專利名稱：包衣的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包衣，例如涉及藥物片劑/片芯的包衣。
藥學(xué)活性化合物的口服用藥物劑型包括片劑。為了以片劑形式給予藥學(xué)活性化合物，常常需要掩蔽藥學(xué)活性化合物的不愉快味道，例如苦味。一種掩蔽味道的可能性是薄膜包衣，所述的薄膜可溶于胃液，通過使用成膜劑得到薄膜包衣片劑。成膜劑通常是聚合物，其在片芯的周圍形成連續(xù)、有彈性和均勻的覆蓋物，譬如如同皮膚，所述片芯至少部分可分離為連續(xù)層。然而，在薄膜包衣片劑中這樣的薄膜可以為含水液體進入至片芯內(nèi)的滲透作用設(shè)置相當(dāng)大的障礙，而這種滲透作用是片芯崩解和，例如足夠量的，藥學(xué)活性化合物的釋放所必備的先決條件。藥學(xué)活性化合物的不充分釋放可能產(chǎn)生問題，例如就含有頭孢呋辛酯作為藥學(xué)活性化合物的薄膜包衣片所述，已知其必需采用非常薄的薄膜層以確保充分釋放。對這樣的薄層的檢測和控制難以提供專門且復(fù)雜，但非特異性的試驗方法(例如薄膜爆裂試驗)。在同一批次中無法排除不同薄膜包衣片劑的薄膜厚度的差異，并且各個片劑無法保證從含有頭孢呋辛酯的不同薄膜包衣片劑頭孢呋辛酯的相同釋放行為，即使源自于相同的生產(chǎn)批次。
現(xiàn)在我們令人驚奇地發(fā)現(xiàn)一種方法，其中含有藥學(xué)活性化合物的片芯可以無需使用成膜劑進行包衣，同時獲得滿意的味道掩蔽作用，并且避免薄膜包衣對藥學(xué)活性化合物的釋放的不利影響；并且此方法提供了可以直接給藥無需進一步處理的包衣片劑。按照本發(fā)明，薄且復(fù)雜的包衣并無必要，因為本發(fā)明的包衣沒有為含水液體進入到片芯內(nèi)的滲透作用設(shè)置相當(dāng)大的屏障，因而不會影響或阻礙片芯的崩解。
在本發(fā)明的一個方面中提供了一種包衣片芯的方法，例如，包括正常片芯和可分散片芯，所述的片芯含有有效量的至少一種藥學(xué)活性化合物，例如具有不愉快味道如苦味的藥學(xué)活性化合物，譬如藥學(xué)活性化合物選自抗生素，例如青霉素類，如阿莫西林；例如阿莫西林單獨或與棒酸聯(lián)合；頭孢菌素，例如頭孢呋辛酯；大環(huán)內(nèi)酯類，例如紅霉素；抗偏頭痛藥，例如舒馬坦；或抗精神藥，例如奧氮平；該方法包括將包衣溶液或混懸液噴霧在片芯上，得到包衣片劑，例如其可以就這樣給藥而無需進一步處理。包衣溶液或混懸液含有糖，例如包括糖，糖醇；或淀粉，例如包括淀粉產(chǎn)物和淀粉水解產(chǎn)物；或糖與淀粉的混合物，條件是混懸液或溶液中不包括成膜劑。
按照本發(fā)明，藥學(xué)活性化合物包括所有種類的藥學(xué)活性化合物，優(yōu)選具有不愉快味道，如苦味的化合物，例如選自抗生素的化合物，例如包括-青霉素類，例如包括其鹽和/或溶劑化物，如包括阿莫西林，例如以三水合物的形式，例如阿莫西林單獨或與棒酸或其鹽聯(lián)合，如鉀鹽形式的棒酸；青霉素V，例如包括治療活性衍生物，苯唑西林、氯唑西林、氟氯青霉素、雙氯青霉素、氨芐西林；-頭孢菌素類，例如包括其鹽和/或溶劑化物，如頭孢克洛、頭孢克肟、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、頭孢沙定、頭孢地尼、頭孢泊肟丙酯、頭孢呋辛酯；-大環(huán)內(nèi)酯類，例如包括其鹽和/或溶劑化物，例如包括紅霉素類，如紅霉素A、克拉霉素、阿齊霉素、羅紅霉素?？蛊^痛藥，例如包括其鹽或溶劑化物，例如包括舒馬坦；例如以半硫酸鹽、琥珀酸鹽的形式；或抗精神病藥，例如包括其鹽和/或溶劑化物，例如包括奧氮平；優(yōu)選頭孢呋辛酯、頭孢泊肟丙酯、阿莫西林、舒馬坦和奧氮平。
藥學(xué)活性化合物可以以任何已知的固體變型使用；例如，頭孢呋辛酯可以以無定形形式、結(jié)晶形式和存在于聚合物中的固體溶液或位于吸附劑上的固體分散體的形式使用，在后兩種形式中，其中頭孢呋辛酯既不是結(jié)晶也不是無定形，例如分別通過除去頭孢呋辛酯的溶液或混懸液的溶劑和聚合物，或吸附劑來得到。上述抗生素、抗偏頭痛和抗精神藥公開在，例如，默克索引，第12版，7220-7229、617、2402、7230-7232、7036、2480、3134、628、1962、1975、2021、2032、1963、1993、1971、1991、2002、3720、8433、2400、946、9172、6959項。
在此所用的片芯涉及未包衣片劑，含有至少一種藥學(xué)活性化合物。按照本發(fā)明有用的片芯可以是任何幾何形式和形狀，并且可以按照，例如，類似于常規(guī)的方法得到。片芯除了藥學(xué)活性化合物之外可以含有藥學(xué)可接受賦形劑，例如包括賦形劑，如粘合劑、填充劑、崩解劑、促進劑、流動調(diào)節(jié)劑、釋放劑、潤滑劑、濕潤劑、防腐劑、著色劑、糖、糖代用品、甜味劑、矯味劑?？梢赃m當(dāng)獲得片芯，例如通過混合藥學(xué)活性化合物與藥學(xué)可接受賦形劑得到，諸如包括制粒，如濕法或干法制粒，均質(zhì)化(篩分)步驟；和壓縮所得的混合物。為了片芯的制備，藥學(xué)活性化合物可以采取任何形式，例如包括未制粒和粒狀形式，擠出形式。
片芯包括正常片劑的片芯和可分散片劑的片芯，即快速崩解片劑?？煞稚⑵瑒┛梢岳纾脕碇苽滹嬘萌芤夯蚧鞈乙夯虮旧砜梢越o藥。一般來說可分散片劑是由未經(jīng)包衣的純片芯組成，例如由于在不允許快速崩解的薄膜包衣的情況中對液體滲透作用的屏障，例如在片芯內(nèi)進一步含有甜味劑、糖、矯味劑和其他成分，其可以例如，掩蔽有不愉快的味道，如苦味的藥學(xué)活性化合物的味道。
按照本發(fā)明的包衣混合物含有糖，例如包括一種或多種糖；淀粉，例如包括一種或多種淀粉；或糖和淀粉，包括一種或多種糖和一種或多種淀粉。糖包括所有種類的糖和具有衍生自化學(xué)糖結(jié)構(gòu)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，例如糖醇，如蔗糖、乳糖、甘露糖醇。淀粉包括所有種類的淀粉，和具有衍生自淀粉的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，例如包括改性淀粉，如土豆淀粉、玉米淀粉、可溶性淀粉、淀粉水解產(chǎn)物，如糊精、麥芽糖糊精、環(huán)糊精。按照本發(fā)明的包衣混合物優(yōu)選含有糖，例如一種或多種糖和淀粉，例如一種或多種淀粉。按照本發(fā)明的包衣混合物可以另外含有脫模劑，如滑石；顏料，如包括氧化鈦；著色劑；甜味劑，如包括天冬甜素；矯味劑，濕潤劑，例如包括Texapon；聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如包括POLYSORBATE 80；防腐劑和潤滑劑，例如二氧化硅，如Aerosil和消泡劑，例如Simethicone(聚二甲硅氧烷與二氧化硅的混合物)USP。成膜劑除外。按照本發(fā)明包衣溶液或混懸液可以按照，例如，類似于常規(guī)的方法得到，譬如將本發(fā)明的包衣混合物與適合噴霧包衣的液體混合，該液體例如包括水、可與水混溶的有機溶劑(混合物)，或水和可與水混溶的有機溶劑(混合物)的混合物。可與水混溶的有機溶劑(混合物)是適合噴霧包衣的溶劑(混合物)，例如并且包括常規(guī)的可與水混溶的溶劑(混合物)。
片芯通過噴霧用本發(fā)明的包衣混合物的溶液或混懸液包衣，例如適當(dāng)?shù)兀绨凑疹愃朴诔Ｒ?guī)的方法，例如采用常規(guī)噴霧設(shè)備。將包衣混合物的溶液或混懸液以足夠的量噴霧至片芯上，例如均勻地，覆蓋在片芯的表面。包衣的厚度并不重要，因為按照本發(fā)明的包衣沒有為包衣片劑的水滲透作用設(shè)置障礙。包衣的重量優(yōu)選等于和小于該包衣片劑重量的20％，更優(yōu)選等于和小于10％，例如等于和小于5％，例如0.5-20％，優(yōu)選1-15％。優(yōu)選包衣之前的片芯的幾何形式或形狀與包衣后包衣片的相同。按照本發(fā)明的包衣片劑可以具有與片芯在包衣之前非常相似的崩解特性和藥學(xué)活性化合物釋放特性。
另一方面，本發(fā)明提供一種包衣片芯的方法，例如，包括正常片芯和可分散片芯；所述的片芯含有有效量的至少一種藥學(xué)活性化合物；該方法包括將由包衣混合物得到的包衣溶液或混懸液噴霧在片芯上，包衣混合物由下列成分組成糖，例如包括糖、糖醇；或淀粉，例如包括淀粉產(chǎn)物和淀粉水解產(chǎn)物；或糖和淀粉的混合物；和任選的脫模劑，和/或顏料，和/或著色劑，和/或甜味劑，和/或矯味劑，和/或濕潤劑，和/或防腐劑和/或潤滑劑(助流劑)和/或消泡劑；得到包衣片劑，例如其可以直接給藥無需進一步處理。
本發(fā)明所得的包衣片劑是新的。
在本發(fā)明的另一方面中提供一種包衣片劑，例如包括正常片劑和可分散片劑，例如可以直接給藥無需進一步處理，含有有效量的至少一種藥學(xué)活性化合物，用包衣混合物包衣，所述的包衣混合物由下列成分組成糖，例如包括糖、糖醇；或淀粉，例如包括淀粉產(chǎn)物和淀粉水解產(chǎn)物；或糖和淀粉的混合物；和任選的脫模劑，和/或顏料，和/或著色劑，和/或甜味劑，和/或矯味劑，和/或濕潤劑，和/或防腐劑和/或潤滑劑和/或消泡劑。
本發(fā)明所用的包衣混合物是新的。
在本發(fā)明的另一方面中提供一種制備包衣片劑的包衣混合物，所述片劑例如包括正常片劑和可分散片劑；例如可以直接給藥無需進一步處理，所述的包衣片劑的片芯含有有效量的至少一種藥學(xué)活性化合物，其中所述的包衣混合物由下列組成糖，例如包括糖、糖醇；或淀粉，例如包括淀粉產(chǎn)物和淀粉水解產(chǎn)物；或糖和淀粉的混合物；和任選的脫模劑，和/或顏料，和/或著色劑，和/或甜味劑，和/或矯味劑，和/或濕潤劑，和/或防腐劑和/或潤滑劑(助流劑)和/或消泡劑。
含有包含藥學(xué)活性化合物的片芯且該片芯被包衣的可分散片劑是新的。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，沒有包衣的可分散片劑的崩解時間和用本發(fā)明的包衣進行包衣的相應(yīng)片芯(相同)的崩解時間非常相似，例如幾乎相同。
在本發(fā)明另一方面中提供一種具有片芯的可分散片劑，片芯含有有效量的藥學(xué)活性化合物，其中該片芯被包衣；例如用本發(fā)明的包衣混合物包衣，例如，并且未包衣片劑的崩解時間非常類似于相應(yīng)的包衣片劑的崩解時間，例如兩者含有相同量的相同成分，例如按照標(biāo)準(zhǔn)方法測定崩解時間；例如，按照藥典中所述的崩解試驗的方法，例如將所要測定其崩解時間的片劑置于中性pH的水中，水溫對于可分散片劑是20℃，或者對于非可分散片劑是37℃，目測片劑崩解并且測定崩解時間。
在可分散片劑中包衣片芯可以具有若干優(yōu)點-按照本發(fā)明包衣可以防止已經(jīng)在患者口腔內(nèi)的片劑的崩解和活性化合物的釋放，由于未包衣片劑在與唾液或其他液體接觸時可能崩解和釋放活性化合物，其對于患者來說是不愉快的；-包衣可分散片劑比未包衣片劑得到更良好的保護而免受環(huán)境影響，其可導(dǎo)致穩(wěn)定性增高，貯藏期延長和包衣片劑的純度增高，例如當(dāng)儲藏時；-未包衣可分散片劑可含有粉塵，例如由不可避免的磨耗產(chǎn)生的粉塵，例如在包裝和運輸過程中，例如所述的粉塵含有藥學(xué)活性化合物；例如，其可以在給藥時使人不愉快；可以用本發(fā)明的可分散包衣片劑防止所述的磨耗和粉塵。-本發(fā)明的可分散片劑可以用來制備飲用溶液或混懸液，避免了薄膜包衣片劑的不良行為標(biāo)準(zhǔn)薄膜包衣由于其形成連續(xù)的皮膚樣結(jié)構(gòu)的特征，以連續(xù)的薄膜片或碎片的形式留在飲用溶液的液體中。
在本發(fā)明的另一方面中提供了本發(fā)明的包衣混合物在制備包衣片劑中的應(yīng)用，例如包括正常片劑和可分散片劑，其在片芯中含有有效量的至少一種藥學(xué)活性化合物。
在本發(fā)明的另一方面中提供了含有具有苦味的活性成分的片劑，其特征在于片劑用下列包衣糖、糖衍生物、糖醇及其衍生物(例如蔗糖、乳糖或甘露糖醇)、所有淀粉、淀粉產(chǎn)物、淀粉衍生物(例如土豆淀粉、可溶性淀粉)和淀粉水解產(chǎn)物(如糊精、麥芽糖糊精、環(huán)糊精)，它們可以單獨使用或彼此任意聯(lián)合。
在下列實施例中所有溫度為攝氏度。通用步驟-噴霧包衣將含有包衣混合物的均質(zhì)化混懸液噴霧在片芯上直至片芯被包衣均勻覆蓋。得到了具有與包衣之前片芯相同的幾何形狀的包衣片劑。包衣的重量小于該包衣片劑的重量的20％，例如小于10％。
將甘露糖醇和可溶性淀粉溶于水。其余的組分懸浮于所得的均質(zhì)化溶液。得到適合噴霧包衣的均質(zhì)化混懸液，進行包衣，在上述通用步驟下得到結(jié)果。2)甘露糖醇(32％)，可溶性淀粉(20％)，滑石(28％)，二氧化鈦(18％)，天冬甜素(2.0％)。
將甘露糖醇和可溶性淀粉溶于水。使滑石、二氧化鈦和天冬甜素分散在水中。合并兩種得到的混合物并且均質(zhì)化。得到適合噴霧包衣的均質(zhì)化混懸液并且進行包衣，按照上述通用步驟得到結(jié)果。
將甘露糖醇和天冬甜素溶于水。將在水中預(yù)溶脹的淀粉攪拌加入所得的溶液。所得的混合物與其余組分混合且均質(zhì)化該混合物。得到適合噴霧包衣的均質(zhì)化混懸液并且進行包衣，按照上述通用步驟得到結(jié)果。
將每片608mg的無定形的頭孢呋辛酯(相當(dāng)于500mg頭孢呋辛)、110mg的微晶纖維素、80mg羧甲基纖維素鈉(Ac-di-Sol)和4mg的硬脂酸鎂混合，并且壓縮所得的混合物。打碎壓縮物并且用篩子篩分均勻。過篩得到的物質(zhì)每片重量與60mg的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮聚合物(Crospovidone)、6mg的二氧化硅(Aerosil 200)、4mg的硬脂酸鎂和9mg的十二烷基硫酸鈉(Texapon)混合，并且將所得的混合物壓縮得到片芯。B)包衣按照所述實施例3A)得到的片芯用下列包衣混合物包衣(含量％(w/w)以包衣混合物的總重量計)1.甘露糖醇(33.2％)，淀粉(10.0％)，乳糖(19.9％)，滑石(21.2％)，二氧化鈦(14.1％)，天冬甜素(1.4％)，十二烷基硫酸鈉(Texapon)(0.2％)。
將甘露糖醇、乳糖和天冬甜素溶于水，并且將在水中預(yù)溶脹的淀粉攪拌加入到所得的溶液內(nèi)。所得的混合物與其余的組分混合且均質(zhì)化該混合物。得到適合噴霧包衣的均質(zhì)化混懸液并且進行包衣，按照上述通用步驟得到結(jié)果。2.甘露糖醇(26.7％)，可溶性淀粉(16.7％)，玉米淀粉(16.7％)，滑石(22.5％)，二氧化鈦(15％)，天冬甜素(2.0％)，simethicone USP(0.8％)。
玉米淀粉在水中預(yù)溶脹。令滑石、二氧化鈦、天冬甜素和simethiconUSP分散在所得的混合物中。將甘露糖醇和可溶性淀粉溶于水。合并兩種得到的混合物并且均質(zhì)化。得到適合噴霧包衣的均質(zhì)化混懸液并且進行包衣，按照上述通用步驟得到結(jié)果。
將甘露糖醇和可溶性淀粉溶于水。所得的混合物與其余組分混合且均質(zhì)化該混合物。得到適合噴霧包衣的均質(zhì)化混懸液并且進行包衣，按照上述通用步驟得到結(jié)果。
所得的片芯在20℃水中的崩解時間為1.3分鐘。B)包衣包衣混合物(含量％(w/w)以包衣混合物的總重量計)甘露糖醇(17.9％)，可溶性淀粉(17.9％)，麥芽糖糊精(17.9％)，滑石(26.7％)，二氧化鈦(17.9％)，天冬甜素(1.7％)。
將甘露糖醇、麥芽糖糊精和可溶性淀粉溶于水。所得的混合物與其余組分混合且均質(zhì)化所得的混合物。將均質(zhì)化的混懸液噴霧在步驟A)得到的片芯上。得到均勻的包衣片劑，其具有與未包衣片芯相同的幾何形狀。每片的片芯重量小于該片劑重量的10％。所得的包衣片劑在20℃水中的崩解時間為1.2分鐘。該崩解時間是按照上述標(biāo)準(zhǔn)方法測定的。
表
得到均勻的包衣片劑，包衣重量占包衣片劑總重量約4％。
將甘露糖醇和可溶性淀粉溶于水。將滑石、二氧化鈦、天冬甜素和simethicon USP分散在水中。合并兩種制得的混合物并且均質(zhì)化。得到適合噴霧包衣的均質(zhì)化混懸液并且進行包衣，按照上述通用步驟得到結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種包衣片芯的方法，該片芯含有有效量的至少一種藥學(xué)活性化合物，該方法包括將包衣溶液或混懸液噴霧在片劑或片芯上，得到包衣片劑，所述的包衣溶液或混懸液含有糖，或淀粉，或糖和淀粉的混合物，條件是該包衣溶液或混懸液中不含有成膜劑。
2.一種包衣片芯的方法，該片芯含有有效量的至少一種藥學(xué)活性化合物，該方法包括將包衣溶液或混懸液噴霧在片劑或片芯上，得到包衣片劑，所述的包衣溶液或混懸液得自于由下列成分組成的包衣混合物糖，或淀粉，或糖和淀粉的混合物，和任選的脫模劑，和/或顏料，和/或著色劑，和/或甜味劑，和/或矯味劑，和/或濕潤劑，和/或防腐劑和/或潤滑劑(助流劑)和/或消泡劑。
3.一種包衣片劑，含有有效量的至少一種藥學(xué)活性化合物，其用由下列成分組成的包衣混合物包衣糖，或淀粉，或糖和淀粉的混合物，和任選的脫模劑，和/或顏料，和/或著色劑，和/或甜味劑，和/或矯味劑，和/或濕潤劑，和/或防腐劑和/或潤滑劑(助流劑)和/或消泡劑。
4.一種用于制備包衣片劑的包衣混合物，該包衣片劑的片芯含有有效量的至少一種藥學(xué)活性化合物，其中所述的包衣混合物由下列成分組成糖，或淀粉，或糖和淀粉的混合物，和任選的脫模劑，和/或顏料，和/或著色劑，和/或甜味劑，和/或矯味劑，和/或濕潤劑，和/或防腐劑和/或潤滑劑(助流劑)和/或消泡劑。
5.按照權(quán)利要求4的包衣混合物在制備包衣片劑中的應(yīng)用，所述包衣片劑在片芯中含有有效量的至少一種藥學(xué)活性化合物。
6.一種具有片芯的可分散片劑，所述的片芯含有有效量的至少一種藥學(xué)活性化合物，其中所述的片芯被包衣。
7.按照任一前述權(quán)利要求的方法、包衣片劑、包衣混合物、應(yīng)用或可分散片劑，其中所述的藥學(xué)活性化合物具有不愉快的味道。
8.按照權(quán)利要求7的方法、包衣片劑、包衣混合物、應(yīng)用或可分散片劑，其中所述的藥學(xué)活性化合物選自頭孢呋辛酯、頭孢泊肟丙酯、阿莫西林、舒馬坦和奧氮平。
9.按照權(quán)利要求1-2、4-5和7-8任一項的方法、包衣混合物或應(yīng)用，其中所述的片芯是可分散片芯。
10.含有具有苦味的活性成分的片劑，其特征在于它們被下列成分包衣糖，糖衍生物；糖醇及其衍生物，例如蔗糖、乳糖或甘露糖醇；所有淀粉；淀粉產(chǎn)物；淀粉衍生物，例如土豆淀粉、可溶性淀粉；和淀粉水解產(chǎn)物，例如糊精、麥芽糖糊精、環(huán)糊精，它們可以單獨使用或彼此任意聯(lián)合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包衣片芯的方法，該片芯含有有效量的至少一種藥學(xué)活性化合物，該方法包括將含有糖，或淀粉，或糖與淀粉的混合物的包衣溶液或混懸液噴霧在片劑或片芯上，得到包衣片劑，條件是該包衣溶液或混懸液中不含有成膜劑；本發(fā)明還涉及所述的包衣片劑和相應(yīng)的包衣混合物。
文檔編號A61K47/36GK1391465SQ00816065
公開日2003年1月15日 申請日期2000年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月23日
發(fā)明者R·安特納, H·詹尼溫 申請人:生物化學(xué)有限公司