專(zhuān)利名稱(chēng)：一種多種微量元素注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種多種微量元素注射液的制備方法，具體地說(shuō)，涉及一種由氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳、鉬酸鈉、亞硒酸鈉、氟化鈉、碘化鉀組成的藥物組合物，按特定順序，分別經(jīng)水沉、冷藏、超聲、超濾技術(shù)處理后，再與山梨醇超濾液在避光、充氮條件下配制、灌裝，經(jīng)過(guò)滅菌、燈檢、包裝后，制成多種微量元素小容量注射劑成品，屬于化學(xué)藥品制劑領(lǐng)域。該產(chǎn)品系靜脈營(yíng)養(yǎng)的一部分，具有促進(jìn)人體生長(zhǎng)發(fā)育，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抗衰老，強(qiáng)化記憶力，參與核酸和蛋白質(zhì)合成的藥理作用。本品供應(yīng)鋅、錳、銅、鐵、鉻、鉬、硒、碘、氟等的正常每日需要量，可發(fā)揮各種電解質(zhì)和微量元素的特有作用以便機(jī)體內(nèi)有關(guān)生化反應(yīng)能正常進(jìn)行，是靜脈營(yíng)養(yǎng)必不可少的組成部分，用以滿(mǎn)足成人每日對(duì)微量元素基本和中等的生理需要。
背景技術(shù)：
微量元素對(duì)滿(mǎn)足人體營(yíng)養(yǎng)需要和維持人體各有關(guān)生化反應(yīng)正常進(jìn)行，保持機(jī)體正常代謝及生理功能具有重要作用。因此，當(dāng)微量元素供應(yīng)不足時(shí)，可使酶的活性降低或完全喪失，激素、蛋白質(zhì)、維生素等的合成和代謝就會(huì)發(fā)生障礙，引起機(jī)體代謝失調(diào)，嚴(yán)重者可危及生命，故微量元素在臨床上有廣泛應(yīng)用。
目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上的多種微量元素注射液均采用傳統(tǒng)工藝配制而成，其存在的產(chǎn)品穩(wěn)定性差，刺激性強(qiáng)，澄明度不合格率高，pH值改變，含量下降，顏色加深，療效不穩(wěn)定等問(wèn)題始終無(wú)法解決，其主要原因在于制備過(guò)程中各種元素之間未形成平衡狀態(tài)，部分氧化還原反應(yīng)不徹底，再加上部分副產(chǎn)物未完全去除造成。此多種微量元素注射液工藝的突破從根本上解決了上述問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種多種微量元素注射液的制備方法。
本發(fā)明所述的制備方法包括將多種微量元素注射液的九種成份，按特定順序分成三份，分別經(jīng)水沉、冷藏、超聲、超濾技術(shù)處理后，再與山梨醇超濾液在避光、充氮條件下配制、灌裝，經(jīng)過(guò)滅菌、燈檢、包裝后，制成多種微量元素小容量注射劑成品。
本發(fā)明所述的制備方法具體過(guò)程如下A)取配制量10～30％80～90℃的新鮮注射用水，降溫至20～40℃，按順序依次加入處方中的氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳，充分?jǐn)嚢杈鶆?，超聲處?0～30分鐘，遮光密閉，0～10℃冷藏12～48小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液I。
B)取配制量5～15％80～90℃的新鮮注射用水，降溫至20～40℃，按順序依次加入處方中的鉬酸鈉、亞硒酸鈉，充分?jǐn)嚢杈鶆?，超聲處?0～30分鐘，遮光密閉，0～10℃冷藏12～48小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)取配制量10～30％80～90℃的新鮮注射用水，降溫至20～40℃，避光條件下按順序依次加入處方中的氟化鈉、碘化鉀，充分?jǐn)嚢杈鶆颍曁幚?0～30分鐘，遮光密閉，0～10℃冷藏12～48小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液III。
D)取配制量10～30％80～90℃的新鮮注射用水，加入處方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二鈉，充分?jǐn)嚢杈鶆?，用截留分子?萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液IV。
E)將上述四種超濾液避光條件下按IV、I、II、III順序依次加入，混合均勻，定容，調(diào)pH值2.2～2.4，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端0.22μm濾膜過(guò)濾后，充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得多種微量元素注射液成品。
更為優(yōu)選的制備方法包括如下步驟A)取配制量30％80℃的新鮮注射用水，降溫至30℃，按順序依次加入處方中的氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳，充分?jǐn)嚢杈鶆?，超聲處?0分鐘，遮光密閉，4℃冷藏24小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液I。
B)取配制量10％80℃的新鮮注射用水，降溫至30℃，按順序依次加入處方中的鉬酸鈉、亞硒酸鈉，充分?jǐn)嚢杈鶆颍曁幚?0分鐘，遮光密閉，4℃冷藏24小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)取配制量20％80℃的新鮮注射用水，降溫至30℃，避光條件下按順序依次加入處方中的氟化鈉、碘化鉀，充分?jǐn)嚢杈鶆?，超聲處?0分鐘，遮光密閉，4℃冷藏24小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液III。
D)取配制量30％80℃的新鮮注射用水，加入處方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二鈉，充分?jǐn)嚢杈鶆?，用截留分子?萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液IV。
E)將上述四種超濾液避光條件下按IV、I、II、III順序依次加入，混合均勻，定容，調(diào)pH值2.3，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端0.22μm濾膜過(guò)濾后，充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得多種微量元素注射液成品。
上述制備方法中，配制產(chǎn)品時(shí)超聲處理的時(shí)間為10～30分鐘(此步驟為微量元素在制劑中保持穩(wěn)定平衡的關(guān)鍵技術(shù))；冷藏溫度為0～10℃，冷藏時(shí)間為12～48小時(shí)，冷藏時(shí)遮光密閉。
上述制備方法中，采用截留分子量為10萬(wàn)和1萬(wàn)的超濾膜超濾兩次，是所配制藥液中無(wú)效成分的控制步驟，所用超濾膜為市售產(chǎn)品，其生產(chǎn)商應(yīng)為行業(yè)認(rèn)可的生產(chǎn)單位。
上述制備方法中，藥物各組分的加入順序是藥液配制過(guò)程的關(guān)鍵步驟。
上述制備方法中，避光、通氮?dú)鈼l件是藥液配制、灌裝過(guò)程的關(guān)鍵步驟。
上述制備方法中，終端除菌過(guò)濾所使用的濾膜孔徑為0.22μm。為使產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，濾膜應(yīng)盡可能由固定生產(chǎn)商供應(yīng)。
上述制備方法中，為使產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，所用pH值調(diào)節(jié)劑為10％鹽酸溶液，pH值嚴(yán)格控制在2.2～2.4。
本發(fā)明所述之多種微量元素注射液臨床應(yīng)用時(shí)靜脈滴注，用本品10ml加入500～1000ml多種氨基酸或葡萄糖注射液中，靜滴時(shí)間6～8小時(shí)，輸注速率不宜過(guò)快；體重超15kg的兒童每日0.1ml/kg，稀釋后靜脈輸注，輸注速率不超過(guò)1ml/分。
本發(fā)明所述之多種微量元素注射液系靜脈營(yíng)養(yǎng)的一部分，具有促進(jìn)人體生長(zhǎng)發(fā)育，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抗衰老，強(qiáng)化記憶力，參與核酸和蛋白質(zhì)合成的藥理作用。本品供應(yīng)鋅、錳、銅、鐵、鉻、鉬、硒、碘、氟等的正常每日需要量，可發(fā)揮各種電解質(zhì)和微量元素的特有作用以便機(jī)體內(nèi)有關(guān)生化反應(yīng)能正常進(jìn)行，是靜脈營(yíng)養(yǎng)必不可少的組成部分，用以滿(mǎn)足成人每日對(duì)微量元素基本和中等的生理需要，也用于微量元素的缺乏和預(yù)防。
本發(fā)明采用特定方法配制多種微量元素注射液，并經(jīng)過(guò)水沉、冷藏、超聲、超濾技術(shù)處理，確保了無(wú)效成分被完全去除，促使各種元素達(dá)到了穩(wěn)定平衡，減少了制劑中的有關(guān)物質(zhì)，使制成的制劑穩(wěn)定性增加、刺激性減小、澄明度改善，療效穩(wěn)定。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1A)取配制量15％80℃的新鮮注射用水，降溫至25℃，按順序依次加入處方中的氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳，充分?jǐn)嚢杈鶆?，超聲處?5分鐘，遮光密閉，8℃冷藏24小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液I。
B)取配制量10％90℃的新鮮注射用水，降溫至25℃，按順序依次加入處方中的鉬酸鈉、亞硒酸鈉，充分?jǐn)嚢杈鶆颍曁幚?0分鐘，遮光密閉，5℃冷藏24小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)取配制量20％80℃的新鮮注射用水，降溫至25℃，避光條件下按順序依次加入處方中的氟化鈉、碘化鉀，充分?jǐn)嚢杈鶆?，超聲處?0分鐘，遮光密閉，10℃冷藏12小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液III。
D)取配制量20％90℃的新鮮注射用水，加入處方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二鈉，充分?jǐn)嚢杈鶆?，用截留分子?萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液IV。
E)將上述四種超濾液避光條件下按IV、I、II、III順序依次加入，混合均勻，定容，調(diào)pH值2.2，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端0.22μm濾膜過(guò)濾后，充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得多種微量元素注射液成品。
實(shí)施例2A)取配制量20％85℃的新鮮注射用水，降溫至30℃，按順序依次加入處方中的氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳，充分?jǐn)嚢杈鶆颍曁幚?0分鐘，遮光密閉，5℃冷藏12小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液I。
B)取配制量15％90℃的新鮮注射用水，降溫至30℃，按順序依次加入處方中的鉬酸鈉、亞硒酸鈉，充分?jǐn)嚢杈鶆?，超聲處?0分鐘，遮光密閉，10℃冷藏24小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)取配制量20％85℃的新鮮注射用水，降溫至35℃，避光條件下按順序依次加入處方中的氟化鈉、碘化鉀，充分?jǐn)嚢杈鶆?，超聲處?5分鐘，遮光密閉，5℃冷藏24小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液III。
D)取配制量25％85℃的新鮮注射用水，加入處方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二鈉，充分?jǐn)嚢杈鶆?，用截留分子?萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液IV。
E)將上述四種超濾液避光條件下按IV、I、II、III順序依次加入，混合均勻，定容，調(diào)pH值2.3，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端0.22μm濾膜過(guò)濾后，充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得多種微量元素注射液成品。
實(shí)施例3A)取配制量25％90℃的新鮮注射用水，降溫至20℃，按順序依次加入處方中的氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳，充分?jǐn)嚢杈鶆?，超聲處?5分鐘，遮光密閉，7℃冷藏36小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液I。
B)取配制量5％85℃的新鮮注射用水，降溫至20℃，按順序依次加入處方中的鉬酸鈉、亞硒酸鈉，充分?jǐn)嚢杈鶆?，超聲處?5分鐘，遮光密閉，5℃冷藏12小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)取配制量15％85℃的新鮮注射用水，降溫至30℃，避光條件下按順序依次加入處方中的氟化鈉、碘化鉀，充分?jǐn)嚢杈鶆颍曁幚?5分鐘，遮光密閉，8℃冷藏24小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液III。
D)取配制量10％80℃的新鮮注射用水，加入處方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二鈉，充分?jǐn)嚢杈鶆?，用截留分子?萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液IV。
E)將上述四種超濾液避光條件下按IV、I、II、III順序依次加入，混合均勻，定容，調(diào)pH值2.3，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端0.22μm濾膜過(guò)濾后，充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得多種微量元素注射液成品。
實(shí)施例4A)取配制量30％85℃的新鮮注射用水，降溫至40℃，按順序依次加入處方中的氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳，充分?jǐn)嚢杈鶆颍曁幚?0分鐘，遮光密閉，4℃冷藏24小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液I。
B)取配制量10％80℃的新鮮注射用水，降溫至30℃，按順序依次加入處方中的鉬酸鈉、亞硒酸鈉，充分?jǐn)嚢杈鶆?，超聲處?0分鐘，遮光密閉，5℃冷藏24小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)取配制量30％80℃的新鮮注射用水，降溫至20℃，避光條件下按順序依次加入處方中的氟化鈉、碘化鉀，充分?jǐn)嚢杈鶆颍曁幚?5分鐘，遮光密閉，4℃冷藏36小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液III。
D)取配制量10％80℃的新鮮注射用水，加入處方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二鈉，充分?jǐn)嚢杈鶆颍媒亓舴肿恿?萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液IV。
E)將上述四種超濾液避光條件下按IV、I、II、III順序依次加入，混合均勻，定容，調(diào)pH值2.4，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端0.22μm濾膜過(guò)濾后，充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得多種微量元素注射液成品。
實(shí)施例5A)取配制量10％80℃的新鮮注射用水，降溫至35℃，按順序依次加入處方中的氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳，充分?jǐn)嚢杈鶆颍曁幚?0分鐘，遮光密閉，10℃冷藏48小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液I。
B)取配制量15％80℃的新鮮注射用水，降溫至35℃，按順序依次加入處方中的鉬酸鈉、亞硒酸鈉，充分?jǐn)嚢杈鶆颍曁幚?0分鐘，遮光密閉，4℃冷藏48小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液II。
C)取配制量10％90℃的新鮮注射用水，降溫至40℃，避光條件下按順序依次加入處方中的氟化鈉、碘化鉀，充分?jǐn)嚢杈鶆颍曁幚?0分鐘，遮光密閉，8℃冷藏48小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液III。
D)取配制量30％85℃的新鮮注射用水，加入處方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二鈉，充分?jǐn)嚢杈鶆颍媒亓舴肿恿?萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液IV。
E)將上述四種超濾液避光條件下按IV、I、II、III順序依次加入，混合均勻，定容，調(diào)pH值2.4，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端0.22μm濾膜過(guò)濾后，充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得多種微量元素注射液成品。
實(shí)驗(yàn)例1本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明所制備的多種微量元素注射液的性狀、pH值及注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定項(xiàng)目的檢測(cè)。
性狀本品為幾乎無(wú)色或微黃色的澄明液體，符合規(guī)定。
pH值取本品，依法測(cè)定(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VIH)，pH值為2.0～2.6，符合規(guī)定。
其他符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IB)。
實(shí)驗(yàn)例2本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明所制備的多種微量元素注射液的定性測(cè)定。
鑒別照含量測(cè)定項(xiàng)下用原子吸收分光光度法，鉻、鐵、鉬、鋅、銅、錳、硒在規(guī)定的波長(zhǎng)處有最大吸收，符合規(guī)定。
以上實(shí)驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明所制備的多種微量元素注射液中含有確定的組分。
實(shí)驗(yàn)例3本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明所制備的多種微量元素注射液的含量測(cè)定。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本品含鐵(Fe)應(yīng)為1.8～2.2μmol/ml、鋅(Zn)應(yīng)為9.0～11.0μmol/ml、錳(Mn)應(yīng)為0.45～0.55μmol/ml、銅(Cu)應(yīng)為1.8～2.2μmol/ml、硒(Se)應(yīng)為0.032～0.048μmol/ml、鉬(Mo)應(yīng)為0.016～0.024μmol/ml、鉻(Cr)應(yīng)為0.016～0.024μmol/ml、碘(I)應(yīng)為0.08～0.12μmol/ml、氟(F)應(yīng)為4.5～5.5μmol/ml、山梨醇(C6H14O6)應(yīng)為0.27～0.33g/ml、通過(guò)三批的含量測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)下表 實(shí)驗(yàn)例4本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明所制備的多種微量元素注射液的安全性檢查。
無(wú)菌取本品，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XIH)，符合規(guī)定。
細(xì)菌內(nèi)毒素取本品與1％己二胺四醋酸二鈉溶液等比混合，取混合液用鹽酸三羥甲基氨基甲烷緩沖液(pH7.2)適量稀釋?zhuān)婪z查(中國(guó)藥典1995年版二部附錄XIE)，每1瓶中含細(xì)菌內(nèi)毒素小于100EU，符合規(guī)定。
長(zhǎng)期毒性測(cè)定連續(xù)給藥三個(gè)月觀察血尿檢查、病理檢查均未見(jiàn)異常。
通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明所制備的多種微量元素注射液的安全性符合注射劑要求，無(wú)任何毒性作用，應(yīng)用人體安全。
比較例1本比較例說(shuō)明本發(fā)明所制備的多種微量元素注射液的澄明度優(yōu)于用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的。
澄明度判斷標(biāo)準(zhǔn)(1)未發(fā)現(xiàn)有異物或僅帶微量白點(diǎn)者，作合格論。
(2)每瓶含短于0.5cm的毛和0.1～0.2mm的白點(diǎn)、白塊或色點(diǎn)總數(shù)未超過(guò)5個(gè)者，作合格論。
(3)不合格率未超過(guò)5％，該批產(chǎn)品作合格論。
有關(guān)概念白塊系指用規(guī)定的檢查方法，能看到有明顯的平面或棱角的白色物質(zhì)。
白點(diǎn)不能辨清平面或棱角的按白點(diǎn)計(jì)。
微量白點(diǎn)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)僅見(jiàn)到3個(gè)或3個(gè)以下白點(diǎn)者。
異物包括玻璃屑、纖維、色點(diǎn)、色塊及其它外來(lái)異物。
檢查方法分別取采用本發(fā)明所制備的多種微量元素注射液和采用常規(guī)工藝制備的產(chǎn)品各200支，按《澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)》和以上標(biāo)準(zhǔn)檢查，結(jié)果見(jiàn)下表。

通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明所制備的多種微量元素注射液的澄明度明顯優(yōu)于用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的。
比較例2本比較例說(shuō)明本發(fā)明所制備的多種微量元素注射液在臨床應(yīng)用時(shí)刺激性較小。

比較例3本比較例說(shuō)明采用本發(fā)明所制備的多種微量元素注射液與采用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的多種微量元素注射液通過(guò)六個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)的含量穩(wěn)定性比較，結(jié)果見(jiàn)下表。


通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)可以看出，發(fā)明組在經(jīng)過(guò)加速實(shí)驗(yàn)六個(gè)月后，其含量并未發(fā)生明顯變化，而常規(guī)組經(jīng)過(guò)加速實(shí)驗(yàn)六個(gè)月后，其含量有明顯下降，表明本發(fā)明所制備的多種微量元素注射液明顯優(yōu)于采用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的。
比較例4本比較例說(shuō)明采用本發(fā)明所制備的多種微量元素注射液與采用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的多種微量元素注射液通過(guò)六個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)pH值、澄明度、顏色的穩(wěn)定性比較，結(jié)果見(jiàn)下表。

通過(guò)以上實(shí)驗(yàn)可以看出，發(fā)明組在經(jīng)過(guò)加速實(shí)驗(yàn)六個(gè)月后，其pH值、澄明度、顏色并未發(fā)生明顯變化，而常規(guī)組經(jīng)過(guò)加速實(shí)驗(yàn)六個(gè)月后，其pH值有明顯下降，澄明度、顏色均不符合規(guī)定，表明本發(fā)明所制備的多種微量元素注射液明顯優(yōu)于采用常規(guī)制備方法生產(chǎn)的。
權(quán)利要求
1.一種多種微量元素注射液的制備方法，所述的制備方法具體過(guò)程如下A)取配制量10～30％80～90℃的新鮮注射用水，降溫至20～40℃，按順序依次加入處方中的氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳，充分?jǐn)嚢杈鶆?，超聲處?0～30分鐘，遮光密閉，0～10℃冷藏12～48小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液I；B)取配制量5～15％80～90℃的新鮮注射用水，降溫至20～40℃，按順序依次加入處方中的鉬酸鈉、亞硒酸鈉，充分?jǐn)嚢杈鶆颍曁幚?0～30分鐘，遮光密閉，0～10℃冷藏12～48小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液II；C)取配制量10～30％80～90℃的新鮮注射用水，降溫至20～40℃，避光條件下按順序依次加入處方中的氟化鈉、碘化鉀，充分?jǐn)嚢杈鶆颍曁幚?0～30分鐘，遮光密閉，0～10℃冷藏12～48小時(shí)，用截留分子量10萬(wàn)的超濾膜超濾后，再用截留分子量1萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液III；D)取配制量10～30％80～90℃的新鮮注射用水，加入處方中的山梨醇、乙二胺四醋酸二鈉，充分?jǐn)嚢杈鶆颍媒亓舴肿恿?萬(wàn)的超濾膜超濾，得超濾液IV；E)將上述四種超濾液避光條件下按IV、I、II、III順序依次加入，混合均勻，定容，調(diào)pH值2.2～2.4，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，將藥液經(jīng)終端0.22μm濾膜過(guò)濾后，充氮灌裝，滅菌，燈檢，包裝，即得多種微量元素注射液成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的制備方法，其特征在于配制產(chǎn)品所用注射用水的溫度為20～40℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的制備方法，其特征在于配制產(chǎn)品超聲處理的時(shí)間為10～30分鐘。
4.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的制備方法，其特征在于冷藏溫度為0～10℃，冷藏時(shí)間為12～48小時(shí)，冷藏時(shí)遮光密閉。
5.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1所述的制備方法，其特征在于超濾次數(shù)為兩次，所使用的超濾膜分別為截留分子量10萬(wàn)和1萬(wàn)的超濾膜。
6.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1A)中所述的制備方法，其特征在于加入順序依次為氯化鉻、氯化鐵、氯化鋅、氯化銅、氯化錳。
7.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1B)中所述的制備方法，其特征在于加入順序依次為鉬酸鈉、亞硒酸鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1C)中所述的制備方法，其特征在于加入順序依次為氟化鈉、碘化鉀。
9.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1E)中所述的制備方法，其特征在于加入順序依次為超濾液IV、I、II、III。
10.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1E)中所述的制備方法，其特征在于所用pH值調(diào)節(jié)劑為10％鹽酸溶液，pH值控制在2.2～2.4。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種多種微量元素注射液的制備方法。本方法將多種微量元素注射液的九種成份按特定順序，分別經(jīng)水沉、冷藏、超聲、超濾技術(shù)處理后，與山梨醇超濾液在避光、充氮條件下配制、灌裝，經(jīng)過(guò)滅菌、燈檢、包裝后，制成多種微量元素小容量注射劑成品。本工藝過(guò)程采取特定方法配制，并經(jīng)過(guò)水沉、冷藏、超聲、超濾技術(shù)處理，確保了無(wú)效成份被完全去除，各種元素達(dá)到了穩(wěn)定平衡，減少了制劑中的有關(guān)物質(zhì)，使制成的制劑穩(wěn)定性增加、刺激性減小、澄明度改善，可靜脈滴注，療效穩(wěn)定。主要用于腸外營(yíng)養(yǎng)的添加劑。
文檔編號(hào)A61K33/30GK1830455SQ20051005148
公開(kāi)日2006年9月13日 申請(qǐng)日期2005年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月8日
發(fā)明者郭智華 申請(qǐng)人:巴里莫爾制藥(通化)有限公司