專利名稱：治療良性前列腺增生癥的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是中藥復(fù)方制劑及其制備方法，具體是一種治療良性前列腺增生癥的藥物及其制備方法，該藥物的名稱為黃莪通閉膠囊。
背景技術(shù)：
前列腺由腺體及肌肉組成，這些組織會隨年齡生長。它們的過分生長就會造成良性前列腺增生。由于前列腺組織的增加，造成對尿道的擠壓，因而引起排尿困難。隨著生活節(jié)奏不斷加快，良性前列腺增生患者日漸增多，據(jù)資料顯示，良性前列腺增生患者有呈年輕化發(fā)展趨勢。良性前列腺增生并非癌癥，也不會轉(zhuǎn)化成癌癥；這些前列腺腺體的良性生長緩慢且不會擴散到身體其它部分。然而，這兩種疾病可能同時并存?，F(xiàn)代醫(yī)學研究認為，良性前列腺增生是由男性激素雙氫睪酮的的活動造成。睪丸酮是男性主要雄激素，在酶的作用下，變?yōu)殡p氫睪丸酮，雙氫睪丸酮是雄激素刺激前列腺增生的活性激素。雌激素對前列腺增生亦有一定影響。癥狀表現(xiàn)是1.尿頻、尿急最常見的癥狀是尿頻，且逐漸加重，尤其是夜尿次數(shù)增多。2.進行性排尿困難主要表現(xiàn)為起尿緩慢、排尿費力，射尿無力，尿線細小，尿流滴瀝，分段排尿及排尿不盡等。3.尿失禁。4.急性尿潴留如有受涼、飲酒、勞累等誘因而引起腺體及膀胱頸部充血水腫時，即可發(fā)生急性尿潴留?；颊甙螂讟O度膨脹，疼痛，尿意頻繁，輾轉(zhuǎn)不安、難以入眠。5.血尿出血量不等多為間歇性，偶有大量出血，血塊充滿膀胱，須緊急處理。6.腎功能不全癥狀晚期由于長期尿路梗阻而導(dǎo)致兩腎功能減退，表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐及貧血等。7.其他癥狀由于長期排尿困難而依賴增加腹壓排尿，可引起或加重痔瘡、脫肛等疾病，是男性泌尿外科的常見病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療良性前列腺增生癥的藥物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療良性前列腺增生癥的藥物的制備方法。
本發(fā)明通過以下方案予以實施。
前列腺增生臨床表現(xiàn)為小便不暢，頻高量少，甚或尿閉不通，屬中醫(yī)“癃閉”癥的范疇，中醫(yī)理論認為癃閉的病因是多方面的或因濕熱阻滯膀胱，膀胱氣化不利；或因肺氣失于肅降，水道通調(diào)不利；或因脾氣虛弱，清氣不升，濁氣不降；或因肝氣郁結(jié)，三焦氣化失權(quán)；或因腎氣虛弱，氣化不及；或因敗精阻塞，水道不通等影響膀胱的氣化，開合不利所致。不同病因所致的癃閉，在疾病的發(fā)展過程中往往進一步引起血行瘀滯，即所謂“久病入絡(luò)”。血瘀膀胱，膀胱氣化不利，水道不暢，于是出現(xiàn)小便點滴而出甚或尿閉不通的瘀閉。
本方所治癃閉證候特點，結(jié)合臨床經(jīng)驗而制定的。以黃芪、桃仁為君藥，黃芪甘溫、入脾、肺經(jīng)，為補氣之要藥，有補中益氣、升清濁之功，且黃芪益氣、推動血行、以消散血瘀；桃仁，苦甘而平，入膀胱經(jīng)，活血祛瘀，尤善于祛膀胱之瘀。莪術(shù)、大黃、土茯苓、薏苡仁、益母草、夏枯草為臣藥，其中莪術(shù)行氣活血，大黃活血祛瘀，土茯苓清利濕熱，薏苡仁清肝火有補氣中益氣，薏苡仁健脾益氣，淡滲利濕，益母草活血利水，夏枯草清肝火，散瘀結(jié)。肉桂、桔梗、北豆根為佐藥。北豆根若寒助土茯苓以清解膀胱之熱，肉桂溫熱之品，有治夏枯草、大黃、北豆根土茯苓過于苦寒之弊，以防苦寒太過損陽傷胃，且肉桂又有通利血脈的作用，以協(xié)助君臣藥以祛瘀。肺為水使，牛膝活血且能引藥下行，使藥物作用于病所，故為使，再配以藥用輔料所組成的醫(yī)學上可接受的各類制劑。整個方劑具有益氣活血、清利濕熱的作用。
其各活性成份的重量配比可以為黃芪5％-20％ 桃仁2％-15％莪術(shù)0％-10％大黃0％-5％土茯苓1％-15％ 薏苡仁2％-30％益母草2％-20％ 夏枯草1％-20％ 肉桂0％-10％桔梗0％-10％ 北豆根0％-10％。川牛膝0％-10％。
各活性成份的重量配比也可以為黃芪7％-18％ 桃仁2％-15％ 莪術(shù)3％-10％大黃0％-3％ 土茯苓5％-15％薏苡仁10％-30％益母草5％-20％ 夏枯草5％-20％肉桂3％-10％
桔梗3％-10％北豆根3％-10％。川牛膝3％-10％。
各活性成份的重量配比還可以為黃芪11.63％ 桃仁6.97％莪術(shù)6.97％大黃0.78％ 土茯苓9.30％ 薏苡仁15.50％益母草11.63％夏枯草11.63％ 肉桂4.65％桔梗6.97％ 北豆根6.97％。川牛膝6.97％。
上述組方中所提到的中藥材來源如下黃芪為豆科植物蒙古黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜莢黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。
桃仁為薔薇科植物桃Prunus persica(L.)Batsch或山桃Prunusdavidiana(Carr.)Franch.的干燥成熟種子。
莪術(shù)為姜科植物蓬莪術(shù)Curcuma phaeocaulis Val.、廣西莪術(shù)Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C.F.Liang或溫郁金Curcumawengyujin Y.H.Chen et C.Ling的干燥根莖。
大黃為蓼科植物掌葉大黃Rheum palmatum L.、唐古特大黃Rhuemtangguticum Maxim.ex Balf.或藥用大黃Rheum officinale Baill.的干燥根及根莖。
土茯苓為百合科植物光葉菝葜Smilax glabra Roxb.的干燥根莖。
薏苡仁為禾本科植物薏苡Coix lacryma-jobiL.var.ma-yuen(Roman.)的干燥成熟種仁。
益母草為唇形科植物益母草leonurus japonicus Houtt.的新鮮或干燥地上部分。
夏枯草為唇形科植物夏枯草Prunella vulgaris L.的干燥果穗。
肉桂為樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥樹皮。
北豆根為防己科植物蝙蝠葛Menispermum dauricum DC.的干燥根莖。
桔梗為桔?？浦参锝酃latycodon grandiflorum(Jacq.)A.DC.的干燥根。
川牛膝為莧科植物川牛膝Cyathula officimalis Kuan的干燥根。
組方可以經(jīng)過本領(lǐng)域的常規(guī)提取技術(shù)如直接研磨粉、提揮發(fā)油、水提醇沉、醇提水沉等工藝制取作為治療良性前列腺增生癥的藥物的活性成份。再將所述的活性成份與醫(yī)學上可接受的載體或賦形劑組合制成各種藥學劑型如膠囊劑、片劑、顆粒劑、丸劑、散劑、糖漿劑、口服液等。而其中所述的醫(yī)學上可接受的載體或賦形劑(即藥用輔料)是可以根據(jù)不同的劑型而選擇使用的。
上述的治療良性前列腺增生癥的藥物的制備方法之一，它主要包括下列工藝步驟(1)按上述配比量稱取原料；(2)取處方量肉桂、大黃及10％-50％的薏苡仁、5％-30％的桃仁，混合粉碎成細粉；(3)莪術(shù)用水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油，水溶液裝容器備用，藥渣留存，取揮發(fā)油，用β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；(4)黃芪水煎提取二次或二次以上，合并煎液，濾過，濃縮至稠膏狀，取出，放冷，加乙醇適量沉淀，放置，濾過，得乙醇液；(5)余下的桃仁、薏苡仁加上土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)的藥渣，水煎提取二次或二次以上，合并煎液，濃縮至稠膏狀，加乙醇適量，靜置，過濾，濾液與前述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏狀，減壓干燥，得干膏，粉碎，過篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細粉及上述肉桂等藥物的細粉混勻，配以藥用輔料制成醫(yī)學上可接受的各類制劑。
而步驟(3)中所述的水蒸汽蒸餾提取時間可以為6-10小時。
步驟(3)中所述的β-環(huán)糊精用量可以是揮發(fā)油的3-10倍量。
步驟(4)中所述的黃芪水煎每次加水量可以是4-10倍，煎煮時間可以是1-3小時，稠膏密度為1.05-1.35(70℃測)，加乙醇沉淀時乙醇含量可以是達到40％-80％，靜置時間可以是6-48小時。
步驟(5)所述的水煎每次加水可以為4-10倍，煎煮時間可以為1-3小時，稠膏密度為1.05-1.35(70℃測)，加乙醇沉淀時乙醇含量可以達到40％-80％，放置時間可以是6-48小時。
步驟(5)中減壓干燥可以是在＜80℃，過篩為30-80目。
本發(fā)明的治療良性前列腺增生癥的藥物可明顯抑制睪酮誘導(dǎo)的前列腺組織增生，顯著降低前列腺各葉的濕重和干重。減輕排尿困難癥狀，減少夜尿次數(shù)，改善尿流率參數(shù)，減少殘余尿量，且無明顯毒性作用，安全可靠；其制備方法工藝路線選擇合理，生物利用度高，藥效好，質(zhì)量穩(wěn)定，易于控制；下面的藥效學等研究結(jié)論進一步說明了本發(fā)明的有益效果。
主要藥效學研究及結(jié)論通過對老年犬良性前列腺增生的治療實驗，說明經(jīng)口給予黃莪通閉膠囊，可使前列腺增生犬的前列腺體積縮小34.8％(2g/Kg天)。前列腺/體重比值減小，前列腺組織中RNA和DNA含量降低，腺小葉變小，間質(zhì)組織相對增寬，前列腺組織干/濕比值呈增高趨勢。對犬體重，各主要臟器胃腸粘膜及睪丸生精細胞等未見明顯影響，對犬前列腺的抑制作用的有效劑量為1g/Kg，沒有明顯的量效應(yīng)關(guān)系。
通過對大鼠前列腺增生癥模型的治療觀察(口服給藥30天，劑量為1.6g、3.6g、7.2g生藥/Kg(相當臨床日服量的3、7、14倍))，說明該藥可明顯抑制睪酮誘導(dǎo)的大鼠前列腺組織增生，具體表現(xiàn)為在明顯減小前列腺的體積，降低前列腺各葉的濕重和濕重/體重比值。對于丙酸睪丸酮引起的大鼠前列腺增生三劑量間有一定的量效關(guān)系。尤以高中劑量藥效顯著，而大鼠體重無影響，優(yōu)于陽性對照中藥，與乙烯雌酚陽性對照藥相似。對大鼠前列腺有減小其小葉增生發(fā)育的作用。用藥組前列腺小葉明顯減小，與對照組有明顯差異。作用機理為對前列腺上皮的抑制作用。此外通過一系列實驗，發(fā)現(xiàn)10mg/ml的濃度10分鐘，可100％地解除因去上甲腎上腺素引起的微血管痙攣，但對微血流的變化不太明顯；10-30mg/ml可劑量-依賴性地舒張甲腎上所致的動脈血管平滑肌收縮；10mg、20mg/m1對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集有抑制作用。
通過對犬腦皮層粗制膜進行放射性配體結(jié)合試驗，說明了不同嘗試的黃莪通閉呈現(xiàn)濃度依賴性抑制125IBE與α1受體結(jié)合，臨床上表現(xiàn)為良性前列腺增生病人癥狀的明顯治療作用。
毒理研究及結(jié)論通過小鼠急性經(jīng)口最大耐受試驗為139.59g生藥/Kg體重(相當臨床日服量的291。1倍)未出現(xiàn)任何毒性反應(yīng)和死亡。
長期毒性試驗，大鼠口服23.0、11.5、5.7Gtg藥/Kg(相當成年人用藥量的48倍、24倍、12倍)90天后，大鼠一般狀況、體重增長、食用消耗率、血象、尿檢、十項血清生化指標檢測結(jié)果，以及臟器系數(shù)和病理組織學檢查，均未見明顯毒性反應(yīng)，與空白對照組間無顯著性差異，僅有3.0g生藥/Kg 組體重增長緩慢于對照組，但無統(tǒng)計學差異。說明了本藥臨床應(yīng)用有較大安全性。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明，下述各實施例僅用于說明本發(fā)明，但對本發(fā)明并沒有限制。
實施例一膠囊劑的制備按處方量稱取黃芪300g、桃仁180g、莪術(shù)180g、大黃20g、土茯苓240g、薏苡仁400g、益母草300g、夏枯草300g、肉桂120g、桔梗180g、北豆根180g、川牛膝180g。
取肉桂、大黃、薏苡仁(50％即200g)、桃仁(5％即9g)，混合粉碎成細粉；莪術(shù)用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油8小時，水溶液裝容器備用，藥渣留存。取揮發(fā)油，用6倍量β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；黃芪水煎提取三次，每次加水8倍，煎煮1.5小時，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達60％，放置24小時，濾過，得乙醇液；剩余的桃仁(171g)、薏苡仁(200g)加上外方量的土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝、莪術(shù)的藥渣，水煎提取二次，每次加水8倍量，煎煮1.5小時，合并兩次煎液，并與莪術(shù)水溶液合并，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達60％，放置24小時，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜70℃)，得干膏，粉碎，過80目篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細粉及上述肉桂等藥物的細粉用適量糊精混勻，以乙醇制，干燥，裝膠囊制成1000粒，即得。
實施例二按處方量稱取黃芪310g、桃仁200g、莪術(shù)190g、大黃20g、土茯苓250g、薏苡仁400g、益母草310g、夏枯草300g、桔梗152g、肉桂0g、北豆根258g、川牛膝190g。
取肉桂、大黃、薏苡仁50％(即200g)、桃仁5％(即10g)混合粉碎成細粉；莪術(shù)飲片用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油6小時，水溶液裝容器備用，藥渣留存。取揮發(fā)油，用5倍量β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；黃芪水煎提取三次，每次加水6倍，煎煮1小時，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達40％，放置18小時，濾過，得乙醇液；剩余的桃仁190g、薏苡仁200g加上處方量的土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)的藥渣，水煎提取三次，每次加水6倍量，煎煮1小時，合并兩次煎液，并與莪術(shù)水溶液合并，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達60％，放置30小時，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜80℃)，得干膏，粉碎，過70目篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細粉及上述肉桂等藥物的細粉用適量糊精混勻，以乙醇制，干燥，裝膠囊制成1000粒，即得。
實施例三片劑的制備按處方量稱取黃芪516g、桃仁51.6g、莪術(shù)258g、大黃0g、土茯苓77.4g、薏苡仁619.2g、益母草129g、夏枯草516g、肉桂206.4g、桔梗77.4g、北豆根51.6g、川牛膝77.4g。
取肉桂、大黃、薏苡仁61.92g、桃仁15.48g混合粉碎成細粉；莪術(shù)飲片用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油8小時，水溶液裝容器備用，藥渣留存。取揮發(fā)油，用7倍量β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；黃芪水煎提取三次，每次加水10倍，煎煮3小時，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達80％，放置48小時，濾過，得乙醇液；剩余的桃仁、薏苡仁和處方量的土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)的藥渣，水煎提取二次，每次加水10倍量，煎煮2小時，合并兩次煎液，并與莪術(shù)水溶液合并，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達60％，放置20小時，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜70℃)，得干膏，粉碎，過60目篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細粉及上述肉桂等藥物的細粉，加適量賦形劑混勻，壓片制成1000片，即得。
實施例四按處方量稱取黃芪516g、桃仁51.6g、莪術(shù)258g、大黃0g、土茯苓129g、薏苡仁774g、益母草51.6g、夏枯草387g、肉桂258g、北豆根77.4g、川牛膝77.4g。
取肉桂、大黃、薏苡仁77.4g、桃仁15.48g混合粉碎成細粉；莪術(shù)飲片用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油10小時，水溶液裝容器備用，藥渣留存。取揮發(fā)油，用4倍量β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；黃芪水煎提取三次，每次加水4倍，煎煮1小時，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達50％，放置12小時，濾過，得乙醇液；剩余的桃仁36.12g、薏苡仁696.6g和處方量的土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)的藥渣，水煎提取三次，每次加水4倍量，煎煮1小時，合并三次煎液，并與莪術(shù)水溶液合并，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達60％，放置24小時，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜70℃)，得干膏，粉碎，過60目篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細粉及上述肉桂等藥物的細粉，加適量賦形劑混勻，壓片制成1000片，即得。
實施例五顆粒劑按處方量稱取黃芪180.6g、桃仁387g、莪術(shù)0g、大黃64.5g、土茯苓387g、薏苡仁258g、益母草412.8g、夏枯草129g、肉桂38.7g、桔梗258g、川牛膝258g。
黃芪水煎提取三次，每次加水5倍，煎煮2小時，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達70％，放置36小時，濾過，得乙醇液；桃仁、薏苡仁、土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝、莪術(shù)的飲片，水煎提取二次，每次加水8倍量，煎煮1.5小時，合并兩次煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達60％，放置24小時，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜80℃)，得干膏，粉碎，過50目篩，加入適量糊精、甜蜜素制成顆粒，干燥即得。
實施例六按處方量稱取黃芪129g、桃仁387g、莪術(shù)77.4g、大黃129g、土茯苓387g、薏苡仁51.6g、益母草516g、夏枯草25.8g、肉桂103.2g、桔梗258g、北豆根258g、川牛膝258g。
黃芪水煎提取三次，每次加水7倍，煎煮2.5小時，合并三次煎液，草一木濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達55％，放置18小時，濾過，得乙醇液；桃仁、薏苡仁、土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝、莪術(shù)的飲片，水煎提取四次，每次加水4倍量，煎煮1小時，合并兩次煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達60％，放置24小時，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜70℃)，得干膏，粉碎，過30目篩，加入適量糊精、甜蜜素制成顆粒，干燥即得。
實施例七丸劑的制備按處方量稱取黃芪460g、桃仁100g、莪術(shù)130g、大黃50g、土茯苓130g、薏苡仁510g、益母草220g、夏枯草380g、肉桂180g、桔梗160g、北豆根130g、川牛膝130g。
取肉桂、大黃及薏苡仁180g、桃仁15g，混合粉碎成細粉；莪術(shù)飲片用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油7小時，水溶液裝容器備用，藥渣留存。取揮發(fā)油，用8倍量β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；黃芪水煎提取三次，每次加水9倍，煎煮3小時，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達45％，放置20小時，濾過，得乙醇液；剩余的桃仁85g、薏苡仁330g加上處方量土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)的藥渣，水煎提取二次，每次加水8倍量，煎煮1.5小時，合并兩次煎液，并與莪術(shù)水溶液合并，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達60％，放置24小時，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜80℃)，得干膏，粉碎，過80目篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細粉及上述肉桂等藥物的細粉用適量糊精混勻，以乙醇泛丸，干燥，即得。
實施例八按處方量稱取黃芪480g、桃仁120g、莪術(shù)130g、大黃50g、土茯苓140g、薏苡仁520g、益母草230g、夏枯草390g、肉桂190g、桔梗180g、北豆根150g。
取肉桂、大黃及薏苡仁180g、桃仁15g，混合粉碎成細粉；莪術(shù)飲片用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油9小時，水溶液裝容器備用，藥渣留存。取揮發(fā)油，用3倍量β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；黃芪水煎提取三次，每次加水8倍，煎煮2小時，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達40％，放置24小時，濾過，得乙醇液；剩余的桃仁105g、薏苡仁340g加上處方量土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)的藥渣，水煎提取二次，每次加水8倍量，煎煮1.5小時，合并兩次煎液，并與莪術(shù)水溶液合并，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達60％，放置24小時，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜70℃)，得干膏，粉碎，過40目篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細粉及上述肉桂等藥物的細粉用適量糊精混勻，以乙醇泛丸，干燥，即得。
實施例九散劑的制備按處方量稱取黃芪180.6g、桃仁387g、莪術(shù)460.4g、大黃77.4g、土茯苓309.6g、薏苡仁258g、益母草387g、夏枯草258g、肉桂77.4g、桔梗180.6g、北豆根51.6g、川牛膝464.4g。
取肉桂、大黃及薏苡仁103.2g、桃仁81.47g，混合粉碎成細粉；莪術(shù)飲片用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油7.5小時，水溶液裝容器備用，藥渣留存。取揮發(fā)油，用10倍量β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；黃芪水煎提取三次，每次加水8倍，煎煮1.5小時，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達60％，放置24小時，濾過，得乙醇液；剩余的桃仁、薏苡仁加上土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)的藥渣，水煎提取二次，每次加水8倍量，煎煮1.5小時，合并兩次煎液，并與莪術(shù)水溶液合并，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達60％，放置24小時，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥(＜70℃)，得干膏，粉碎，過80目篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細粉及上述肉桂等藥物的細粉混勻，以乙醇制顆粒，干燥包裝，即得。
實施例十糖漿劑按處方量稱取黃芪280g、桃仁200g、莪術(shù)190g、大黃10g、土茯苓260g、薏苡仁380g、益母草310g、夏枯草290g、肉桂130g、桔梗175g、北豆根175g、川牛膝180g。
黃芪水煎提取三次，每次加水8倍，煎煮1.5小時，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達60％，放置24小時，濾過，得乙醇液；桃仁、薏苡仁、土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝、莪術(shù)的飲片，水煎提取二次，每次加水8倍量，煎煮1.5小時，合并兩次煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達60％，放置24小時，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，加入蔗糖、煉蜜適量，混勻，加防腐劑適量，加水至2500ml，濾過，灌裝即得。
實施例十一口服液按處方量稱取黃芪310g、桃仁170g、莪術(shù)190g、大黃25g、土茯苓245g、薏苡仁390g、益母草300g、夏枯草280g、肉桂140g、桔梗200g、北豆根170g、川牛膝160g。
黃芪水煎提取三次，每次加水8倍，煎煮1.5小時，合并三次煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達60％，放置24小時，濾過，得乙醇液；桃仁、薏苡仁、土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝、莪術(shù)的飲片，水煎提取二次，每次加水8倍量，煎煮1.5小時，合并兩次煎液，濾過，濃縮至相對密度為1.05-1.35(70℃測)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量達60％，放置24小時，濾過，濾液與上述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，加水至2500ml，靜置，濾過，加矯味劑適量，調(diào)節(jié)PH，靜置，濾過，灌裝即得。
實驗例一黃莪通閉膠囊II期臨床試驗總結(jié)報告以癃閉舒膠囊為對照評價黃莪通閉膠囊治療前列腺增生癥氣虛血瘀、濕熱阻滯證有效性和安全性的分層區(qū)組隨機、雙盲、平行對照、多中心臨床研究。
根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局200-ZL047號批文，由5家醫(yī)院于2001年11月10日至2002年7月10日對中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院、浙江康恩貝集團制藥有限公司申報的中藥III類新藥黃莪通閉膠囊治療前列腺增生癥氣虛血瘀、濕熱阻滯證進行了II期臨床試驗，總結(jié)報告如下一、試驗?zāi)康挠^察黃莪通閉膠囊治療前列腺增生癥氣虛血瘀、濕熱阻滯證的有效性，其主要目的評價試驗用藥對前列腺增生癥病人國際前列腺癥狀評分(I-PSS)和尿流率的療效；次要目的評價試驗用藥對排尿癥狀對生活質(zhì)量的影響等相關(guān)癥狀及體征積分、前列腺大小(B超)、殘余尿量的療效。安全性評價。
二、試驗方法(一)試驗設(shè)計類型、原則與試驗步驟1.試驗設(shè)計類型采用平行對照、分層區(qū)組隨機、雙盲雙模擬、多中心試驗的設(shè)計方法。整個試驗將按本方案由國內(nèi)5所醫(yī)院國家藥品臨床研究基地協(xié)同完成。
2.試驗設(shè)計原則(1)病例數(shù)按II期臨床試驗1∶1對照原則，考慮不超過20％的退出率，總的例數(shù)確定為120對共240例。每一試驗中心分配48例，試驗組與對照組例數(shù)相等，各為24例。
(2)隨機分組方法采用中心分層、區(qū)組隨機化方法。借助SAS統(tǒng)計分析系統(tǒng)產(chǎn)生240例受試者所接受處理(試驗藥和對照藥)的隨機安排，即列出流水號為001～240所對應(yīng)的治療分配(附隨機化方案)。每一中心分配48例相互銜接的連續(xù)編碼藥物。
隨機指定試驗中心號南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院為01，上海中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院為02，成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院為03，江西中醫(yī)學院附屬醫(yī)院為04，浙江中醫(yī)學院附屬醫(yī)院為05。
(3)對照對照藥選用癃閉舒膠囊(衛(wèi)藥準字Z39)。理由癃閉舒膠囊由補骨脂、益母草、金錢草、海金沙、琥珀、山慈菇等組成。功能溫腎化氣、清熱通淋、活血化瘀、散結(jié)止痛。主治前列腺增生癥。該藥功用主治與試驗用藥相近，是目前國內(nèi)療效較為肯定的法定同類藥物，符合公認有效、安全、可比原則。
(二)病例選擇1.診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》第三輯及國際協(xié)調(diào)委員會有關(guān)前列腺疾病診斷和治療的推薦意見。
(1)西醫(yī)診斷標準①50歲以上男性。
②排尿困難史排尿躊躇，費時費力，尿線細無力，殘余尿感，夜尿頻數(shù)，甚至尿失禁。
③肛診檢查前列腺兩側(cè)葉增大，中央溝變淺或消失。
④B超檢查前列腺體積增大，或光點不均勻，或膀胱有殘余尿。前列腺重量＞20克。
⑤尿流率測定尿量≥200毫升，最大尿流量＜15毫升/秒，平均尿流率＜10ml/秒。
凡具備第②、④項和其他任一項者，即可診斷為前列腺增生癥。
(2)中醫(yī)辨證標準(氣虛血瘀、濕熱阻滯證)主癥排尿困難。
次癥①尿意頻急，或小腹膨滿、脹痛。
②精神疲乏，納少氣短。
③舌淡紫或有瘀點，苔薄黃膩。脈細澀或細弦或細弱。
(3)癥狀體征量化標準根據(jù)國際前列腺癥狀評分(I-PSS)和生活質(zhì)量評估的方法，將有關(guān)排尿癥狀分為0～5六個評分段，總的評分范圍是0～35，用S 0～35表達，生活質(zhì)量評估分0～6七個評分段，用L 0～6表達。
(4)病情程度分級標準第一期(刺激癥狀期)膀胱、尿道、會陰輕度不適，尿頻，輕度排尿困難，主要表現(xiàn)為夜尿頻數(shù)，殘余尿＜50ml。國際前列腺癥狀評分(I-PSS)≤7分。
第二期(殘余尿期)進行性排尿困難，排尿時自覺用力，殘余尿量50-150ml，此期可發(fā)生急性尿潴留、尿路感染。I-PSS評分8-19分。
第三期(膀胱失代償期)殘余尿量＞150ml，膀胱擴大，腎功能開始受損，出現(xiàn)充盈性尿失禁癥狀。I-PSS評分20-35分。
2.納入標準(1)符合前列腺增生1、2期診斷標準，中醫(yī)氣虛血瘀、濕熱阻滯證辨證標準者。
(2)男性，年齡在50～80歲之間。
(3)近一周以來未使用治療前列腺增生的中西藥物。
(4)知情同意，志愿受試。獲得知情同意書過程應(yīng)符合6CP規(guī)定。
3.受試者退出試驗的條件(1)出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴重不良反應(yīng)者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗者，即中止該病例臨床試驗。
(2)出現(xiàn)尿路感染、急性尿潴留等并發(fā)癥，或連續(xù)服藥兩周治療無效或病情惡化，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗者，即中止該病例臨床試驗。
(3)患者在臨床試驗過程中不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出中止臨床試驗的要求，可以中止該病例臨床試驗。
(三)治療方案1.試驗用藥名稱和規(guī)格試驗用藥黃莪通閉膠囊，由申辦者浙江康恩貝集團制藥有限公司提供。規(guī)格0.4克/粒，50粒/瓶，批號010305。
對照藥品癃閉舒膠囊，由石家莊市科迪藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.3克/粒，48粒/盒，批號010308。
2.試驗用藥隨機編碼與編盲申辦者根據(jù)方案附件“臨床試驗隨機化方案”對試驗用藥進行隨機編碼。試驗用藥隨機編碼為受試者唯一識別碼。每一編碼藥物配一應(yīng)急信件，用于緊急破盲。監(jiān)查員與研究者必須自始至終處于盲態(tài)。準備期藥物安慰劑的編號為000號。
3.服藥方法雙盲雙模擬法試驗組黃莪通閉膠囊，處方組成黃芪、莪術(shù)、桃仁、益母草、薏苡仁、肉桂等組成。癃閉舒膠囊(安慰劑)，口服，每次3粒，一日2次。
對照組癃閉舒膠囊，處方組成由補骨脂、益母草、金錢草、海金沙、琥珀、山慈菇等組成?？诜?，每次4粒，一日3次。黃莪通閉膠囊(安慰劑)，口服，每次3粒，一日2次。
連續(xù)服藥42天為1個療程，每14天復(fù)診一次。觀察時間為1個療程。臨床試驗結(jié)束后，按臨床常規(guī)方法治療。
準備期藥品安慰劑，口服。每次4粒，一日3次。試驗開始前一周內(nèi)服用過治療前列腺增生藥物者，先服用準備期藥品。
(四)療效與安全性觀察指標1.主要療效指標國際前列腺癥狀評分(I-PSS)。先給病人解釋清楚本量表的內(nèi)容及意義，然后嚴格按評分表所列各項逐一進行。
尿流率測定。專用檢查室，專用尿流率測定儀，專人操作。檢測前飲水400ml，2~4小時后檢查。須保證尿量達到200ml~400ml。
2.次要療效指標排尿癥狀對生活質(zhì)量的影響等相關(guān)癥狀及體征。
前列腺B超檢查。
殘余尿量測定。
3.安全性觀察不良事件。血、尿常規(guī)、大便常規(guī)。心電圖、肝功能(ALT)、腎功能(BUN、Scr)。
(五)療效與安全性評定標準1.綜合療效評定標準(參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》第三輯)
顯效①I-PSS評分≤7，L指數(shù)≤1，或病情總積分降低90％以上；②前列腺體積縮小≥20％或殘余尿量減少70％以上；③最大尿流率＞16ml/秒。以上具備2項即可。
有效①I-PSS評分≤13，治療前指數(shù)L為4～6者降低至2～3，或病情總積分降低60％以上；②前列腺體積縮小10～20％以下或殘余尿量減少50％以上；③最大尿流率有增加。以上具備1項即可。
無效未達有效標準。
2.安全性評價標準1級安全，無任何不良反應(yīng)。
2級比較安全，如有不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥。
3級有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，做處理后可繼續(xù)給藥。
4級因不良反應(yīng)中止試驗。
3.不良事件輕重程度判斷標準輕度受試者可忍受，不影響治療，不需要特別處理，對受試者康復(fù)無影響。
中度受試者難以忍受，需要撤藥中止試驗或做特殊處理，對受試者康復(fù)有直接影響。
重度危及受試者生命，致死或致殘，需立即撤藥或做緊急處理。
(六)結(jié)論本試驗共完成235例病例，其中治療組118例，對照組117例。試驗結(jié)果表明1.兩組對比各療效觀察指標治療前后組間差別均無統(tǒng)計學意義。表明試驗藥黃莪通閉膠囊和對照藥癃閉舒的療效指標差異無統(tǒng)計學意義。
2.符合方案集主要療效指標IPSS試驗組治療前后降低值7.6土4.61，對照組7.9±4.38，具有臨床意義；終點尿流率試驗組治療前后升高值(中位數(shù))為3.0，對照組2.8，具有臨床意義。
3.符合方案集試驗組顯效率14.9％，總有效率95.6％，對照組分別為8.5％，96.2％；全分析集試驗組顯效率17％，總有效率97％，對照組分別為8.3％，94.4％，兩組療效的差別無統(tǒng)計學意義。
實驗例二黃莪通閉膠囊III期臨床試驗總結(jié)報告以癃閉舒膠囊為對照評價黃莪通閉膠囊治療良性前列腺增生癥氣虛血瘀、濕熱阻滯證有效性和安全性的分層區(qū)組隨機、雙盲、平行對照、多中心臨床研究根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局2000-ZL047號批文，由南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院、江西中醫(yī)學院附屬醫(yī)院、浙江中醫(yī)學院附屬醫(yī)院、湖南中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、浙江中醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院，共5家醫(yī)院于2003年9月24日至2005年03月16日對中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院、浙江康恩貝集團制藥有限公司申報的中藥三類新藥黃莪通閉膠囊治療良性前列腺增生癥氣虛血瘀、濕熱阻滯證進行了III期臨床試驗，中期報告如下。
一、試驗?zāi)康闹饕康耐ㄟ^觀察治療前后國際前列腺癥狀評分(I-PSS)、最大尿流率測定的變化情況，評價黃莪通閉膠囊治療良性前列腺增生癥氣虛血瘀、濕熱阻滯證的臨床療效；次要目的同時觀察排尿癥狀對生活質(zhì)量的影響等相關(guān)癥狀及體征、前列腺B超檢查、殘余尿量測定的變化。
通過觀察心、肝、腎功能及可能出現(xiàn)的不良事件，對其安全性作出評價。
二、試驗方法(一)試驗設(shè)計類型、原則1.試驗設(shè)計類型隨機平行組對照設(shè)計。非劣效性檢驗。
2.試驗設(shè)計原則(1)病例數(shù)根據(jù)II期臨床試驗結(jié)果，對照組最大尿流率治療后改善≥3ml/秒為50％，按非劣效性臨床試驗樣本含量估計公式，在α＝0.05的顯著性水平下，設(shè)定非劣效界值δ為0.15，每組需試驗約138例，則可達到80％以上的把握度。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》III期臨床試驗試驗組不低于300例數(shù)，故采用2∶1對照原則，考慮II期臨床試驗脫落率約為10％，故本次試驗的總的例數(shù)確定為486例，其中試驗組324例，對照組162例。
(2)隨機分組采用中心分層、區(qū)組隨機化方法。借助SAS統(tǒng)計分析系統(tǒng)產(chǎn)生486例受試者所接受處理(試驗藥和對照藥)的隨機安排，即列出流水號為001～486所對應(yīng)的治療分配(附隨機化方案)。每一中心分配81例相互銜接的連續(xù)編碼藥物。本試驗由6所醫(yī)院的國家藥品臨床研究基地協(xié)同完成本試驗。隨機指定試驗中心號南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院為06，上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院為01，江西中醫(yī)學院附屬醫(yī)院為04，浙江中醫(yī)學院附屬醫(yī)院為05，湖南中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院為02，浙江中醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院為03(各中心按SDA批文順序排列)。
(3)對照對照藥選用癃閉舒膠囊(衛(wèi)藥準字Z39)。理由癃閉舒膠囊由補骨脂、益母草、金錢草、海金沙、琥珀、山慈菇等組成。功能溫腎化氣、清熱通淋、活血化瘀、散結(jié)止痛。主治良性前列腺增生癥。該藥功用主治與試驗藥物相近，是目前國內(nèi)療效較為肯定的同類藥物，符合公認有效，同類可比原則。
(二)病例選擇1.診斷標準(1)良性前列腺增生癥西醫(yī)診斷標準(參照《國際協(xié)調(diào)委員會有關(guān)前列腺疾病患者診斷和治療的推薦意見》4制定)①50歲以上男性。
②排尿困難史排尿躊躇，費時費力，尿線細無力，殘余尿感，夜尿頻數(shù)，甚至尿失禁。
③肛診檢查前列腺兩側(cè)葉增大，中央溝變淺或消失。
④B超檢查前列腺體積增大，或光點不均勻，或膀胱有殘余尿。前列腺容積＞24ml。
⑤尿流率測定尿量＞150毫升，最大尿流率＜15ml/秒，平均尿流率＜10ml/秒。
凡具備第②、④、⑤項和/或其他任一項者，即可診斷為良性前列腺增生癥。
(2)中醫(yī)辨證標準主癥排尿困難。
次癥①尿意頻急，或小腹膨滿、脹痛。②精神疲乏，納少氣短。③舌淡紫或有瘀點，苔薄黃膩。脈細澀或細弦或細弱。
(3)前列腺增生分期標準第一期(刺激癥狀期)膀胱、尿道、會陰輕度不適，尿頻，輕度排尿困難，主要表現(xiàn)為夜尿頻數(shù)，殘余尿＜50ml。國際前列腺癥狀評分(I-PSS))≤7分。
第二期(殘余尿期)進行性排尿困難，排尿時自覺用力，殘余尿量50-150ml，此期可發(fā)生急性尿潴留、尿路感染。I-PSS評分8-19分。
第三期(膀胱失代償期)殘余尿量＞150ml，膀胱擴大，腎功能開始受損，出現(xiàn)充盈性尿失禁癥狀。I-PSS評分20-35分。
(4)疾病輕重分級標準(參照《國際協(xié)調(diào)委員會有關(guān)前列腺疾病患者診斷和治療的推薦意見》3制定)根據(jù)國際前列腺癥狀評分(I-PSS)和生活質(zhì)量評估的方法，將有關(guān)排尿癥狀分為0～5六個評分段，總的評分范圍是0～35，用S 0～35表達，生活質(zhì)量評估分0～6七個評分段，用L 0～6表達。
2.納入標準(1)符合良性前列腺增生癥1、2期診斷標準，中醫(yī)氣虛血瘀、濕熱阻滯證辨證標準者。
(2)男性，年齡在50～80歲之間。
(3)近一周以來未使用治療前列腺增生的中西藥物。
(4)知情同意，志愿受試。獲得知情同意書過程應(yīng)符合GCP規(guī)定。
3.受試者退出試驗的條件(1)出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴重不良事件者，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗者，即中止該病例臨床試驗。
(2)病程中出現(xiàn)病情惡化，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床試驗者，即中止該病例臨床試驗。作無效病例處理。
(3)患者在臨床試驗過程中不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出臨床試驗的要求，可以退出該病例臨床試驗。
(三)治療方案1.試驗用藥名稱和規(guī)格試驗用藥黃莪通閉膠囊，由申辦者提供。處方組成黃芪、桃仁、莪術(shù)、大黃、土茯苓、薏苡仁、益母草、夏枯草、肉桂、北豆根、桔梗、川牛膝。規(guī)格0.4克/粒，50粒/瓶，批號*****。
對照藥品癃閉舒膠囊，由石家莊市科迪藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，處方組成補骨脂、益母草、金錢草、海金沙、琥珀、山慈菇等。規(guī)格0.3克/粒，48粒/盒，批號*****。
2.服藥方法試驗組黃莪通閉膠囊，口服，每次4粒，一日3次。癃閉舒膠囊(安慰劑)，口服，每次3粒，一日2次。
對照藥品黃莪通閉膠囊(安慰劑)，口服，每次4粒，一日3次。癃閉舒膠囊，口服，每次3粒，一日2次。
連續(xù)服藥42天為1個療程，每14天復(fù)診一次。觀察時間為1個療程。
(四)療效與安全性觀察指標1.生物學指標人口學特征性別，年齡，身高，體重生命體征體溫，靜息心率，呼吸、休息10分鐘后的血壓(收縮壓、舒張壓)2.診斷指標癥狀體征、肛診檢查、病程，病情程度，舌質(zhì)，舌苔，脈象。
理化檢查診斷指標B超檢查、尿流率測定、血PSA檢測(必要時)。
3.療效指標(1)主要療效指標國際前列腺癥狀評分(I-PSS)。
最大尿流率測定。
(2)次要療效指標排尿癥狀對生活質(zhì)量的影響等相關(guān)癥狀及體征。
理化檢查指標B超檢查前列腺大小并據(jù)此計算前列腺重量，殘余尿量測定。
(3)綜合療效。
4.安全性觀察血、尿常規(guī)、大便常規(guī)。
心電圖、肝功能(ALT)、腎功能(BUN、Scr)。
不良事件。
安全性評價。
5.試驗評價指標是否脫落。
依從性。
(五)療效與安全性評定標準1.療效評定標準(1)有效治療后最大尿流率改善≥3ml/秒，或I-PSS評分降低30％。
(2)無效未達有效標準。
2.安全性評價標準1級安全，無任何不良反應(yīng)。
2級比較安全，如有不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥。
3級有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，做處理后可繼續(xù)給藥。
4級因不良反應(yīng)中止試驗。
3.不良事件輕重程度判斷標準輕度受試者可忍受，不影響治療，不需要特別處理，對受試者康復(fù)無影響。
中度受試者難以忍受，需要撤藥中止試驗或做特殊處理，對受試者康復(fù)有直接影響。
重度危及受試者生命，致死或致殘，需立即撤藥或做緊急處理。
(六)結(jié)論本試驗共完成病例485例，其中試驗組323例，對照組162例。試驗結(jié)果表明治療組和對照組終點IPSS有效率符合方案集試驗組和對照組比較的非劣性檢驗有統(tǒng)計學意義，非劣性的95％CL為-3.41。全分析集試驗組和對照組比較的非劣性檢驗有統(tǒng)計學意義，非劣性的95％CL為-3.49。
兩組終點最大尿流率有效率符合方案集試驗組和對照組比較的非劣性檢驗有統(tǒng)計學意義，非劣性的95％CL為-4.18。全分析集試驗組和對照組比較的非劣性檢驗有統(tǒng)計學意義，非劣性的95％CL為-4.40。
綜合療效符合方案集兩組的差別無統(tǒng)計意義。試驗組和對照組比較的非劣性檢驗有統(tǒng)計學意義。非劣性的95％CL為-5.98。全分析集兩組的差別無統(tǒng)計意義。試驗組和對照組比較的非劣性檢驗有統(tǒng)計學意義。非劣性的95％CL為-6.30。
通過歷代醫(yī)家不斷實踐論證和近、現(xiàn)代醫(yī)家的總結(jié)提高，癃閉(前列腺增生癥)中藥學認為雖病因病機較多，但臨床上大多數(shù)患者表現(xiàn)為氣滯血瘀、濕熱阻滯，故以活血化瘀，清利濕熱為主要治則。本研究采用現(xiàn)代中醫(yī)及現(xiàn)代醫(yī)學指標觀察，并以酚芐明、前列康等為對照藥治療237例，總有效率達60.5％，36.2％的患者前列腺體積縮小，不但可減輕排尿困難癥狀，減少夜尿次數(shù)，而且可改善尿流率參數(shù)，減少殘余尿量，在同類藥物中具有優(yōu)越性，而且無明顯毒副作用，安全可靠。
權(quán)利要求
1.一種治療良性前列腺增生癥的藥物，其特征在于它是以黃芪、桃仁為君藥，莪術(shù)、大黃、土茯苓，薏苡仁、益母草、夏枯草為臣藥，肉桂、桔梗、北豆根為佐藥，川牛膝為使藥配以藥用輔料所組成的醫(yī)學上可接受的各類制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療良性前列腺增生癥的藥物，其特征在于各活性成份的重量配比為(以生藥計)黃芪5％-20％ 桃仁2％-15％莪術(shù)0％-10％大黃0％-5％ 土茯苓1％-15％ 薏苡仁2％-30％益母草2％-20％夏枯草1％-20％ 肉桂0％-10％桔梗0％-10％ 北豆根0％-10％。川牛膝0％-10％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療良性前列腺增生癥的藥物，其特征在于各活性成份的重量配比為(以生藥計)黃芪7％-18％ 桃仁2％-15％莪術(shù)3％-10％大黃0％-3％ 土茯苓5％-15％ 薏苡仁10％-30％益母草5％-20％夏枯草5％-20％ 肉桂3％-10％桔梗3％-10％ 北豆根3％-10％。川牛膝3％-10％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療良性前列腺增生癥的藥物，其特征在于各活性成份的重量配比為(以生藥計)黃芪11.63％ 桃仁6.97％莪術(shù)6.97％大黃0.78％ 土茯苓9.30％ 薏苡仁15.50％益母草11.63％夏枯草11.63％ 肉桂4.65％桔梗6.97％ 北豆根6.97％。川牛膝6.97％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的治療良性前列腺增生癥的藥物，其特征在于所述的醫(yī)學上可接受的各類制劑包括膠囊劑、片劑、顆粒劑、丸劑、散劑、糖漿劑、口服液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的治療良性前列腺增生癥的藥物的制備方法，其特征在于它包括下列工藝步驟(1)按上述配比量稱取原料；(2)取配方量的肉桂、大黃及10％-50％薏苡仁、5％-30％桃仁，混合粉碎成細粉；(3)莪術(shù)飲片用水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油，水溶液裝容器備用，藥渣留存，取揮發(fā)油，用β-環(huán)糊精包結(jié)，得包結(jié)物；(4)黃芪水煎提取二次或二次以上，合并煎液，濾過，濃縮至稠膏，放冷，加乙醇，靜置，濾過，得乙醇液；(5)余下的桃仁、薏苡仁加上土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)的藥渣，水煎提取二次或二次以上，合并煎液，濃縮至稠膏，加乙醇，靜置，過濾，濾液與前述黃芪的乙醇液合并，回收乙醇，并濃縮成稠膏，減壓干燥，得干膏，粉碎，過篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包結(jié)物細粉及前述的肉桂等藥物的細粉混勻，配以藥用輔料制成醫(yī)學上可接受的各類制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療良性前列腺增生癥的藥物制備方法，其特征在于步驟(3)所述的水蒸汽蒸餾提取時間為6-10小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療良性前列腺增生癥的藥物的制備方法，其特征在于步驟(3)所述的β-環(huán)糊精用量是揮發(fā)油的3-10倍量。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療良性前列腺增生癥的藥物的制備方法，其特征在于步驟(4)所述的黃芪水煎每次加水4-10倍，煎煮1-3小時，稠膏密度為1.05-1.35(70℃測)，加乙醇沉淀時乙醇含量達到40％-80％，放置時間是6-48小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療良性前列腺增生癥的藥物的制備方法，其特征在于步驟(5)中水煎提取的水量為每次4-10倍量，煎煮時間為1-3小時，稠膏密度為1.05-1.35(70℃測)，加乙醇沉淀時乙醇含量達到40％-80％，放置時間是6-48小時。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療良性前列腺增生癥的藥物的制備方法，其特征在于步驟(5)中減壓干燥是在＜80℃，過篩為30-80目。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療良性前列腺增生癥的藥物及其制備方法，其取黃芪、桃仁、莪術(shù)、大黃、土茯苓，薏苡仁、益母草、夏枯草、肉桂、桔梗、北豆根、川牛膝、配以藥用輔料所組成。制法是取肉桂、大黃、薏苡仁、桃仁碎成細粉；莪術(shù)飲片提揮發(fā)油；黃芪水提醇沉；桃仁、薏仁、土茯苓、北豆根、夏枯草、益母草、桔梗、川牛膝的飲片、莪術(shù)藥渣，水提濾液與黃芪乙醇液合并濃縮制干膏，粉碎，過篩，加入莪術(shù)揮發(fā)油及肉桂等藥物的細粉，配以藥用輔料制成各類制劑。該制劑可明顯抑制睪酮誘導(dǎo)的前列腺組織增生，顯著降低前列腺各葉的濕重和干重，且無明顯毒性作用，安全可靠；其制備方法生物利用高，藥效好，質(zhì)量穩(wěn)定，易于控制。
文檔編號A61P13/00GK1923270SQ20051006063
公開日2007年3月7日 申請日期2005年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月31日
發(fā)明者賈金銘 申請人:浙江康恩貝制藥股份有限公司