼諾哈爾·K·拉赫賈, 斯坦利·J·羅貝爾 申請(qǐng)人:聚合物技術(shù)公司