專利名稱：馬杜霉素(銨)液體劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為預防和治療雞球蟲病的馬杜霉素(銨)新劑型。
馬杜霉素是目前所發(fā)現(xiàn)的聚醚類抗生素中效力最強的離子載體抗球蟲抗生素，最早由美國氰胺公司開發(fā)，1989年通過美國FDA批準上市。馬杜霉素銨是馬杜霉素的銨鹽，發(fā)酵產物馬杜霉素菌絲體提取純化過程中銨化而成。馬杜霉素(銨)不溶于水，可溶于許多有機溶劑。目前生產馬杜霉素(銨)的國內外廠家很多，劑型為粗制品、精制品和預混劑，使用方式都是作為飼料添加劑，美國FDA規(guī)定，僅作預防雞球蟲病，每噸飼料添加4.54至5.45克馬杜霉素銨，即5PPM，當馬杜霉素(銨)的量超過5PPM時，雞羽毛減少，增重受影響，嚴重時，食欲下降，腿腳發(fā)軟，站立不穩(wěn)，眼瞼腫脹，眼分泌物多。在生產實際中，由于工藝難度及客觀上的原因，對如此低濃度的馬杜霉素(銨)用量，藥物很難均勻地分布于飼料中，造成部分雞食入藥量多而中毒，部分雞食入藥量少達不到預防效果，而且雞生病時，飲食減少，食入的藥量更達不到治療效果，而此時只有飲水正常甚至增加。
馬杜霉素(銨)預混劑，用戶使用時，需要逐級拌勻放大，使用比較麻煩。FDA規(guī)定僅用于預防雞球蟲病，對治療作用沒提及，國內雖有廠家在說明書指明有較好治療作用，這種說法不科學，無依據(jù)，預混劑治療效果差。
本發(fā)明的目的在于克服上述不足，提供一種馬杜霉素(銨)的新劑型用于雞飲水中，或用水稀釋后拌在飼料中，能使雞群中每只雞相對均勻定量地食(飲)入藥物，使預防及治療效果更佳。
為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提出一種馬杜霉素(銨)的液體劑，此液體劑可以有兩種組成方式1)由馬杜霉素(銨)，至少一種能溶解馬杜霉素(銨)的有機溶劑，至少一種能乳化馬杜霉素(銨)溶液的乳化劑組成，制備方法為可以把馬杜霉素(銨)充分溶解于有機溶劑，再加入乳化劑充分混勻即可，或可把有機溶劑與乳化劑充分混勻后加入馬杜霉素(銨)充分溶解；2)由馬杜霉素(銨)，至少一種能溶解馬杜霉素(銨)并能直接溶于水的有機溶劑組成，馬杜霉素(銨)溶于此有機溶劑中即可。
上述1)中能溶解馬杜霉素(銨)的有機溶劑可以為乙酸乙酯、丙酮、乙醚、松節(jié)油、乙酸丁酯、丁酸丁酯、苯甲醇、異戊醚、環(huán)己酮、鄰苯二甲酸二丁酯、丁醚、乙二醚、己烷等，至少一種能乳化馬杜霉素(銨)溶液的乳化劑為吐溫類乳化劑，司本類乳化劑、曲拉通類乳化劑等，吐溫類乳化劑可以為吐溫80、吐溫20，司本類乳化劑可以為司本80，曲拉通類乳化劑可以為曲拉通X-100。
上述2)中至少一種能溶解馬杜霉素(銨)并能使溶液直接溶于水的有機溶劑可以為甲醇、乙醇、丙醇等。
通過上述發(fā)明構思的簡單描述，我們可以理解本發(fā)明解決了馬杜霉素(銨)作為不溶于水藥物用于治療雞球蟲病藥的效果不佳。難以與飼料混勻由此而造成的毒副作用等缺陷，本發(fā)明的構思在于將水不溶性藥物馬杜霉素(銨)溶于有機溶劑，加乳化劑乳化，再將此乳劑用水稀釋至2.5PPM，用于雞飲水，或用水稀釋后至一定濃度再拌于飼料中配成5PPM，讓雞食入；本發(fā)明也可將水不溶性藥物馬杜霉素(銨)溶于某些有機溶劑后能直接溶于水中，按照上述方法給雞使用。
本發(fā)明在前述發(fā)明技術特征描述及后面實施例中都未指明液體劑中馬杜霉素(銨)含量，原因在于制成的馬杜霉素(銨)液體劑使用時根據(jù)其中馬杜霉素(銨)含量可以用水稀釋至一定濃度，本技術方案中，只要馬杜霉素(銨)溶于有機溶劑或馬杜霉素(銨)溶液乳化均勻即可。本發(fā)明另一個需聲明的是原料寫成馬杜霉素(銨)是指即可以用馬杜霉素，也可以用馬杜霉素的銨鹽馬杜霉素銨，本發(fā)明后面實施例中有機溶劑與乳化劑的比例為體積比。
實例1、以乙酸丁酯為有機溶劑，吐溫80為乳化劑，先制成馬杜霉素銨乙酸手酯溶液，然后加入下述三種比例的吐溫80，充分混勻即可以制成三種乳化不等的液體劑(1)馬杜霉素銨乙酸丁酯溶液∶吐溫80＝6∶1(2)馬杜霉素銨乙酸丁酯溶液∶吐溫80＝1∶5(3)馬杜霉素銨乙酸丁酯溶液∶吐溫80＝2∶12、以乙醚為有機溶劑，以吐溫80為乳化劑，同例1制成馬杜霉素銨乙醚溶液，分別與下述三種比例的吐溫80充分混勻即可制成三種乳化不等的馬杜霉素乙醚溶液乳化劑(1)馬杜霉素銨乙醚溶液∶吐溫80＝9∶1(2)馬杜霉素銨乙醚溶液∶吐溫80＝1∶7(3)馬杜霉素銨乙醚溶液∶吐溫80＝1∶13、以松節(jié)油為有機溶劑，吐溫80為乳化劑，同例1制成馬杜霉素銨松節(jié)油溶液，分別與下述三種比例的吐溫80混勻即制成三種乳化不等的液體劑。
(1)馬杜霉素銨松節(jié)油溶液∶吐溫80＝10∶1(2)馬杜霉素銨松節(jié)油溶液∶吐溫80＝1∶2(3)馬杜霉素銨松節(jié)油溶液∶吐溫80＝3∶14、以乙酸丁酯為有機溶劑，以司本80為乳化劑，先制成馬杜霉素銨乙酸丁酯溶液，再分別與下述三種比例的司本80混勻即制成三種乳化不等的液體劑(1)馬杜霉素銨乙酸丁酯溶液∶司本80＝40∶1(2)馬杜霉素銨乙酸丁酯溶液∶司本80＝1∶5(3)馬杜霉素銨乙酸丁酯溶液∶司本80＝10∶15、以乙醚為有機溶劑，以司本80為乳化劑，先制成馬杜霉素銨乙醚溶液，再分別以下述三種比例的司本80混勻即可制成之種乳化不等的馬杜霉素銨液體劑(1)馬杜霉素銨乙醚溶液∶司本80＝50∶1(2)馬杜霉素銨乙醚溶液∶司本80＝1∶8(3)馬杜霉素銨乙醚溶液∶司本80＝8∶1
6、以松節(jié)油為有機溶劑，以司本80為乳化劑，先制成馬杜霉素松節(jié)油溶液，再分別以下述三種比例的司本80混勻即可制成三種乳化不等的馬杜霉素銨液體劑(1)馬杜霉素銨松節(jié)油溶液∶司本80＝20∶1(2)馬杜霉素銨松節(jié)油溶液∶司本80＝1∶4(3)馬杜霉素銨松節(jié)油溶液∶司本80＝4∶17、以乙酸丁酯為有機溶劑，以拉通X-100為乳化劑，馬杜霉素銨乙酸丁酯溶液可以與下述三種比例的曲拉通X-100混勻，即可制成三種乳化不等的馬杜霉素銨液體劑(1)馬杜霉素銨乙酸丁酯溶液∶曲拉通X-100＝20∶1(2)馬杜霉素銨乙酸丁酯溶液∶曲拉通X-100＝1∶10(3)馬杜霉素銨乙酸丁酯溶液∶曲拉通X-100＝2∶18、以乙醚為有機溶劑，以曲拉通X-100為乳化劑，馬杜霉素銨乙醚溶液可以與下述三種比例的曲拉通X-100混勻，即可制成三種乳化不等的馬杜霉素銨液體劑。
(1)馬杜霉素銨乙醚溶液∶曲拉通X-100＝20∶1(2)馬杜霉素銨乙醚溶液∶曲拉通X-100＝1∶6(3)馬杜霉素銨乙醚溶液∶曲拉通X-100＝1∶19、以松節(jié)油為有機溶劑，曲拉通X-100為乳化劑，馬杜霉素銨松節(jié)油溶液分別與下述三種比例的曲拉通X-100混勻即可制成乳化不等的馬杜霉素銨液體劑(1)馬杜霉素銨松節(jié)油溶液∶曲拉通X-100＝14∶1
(2)馬杜霉素銨松節(jié)油溶液∶曲拉通X-100＝1∶4(3)馬杜霉素銨松節(jié)油溶液∶曲拉通X-100＝3∶110、馬杜霉素銨直接溶解于甲醇(含量以較高為佳)即成為液體劑，使用時根據(jù)含量稀釋成治療濃度；也可直接溶于乙醇或丙醇中制成液體劑。
11、在甲醇、乙醇、丙醇的任何二種混合液中或三種混合液中溶解馬杜霉素銨制成液體劑。
12、本發(fā)明產品與馬杜霉素(銨)預混劑的對比試驗。本實驗以2份含6.67％馬杜霉素銨(含馬杜霉素5％)的乙酸丁酯溶液與1份吐溫80配比，充分混合，制成馬杜霉素銨液體劑；進行下列試驗(1)與馬杜霉素銨預混劑作急性毒性對比對照試驗將80羽1斤左右的艾維因肉雞分成8組，每組10羽，第1-4組按每食1kg飼料分另在飲水中加入0.05ml、0.1ml、0.2ml、0.4ml的馬杜霉素銨液體劑，充分攪和飲水，給雞自由飲服，第5-8組在飼料中添加馬杜霉素銨預混劑，飼料中馬杜霉素銨分別為5ppm、10ppm、20ppm、40ppm(劑量與1-4組相對應)給雞自由采食，在相同的飼料飼喂條件下，連續(xù)用藥4天。結果見表，表中第4組與第8組用同樣劑量的馬杜霉素銨，前者用液體劑飲飼，后者用固體劑食飼，結果第4組正常3羽，精神差4羽，癱瘓3羽，而第8組無1羽正常，精神差1羽，癱瘓5羽，另有4羽死亡。
表1馬杜霉素(銨)液體劑與預混劑急性毒性對比試驗結果
<p>結果表明，馬杜霉素銨作固體劑使用比液體劑使用，對雞的毒性大。
(2)與預混劑(固體劑)治療雞球蟲病的比較將20羽22日齡的石崎雜雞分成兩組，每組各10羽，每羽雞灌服5×104個毒害艾維爾球蟲卵囊，于攻蟲后的第5天，20羽雞全部發(fā)病，第6天，一組雞用1％馬杜霉素預混劑拌在飼料中治療，馬杜霉素在飼料中的濃度為5ppm；另一組雞用液體劑兌于雞飲水治療，使用濃度為2.5ppm。兩組雞均連續(xù)用藥，用液體劑組于用藥后的第4天，10羽雞全部治愈，用預混劑組于用藥后的第4天僅3羽雞治愈，至第9天共治愈8羽，另有2羽死亡。結果表明，馬杜霉素液體劑治療雞球蟲病明顯優(yōu)于馬杜霉素預混劑。
(3)與“三字球蟲粉”、“雞寶20”治雞球蟲病的比較將30羽22日齡石崎殺交雞分成三組，每組各10羽，每羽雞灌服5×104個毒害艾美爾球蟲卵囊，于攻蟲后的第5天，30羽雞全部發(fā)病。第6天，一組雞用馬杜霉素液體劑兌于雞飲水治療，使用濃度為2.5ppm；一組用雞寶20治療，按每克雞寶20藥粉兌和1.2公斤雞的飲水；一組用三字球蟲粉治療，按每克三字球蟲粉兌水1公斤，雞的飲水，三組雞均自由飲飼，連續(xù)用藥，于用藥后的第4天，三組雞(30羽)全部治愈。結果表明，馬杜霉素液體劑治療雞球蟲病效果同于進口的抗球蟲藥品——三字球蟲粉和雞寶20。馬杜霉素在停藥后5至7天，雞體內即無藥物殘留，而三字球蟲粉和雞寶20為化學藥物，停藥后7天，雞體內仍有殘留。
權利要求
1.一種馬杜霉素(銨)液體劑，其特征在于a、此液體劑由馬杜霉素(銨)、至少一種能溶解馬杜霉素(銨)的有機溶劑及至少一種能乳化馬杜霉素(銨)溶液的乳化劑組成；b、此液體劑由下述方法制成馬杜霉素(銨)加入到上述有機溶劑中充分溶解，與乳化劑充分混勻，或上述有機溶劑與乳化劑混勻后加入馬杜霉素(銨)充分溶解；或者c、此液體劑由馬杜霉素(銨)，溶解于至少一種能溶解馬杜霉素(銨)后的溶液能直接溶于水的有機溶劑。
2.一種如權利要求1所述的馬杜霉素(銨)液體劑，其特征在于所述的至少一種能溶解與杜霉素(銨)的有機溶劑可以為乙酸乙酯、丙酮、乙醚、松節(jié)油、乙酸丁酯、丁酸丁酯、苯甲醇、異戊醚、環(huán)己酮、鄰苯二甲酸二丁酯、丁醚、乙二醚、乙烷等，至少一種能乳化馬杜霉素(銨)溶液的乳化劑可以為吐溫類乳化劑，司本類乳化劑、曲拉通類乳化劑。
3.一種如權利要求1所述的馬杜霉素(銨)液體劑，其特征在于其中所述有機溶劑為乙酸丁酯、乙醚、松節(jié)油、丁酸丁酯、苯甲醇、環(huán)己酮、乳化劑為吐溫80、吐溫20、司本80、曲拉通X-100。
4.一種如權利要求1所述的馬杜霉素(銨)液體劑，其特征在于所述至少一種能溶解馬杜霉素(銨)并能使溶液直接溶于水的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種預防和治療雞球蟲病的馬杜霉素(銨)的液體劑，它是以馬杜霉素(銨)溶于有機溶劑后加乳化劑乳化而成或馬杜霉素(銨)溶于某些有機溶液直接制成，此液體劑稀釋至預防或治療濃度和于雞飲水中，馬杜霉素(銨)制成液體劑可分散均勻性，從而對抗雞球蟲病效果更好及減少對雞毒性。
文檔編號A61K9/08GK1129100SQ9510035
公開日1996年8月21日 申請日期1995年2月16日 優(yōu)先權日1995年2月16日
發(fā)明者姜正才 申請人:姜正才