專利名稱：一種適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以不定形頭孢呋辛酯為活性物質(zhì)的片劑直接粉末壓片的制劑配方。
背景資料 粉末直接壓片是將藥物與適宜的輔料混合后，直接壓片。具有工序少、設(shè)備簡(jiǎn)單、避免工藝過(guò)程對(duì)不穩(wěn)定藥物的影響等特點(diǎn)。與濕法制粒壓片工藝比，不需要制軟材、制粒、干燥、整粒、混合等工序，與干法制粒壓片工藝比，不需要擠壓制粒、整粒、混合等工序。然而，大多數(shù)藥物因密度、流動(dòng)性、可壓性等物理特性問(wèn)題，不宜粉末直接壓片，必需通過(guò)加入適宜輔料來(lái)改善藥物的不良特性，由于藥物制劑同時(shí)還受到溶出、崩解、有關(guān)物質(zhì)等藥學(xué)特征指標(biāo)和設(shè)備的限制，因此合適的制劑組份配比是決定能否粉末直接壓片的關(guān)鍵。
頭孢呋辛酯是半合成的第二代頭孢菌素，抗菌其譜廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性菌均有較強(qiáng)的抗菌活性。頭孢呋辛酯片劑最常見(jiàn)的問(wèn)題是溶出度低和穩(wěn)定性差。頭孢呋辛酯難溶于水，在潮濕環(huán)境下會(huì)發(fā)生凝膠化，造成片劑的崩解延長(zhǎng)，溶出度和生物利用度降低，同時(shí)還易降解，有關(guān)物質(zhì)增加。頭孢呋辛酯有結(jié)晶型和不定形兩種形態(tài)，結(jié)晶型水溶性差，在胃腸道中不易吸收，口服生物利用度低；不定形水溶性好，口服生物利用度高。
采用粉末直接壓片工藝能較好的解決上述問(wèn)題，然而不定形頭孢呋辛酯的體積十分疏松，流動(dòng)性極差，直接粉末壓片十分困難。因此，有關(guān)頭孢呋辛酯的文獻(xiàn)和專利中，其片劑的制備方法均為采用濕法或干法制粒先將藥物和輔料混合制成適宜的顆粒后再壓片。
不定形的頭孢呋辛酯密度很低，堆密度約在0.18-0.22g/cm3范圍內(nèi)，通常旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)的適宜填充深度為≤15mm，要壓到規(guī)定劑量和片形合適的片劑，頭孢呋辛酯的重量至少要占到片重的50-70％，物料的堆密度至少需要達(dá)到0.3g/cm3以上。而直接粉末混合，因各組分的密度不一樣，容易造成物料的分層。
不定形頭孢呋辛酯吸水性差，遇水后表面易形成凝膠狀并成團(tuán)，粉末直接壓片后片芯致密，毛細(xì)管吸水作用比制粒壓片更差，凝膠化效果更明顯，僅靠崩解劑難以達(dá)到快速崩解的效果，即便是采用崩解性能較好的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，用量從3％增加到30％也難以避免凝膠團(tuán)的形成，使片劑崩解完全。增加助流劑二氧化硅能增強(qiáng)片芯的吸水性，一定程度上防止凝膠團(tuán)的形成。專利WO9944614揭示，為抑制凝膠化現(xiàn)象，不定形頭孢呋辛酯和二氧化硅的重量比需超過(guò)1∶0.1，按片重折算，二氧化硅的用量超過(guò)了5％以上，由于二氧化硅密度特別小，用量到2％以上后會(huì)造成混合粉末的密度顯著降低，使得壓片填料量難以達(dá)到要求。
專利CN101120927公開(kāi)了一種頭孢呋辛酯片的濕法制粒工藝，通過(guò)內(nèi)外加崩解劑來(lái)解決頭孢呋辛酯溶出度低的問(wèn)題，但沒(méi)有提及濕法制粒工藝對(duì)頭孢呋辛酯片有關(guān)物質(zhì)的影響。


發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，本發(fā)明的目的在于提供一種適于普通壓片機(jī)，可采用粉末直接壓片工藝的不定形態(tài)頭孢呋辛酯粉末直接壓片的制劑。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是 一種適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，其特征在于，制劑組分中包括重量比為50-70％的頭孢呋辛酯，20-40％的填充劑、0.5-1％的助流劑、5-15％的崩解劑和1-3％的表面活性劑；制劑中所用組分均為粉末，適宜片重450-600mg。
進(jìn)一步，所述填充劑為微晶纖維素、可壓性淀粉或糖粉中的一種或多種任意組合；堆密度大于0.38g/cm3。
所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉或羧甲基纖維素鈉中的一種或多種任意組合；堆密度大于0.35g/cm3。
所述助流劑為二氧化硅，比例不超過(guò)混合粉末總重的1％。
所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、泊羅沙姆、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種任意組合。
相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn) 本發(fā)明通過(guò)選擇適宜的輔料，在保證片劑快速崩解溶出的同時(shí)，解決因不定形態(tài)的頭孢呋辛酯密度低、流動(dòng)性差，在普通壓片機(jī)上填充困難，不宜采用粉末直接壓片工藝的難題。同時(shí)，采用直接粉末壓片，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工序，制備過(guò)程中避免與濕熱接觸，大大提高了頭孢呋辛酯片的穩(wěn)定性。
本發(fā)明中，表面活性劑的加入增強(qiáng)了頭孢呋辛酯粉末的表面潤(rùn)濕性，在不需大量增加崩解劑和二氧化硅的前提下，消除了片芯遇水凝膠化的問(wèn)題。
本發(fā)明中，二氧化硅除作為助流劑外，同時(shí)使得混合粉末具有良好的懸浮效果而不分層，而0.5-1％的用量對(duì)混合粉末的密度基本無(wú)影響。
本發(fā)明中，微晶纖維素的松密度約為0.4g/cm3，崩解劑的松密度大于0.35％，使得含不定形頭孢呋辛酯的混合粉末密度可達(dá)到0.3g/cm3以上，可壓性和填充性適合于直接壓片要求。
同時(shí)，還避免了濕法制粒過(guò)程中濕熱環(huán)境對(duì)頭孢呋辛酯穩(wěn)定性的不利影響，也避免了干法制粒過(guò)程中粉塵污染嚴(yán)重，物料損耗較大，設(shè)備要求較高等問(wèn)題。

具體實(shí)施例方式 為表明本發(fā)明的效果，下面通過(guò)具體的實(shí)施例或試驗(yàn)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。但是，應(yīng)當(dāng)理解為，這些實(shí)施例或試驗(yàn)例僅僅是用于更詳細(xì)具體地說(shuō)明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。
一種適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，其組份和比例范圍為不定形頭孢呋辛酯50-70％，微晶纖維素20-40％，崩解劑5-15％，二氧化硅0.5-1％，表面活性劑1-3％。將上述組分直接混合均勻后壓片，適宜片重450-600mg。
頭孢呋辛酯片的常用規(guī)格為250mg(以頭孢呋辛計(jì))，相當(dāng)于每片需含頭孢呋辛酯312mg，壓片機(jī)的填料體積是一定的，增加輔料量雖可使混合粉末密度增加，但片重相應(yīng)增加也會(huì)造成填料量達(dá)不到需要，以下實(shí)施例中采用填充量較大的直徑為12mm的圓形沖模壓片，各組分粉末混合后采用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)直接壓片。溶出度測(cè)定按中國(guó)藥典規(guī)定方法，采用槳法55轉(zhuǎn)/分鐘，介質(zhì)為0.07mol/L鹽酸溶液900ml。
實(shí)施例中所用物料，頭孢呋辛酯的堆密度約為0.16-0.20g/cm3，微晶纖維素的堆密度約為0.38-0.42g/cm3，交聯(lián)聚維酮的堆密度約為0.35-0.40g/cm3。
本發(fā)明中，微晶纖維素的松密度約為0.4g/cm3，崩解劑的松密度大于0.35％，使得含不定形頭孢呋辛酯的混合粉末密度可達(dá)到0.3g/cm3以上，可壓性和填充性適合于直接壓片要求。同時(shí)，還避免了濕法制粒過(guò)程中濕熱環(huán)境對(duì)頭孢呋辛酯穩(wěn)定性的不利影響，也避免了干法制粒過(guò)程中粉塵污染嚴(yán)重，物料損耗較大，設(shè)備要求較高等問(wèn)題。
表1列舉的實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明。其中，填充劑、崩解劑和表面活性劑還可為所舉的一種或多種任意組合，在此不再累贅。
表1 對(duì)比試驗(yàn)1 對(duì)比試驗(yàn)2 對(duì)比試驗(yàn)3 從對(duì)比試驗(yàn)1可以看出，不定形頭孢呋辛酯采用粉末直接壓片，混合粉末同時(shí)受到物料密度、流動(dòng)性、片重等因素的制約，輔料比例增加，使混合粉末的流動(dòng)性改善易于填充，但造成片重增加，填料量受限。減少輔料比例，片重減少，但混合粉末的流動(dòng)性變差，壓片時(shí)填充困難。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，混合粉末中不定形頭孢呋辛酯粉末的比例在50-70％之間，壓片的綜合效果較好。
從對(duì)比試驗(yàn)2，二氧化硅作用量超過(guò)1％，會(huì)顯著降低混合粉末的密度，使其不能直接壓片，達(dá)不到能夠抑制頭孢呋辛酯凝膠化所需比例(頭孢呋辛酯重量的10％以上)， 從對(duì)比試驗(yàn)3可以看出，加入少量表面活性劑十二烷基硫酸鈉后，因改善了物料的水潤(rùn)濕性，使得片芯迅速崩解，藥物溶解完全，可以不通過(guò)大量加入二氧化硅來(lái)康凝膠化。
權(quán)利要求
1、一種適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，其特征在于，制劑組分中包括重量比為50-70％的頭孢呋辛酯，20-40％的填充劑、0.5-1％的助流劑、5-15％的崩解劑和1-3％的表面活性劑；制劑中所用組分均為粉末，片重為450-600mg。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，其特征在于，所述填充劑為微晶纖維素、可壓性淀粉或糖粉中的至少一種；堆密度大于0.38g/cm3。
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，其特征在于，所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉或羧甲基纖維素鈉中的至少一種；堆密度大于0.35g/cm3。
4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，其特征在于，所述助流劑為二氧化硅，比例不超過(guò)混合粉末總重的1％。
5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，其特征在于，所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、泊羅沙姆、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種。
6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，其特征在于，制劑組分的重量比為不定形頭孢呋辛酯50-70％，微晶纖維素20-40％，崩解劑5-15％，二氧化硅0.5-1％，表面活性劑1-3％。
全文摘要
本發(fā)明提供一種適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，制劑組分中包括重量比為50-70％的頭孢呋辛酯，20-40％的填充劑、0.5-1％的助流劑、5-15％的崩解劑和1-3％的表面活性劑；制劑中所用組分均為粉末，適宜片重450-600mg。本發(fā)明通過(guò)選擇適宜的輔料，在保證片劑快速崩解溶出的同時(shí)，解決因不定形態(tài)的頭孢呋辛酯密度低、流動(dòng)性差，在普通壓片機(jī)上填充困難，不宜采用粉末直接壓片工藝的難題。本發(fā)明中，微晶纖維素的松密度約為0.4g/cm3，崩解劑的松密度大于0.35％，使得含不定形頭孢呋辛酯的混合粉末密度可達(dá)到0.3g/cm3以上，可壓性和填充性適合于直接壓片要求。
文檔編號(hào)A61P31/00GK101606914SQ20091010430
公開(kāi)日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2009年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月10日
發(fā)明者劉睿斌, 滔 馬, 劉俊敏, 周鈺全, 旋 王 申請(qǐng)人:重慶科瑞制藥有限責(zé)任公司