專利名稱：環(huán)狀被取代氨基甲基類化合物和含有這些化合物的藥物的制作方法
本申請(qǐng)涉及環(huán)狀被取代氨基甲基化合物、其制備方法、這些方法的中間體化合物、含有至少一種所述環(huán)狀被取代氨基甲基化合物的藥物、所述環(huán)狀被取代氨基甲基化合物在制備用于治療疼痛、尿失禁、瘙癢、耳鳴(Tinnitus aurium)和/或腹瀉的藥物的用途和含有這些化合物的藥學(xué)組合物。
疼痛的慢性和非慢性癥狀的治療在醫(yī)學(xué)中非常重要。全球需要適合患者的、對(duì)疼痛的慢性和非慢性狀態(tài)的靶向治療的療法，通過(guò)這種方法可以成功和滿意的治療患者的疼痛。
常規(guī)的阿片樣物質(zhì)(Opioide)如嗎啡在嚴(yán)重到非常嚴(yán)重的疼痛的治療中具有良好的作用。然而，其使用受到已知副作用的限制，例如呼吸抑制、嘔吐、鎮(zhèn)靜、便秘和耐受性的發(fā)展。此外，它們對(duì)神經(jīng)病性或偶然疼痛作用較小，這些是腫瘤患者特別易患的。
阿片樣物質(zhì)通過(guò)結(jié)合膜上受體來(lái)表現(xiàn)其鎮(zhèn)痛作用，這些受體屬于所謂的G蛋白偶聯(lián)受體的家族。例如這些受體的μ-、κ-和δ-亞型的生物化學(xué)和藥理學(xué)特性點(diǎn)燃了具有不同于常規(guī)阿片樣物質(zhì)例如嗎啡的作用/副作用性能的亞型特異性阿片樣物質(zhì)的希望。嗎啡選擇性結(jié)合所謂的μ-受體。另一方面，具有抗感受傷害功效的化合物是已知的，它們不結(jié)合或很少結(jié)合μ-受體并且僅僅或主要通過(guò)δ-受體介導(dǎo)其鎮(zhèn)痛作用。
DE 197 55 480 A1公開了被取代的雜環(huán)苯并環(huán)烯類化合物，其鎮(zhèn)痛活性主要或僅僅由δ-受體介導(dǎo)。具有相應(yīng)生物活性的被取代氨基化合物可以得知于DE 198 05 370 A1中。
本發(fā)明基于提供具有鎮(zhèn)痛作用并適于傷害疼痛治療的化合物，特別是也適合于治療慢性和神經(jīng)病性疼痛。而且這些物質(zhì)應(yīng)該盡可能地不產(chǎn)生那些具有μ-受體親和性的阿片樣物質(zhì)常常出現(xiàn)的副作用，例如惡心、嘔吐、依賴性、呼吸抑制和便秘。
利用通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物可以達(dá)到上述目的，根據(jù)該目的，雖然在體外它們對(duì)阿片劑δ-受體沒(méi)有特異活性，但它們對(duì)μ-受體沒(méi)有或只有低親和性并且還意外地具有體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用。
本發(fā)明的化合物是通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物。 其中R1代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R2代表H、F、Cl、CH3、C2-6烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R3和R4彼此獨(dú)立地代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-芳基、芳基或雜環(huán)基，在各種情況中位于芳環(huán)的α-、β-、γ-和/或δ-位，R5和R6彼此獨(dú)立地代表CH3、C2-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、CH2-(C3-7-環(huán)烷基)、芳基、(C1-6-烷基)-芳基、雜環(huán)基或(C1-6-烷基)-雜環(huán)基，X代表CH2、O、S、SO或SO2，如果X代表CH2，n是0、1、2或3，并且如果X代表O、S、SO或SO2，n是1、2或3，并且通式IB的化合物中環(huán)外雙鍵的構(gòu)型是E或Z，及其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的化合物對(duì)μ-受體沒(méi)有親和力，表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛作用同時(shí)對(duì)δ-受體沒(méi)有特異活性。本發(fā)明化合物通過(guò)哪一種方式和通過(guò)哪一種阿片劑受體(Opiatrezeptor)亞型介導(dǎo)其鎮(zhèn)痛作用迄今仍然不很清楚。
本發(fā)明文中的術(shù)語(yǔ)＂C2-6-烷基＂包括非環(huán)飽和或不飽和烴基，其可以是支鏈或直鏈并且是未被取代或者被一-或多取代，具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子，即C2-6-鏈烷基、C2-6-鏈烯基和C2-6-鏈炔基。C2-6-烷基適宜選自乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基；乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH-C≡CH)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基和己炔基。
為達(dá)到本發(fā)明目的的術(shù)語(yǔ)＂C3-7-環(huán)烷基＂代表具有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)烴，其可以是飽和或不飽和的、未被取代或被一-或多取代的。C3-7-環(huán)烷基適宜選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。
在本發(fā)明文術(shù)語(yǔ)＂芳基＂代表，具體地，苯基類、萘基類或蒽基類。芳基基團(tuán)還可以與其它飽和、(部分)不飽和或芳環(huán)系稠合。各芳基可以以未取代或被一-或多取代的形式存在，其中芳基取代基可以位于芳基的任何所需位置上。芳基適宜選自苯基、對(duì)甲苯基、對(duì)甲氧基苯基、二甲苯基、1-萘基、2-萘基和4-聯(lián)苯基。優(yōu)選的取代基是OH、F、Cl、Br、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-C1-6-烷基、O-C3-7-環(huán)烷基、O-CH2-C3-7-環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、萘基。
術(shù)語(yǔ)＂雜環(huán)基＂代表5-、6-或7-元環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)，其含有至少1個(gè)、如合適也可含有2、3、4或5個(gè)雜原子，所述雜原子相同或不同并且環(huán)狀基團(tuán)可以是飽和、不飽和或芳族的、未取代或一-或多取代的。所述雜環(huán)基還可以是二-或多環(huán)系的組成部分。優(yōu)選的雜原子是氮、氧和硫。所述雜環(huán)基適宜選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、嘧啶基、中氮茚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，本發(fā)明通式IA和IB的化合物的芳基環(huán)、苯基環(huán)和芳環(huán)可以經(jīng)過(guò)雜環(huán)基的各任何環(huán)成員與氮原子結(jié)合。
術(shù)語(yǔ)＂C1-6-烷基-芳基＂和＂C1-6-烷基-雜環(huán)基＂對(duì)于本發(fā)明的目的是指C1-6-烷基、芳基和雜環(huán)基具有上述含義并且與式IA和/或IB的化合物的芳環(huán)或氨基甲基的氮原子通過(guò)C1-6-烷基相連。
對(duì)于＂烷基＂、＂鏈烷基＂、＂鏈烯基＂和＂鏈炔基＂，術(shù)語(yǔ)“被取代的”在本發(fā)明中被理解為氫基團(tuán)被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，被多取代的基團(tuán)應(yīng)理解為是指那些被取代數(shù)次例如2或3次的基團(tuán)，取代可以在不同和相同的原子上進(jìn)行，例如在相同碳原子上取代3次，如CF3或-CH2CF3，或者在不同的位置取代三次，如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2。多取代可以用相同或不同的取代基進(jìn)行。
對(duì)于＂芳基＂、＂烷基-芳基＂、＂雜環(huán)基＂、＂烷基-雜環(huán)基＂和＂環(huán)烷基＂或＂CH2-(C3-7-環(huán)烷基)＂，在本發(fā)明中“一-或多取代的”理解為是指在一個(gè)或如合適在不同原子上，環(huán)系的一個(gè)或多個(gè)氫原子被下列取代一次或多次，例如2、3或4次取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、CF3、NO2、SO3H、C(O)OH；＝O或＝S；一-或多取代的或未取代的C1-6-鏈烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-鏈炔基、O-C1-6-烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-C(O)O-C1-6-烷基；一-或多取代的或未取代的苯基、芐基、萘基或雜環(huán)基。這里多取代可以用相同的或者不同的取代基進(jìn)行。
基團(tuán)R1和R2在各種情況中可以位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，也就是位于鄰-、間-或?qū)?位。
基團(tuán)R3和R4在各種情況中可以位于芳環(huán)的α-、β-、γ-或δ-位。
X在本發(fā)明的式IA和IB的化合物中代表CH2(亞甲基)、O(氧)、S(硫)、SO(亞砜)或SO2(砜)，而n在X代表CH2的情況中是0、1、2或3，或者在X代表O、S、SO或SO2的情況中n是1、2或3。如果X＝CH2，通式IA和IB的化合物是例如二氫茚(Indan)或茚衍生物(n＝0)、二氫-或四氫萘衍生物(n＝1)、苯并環(huán)庚基衍生物(n＝2)或苯并環(huán)辛基衍生物(n＝3)。如果X代表氧或硫，本發(fā)明的化合物是，例如，對(duì)于n＝2是氧雜環(huán)庚三烯(Oxepin)或硫雜環(huán)庚三烯(Thiepin)衍生物。如果X＝OS，存在環(huán)亞砜，并且如果X＝SO2，存在環(huán)砜。
本發(fā)明通式IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物既可以以E構(gòu)型也可以以Z構(gòu)型，也可以以兩種構(gòu)型的混合物存在。鑒于本發(fā)明的目的，E構(gòu)型理解為是指其中被R1和R2取代的苯基環(huán)和被R3和R4取代的芳環(huán)彼此呈反式的立體化學(xué)排列，而Z構(gòu)型中，兩種環(huán)彼此以順式排列 藥學(xué)可接受鹽在本發(fā)明中是指本那些發(fā)明通式IA和/或IB的化合物在藥學(xué)應(yīng)用中、特別是在對(duì)哺乳動(dòng)物和/或人使用時(shí)是生理上耐受的鹽。此類藥學(xué)可接受鹽可以例如與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸生成，優(yōu)選與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和天冬氨酸生成。生成的鹽具體是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽和谷氨酸鹽。還優(yōu)選本發(fā)明化合物的水合物，其可以通過(guò)例如從水溶液結(jié)晶來(lái)獲得。
本發(fā)明的一組優(yōu)選化合物是通過(guò)那些通式IA的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物形成的，其中，彼此獨(dú)立地，R1代表OH、O-CH3或Cl，R2代表H或Cl，R3代表H或OH，R4代表H，R5和R6代表CH3并且X代表CH2、O、S或SO和n是1或2，和其藥學(xué)可接受鹽。通式IA的特別優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中，彼此獨(dú)立地，R1是3-OH、2-O-CH3、3-O-CH3或4-Cl，R2代表H、2-Cl或4-Cl，R3代表H、α-OH或β-OH，R4代表H，R5和R6代表CH3和X代表CH2、O、S或SO和n是1或2，和其藥學(xué)可接受鹽。
本發(fā)明的另一組優(yōu)選化合物是通過(guò)那些通式IB的環(huán)狀被取代氨基甲基類化合物形成的，其中R1代表OH、O-CH3或Cl，R2、R3和R4是H，R5和R6代表CH3且X代表CH2、O或S，n是1或2并且環(huán)外雙鍵的構(gòu)型是E或Z，和其藥學(xué)可接受鹽。這里，通式IB的特別優(yōu)選的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物是那些化合物，其中R1是3-OH、2-O-CH3、3-O-CH3或4-Cl，R2、R3和R4代表H，R5和R6是CH3并且X是CH2、O或S，n是1或2且環(huán)外雙鍵的構(gòu)型是E或Z，和其藥學(xué)可接受鹽。
而且優(yōu)選，本發(fā)明的通式IA和/或IB的化合物是具有環(huán)內(nèi)和環(huán)外雙鍵的異構(gòu)體的混合物的形式，也就是只在含基團(tuán)X的環(huán)內(nèi)或在含基團(tuán)X環(huán)外的脂族雙鍵的位置上不同的化合物的混合物，但其中R1或R6、X和n的定義一致。這種混合物中異構(gòu)體的比例可以變化。式IA和IB的內(nèi)構(gòu)型和外構(gòu)型化合物的比例可以在100∶1-1∶100內(nèi)。該比例優(yōu)選是1∶1、1∶2、2∶1、1∶10、10∶1、1∶100或100∶1。
當(dāng)它們是旋光物質(zhì)時(shí)，本發(fā)明的通式IA和/或IB的化合物可以是其外消旋的形式、純對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的形式或者是這些對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的形式，并且更具體地說(shuō)是上述兩種物質(zhì)和這些化合物的藥學(xué)可接受鹽。這特別適用于通式IB的化合物，其在相對(duì)于環(huán)外雙鍵的、用星號(hào)*標(biāo)記的烯丙基位中始終具有不對(duì)稱中心 所述的混合物可以是所含對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的各任何混合比例。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受鹽優(yōu)選是對(duì)映異構(gòu)體純形式。
特別優(yōu)選本發(fā)明的下列化合物[1-(4-氯芐基)-3，4-二氫-萘-2-基甲基]-二甲胺，3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-萘-1-基-甲基)-苯酚，5-(4-氯芐基)-6-二甲基氨基甲基-7，8-二氫-萘-1-酚，E-(5RS)-[5-(4-氯亞芐基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基甲基]-二甲胺，Z-(4RS)[5-(4-氯亞芐基)-2，3，4，5-四氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-4-基甲基]二甲胺，3-(4-二甲基氨基甲基-2，3-二氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-基甲基)-苯酚，E-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚或Z-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚，和其藥學(xué)可接受鹽，特別是其鹽酸鹽，和特別可以是外消旋和非外消旋形式，和對(duì)映異構(gòu)體純形式。特別優(yōu)選是其鹽酸鹽形式的E-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚。
本發(fā)明還提供一種制備本發(fā)明通式IA和/或IB的化合物的方法。 其中R1代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R2是H、F、Cl、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R3和R4彼此獨(dú)立地代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-芳基、芳基或雜環(huán)基，在各種情況中位于芳環(huán)的α-、β-、γ-和/或δ-位，，R5和R6彼此獨(dú)立地代表CH3、C2-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、CH2-(C3-7-環(huán)烷基)、芳基、(C1-6-烷基)-芳基、雜環(huán)基或(C1-6-烷基)-雜環(huán)基，X代表CH2、O、S、SO或SO2，如果X代表CH2，n是0、1、2或3并且如果X代表O、S、SO或SO2，n是1、2或3；并且通式IB的化合物中環(huán)外雙鍵的構(gòu)型是E或Z，其中本發(fā)明的方法特征在于包括通式II的叔醇與酸反應(yīng)的操作步驟(a) 其中R1-R6、X和n定義如上。
這里優(yōu)選使用半濃的或濃的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸，特別是鹽酸鹽(HCl)，例如選擇性地存在于水或有機(jī)溶劑如乙醚中的6N鹽酸，濃氫溴酸(HBr)，存在于冰醋酸中的氫溴酸(HBr/HOAc)，例如存在于冰醋酸中的33％溴化氫溶液，甲磺酸、含蛋氨酸的甲磺酸和甲酸。
操作步驟(a)一般是在約0℃-約120℃下進(jìn)行。
通過(guò)選擇合適的酸，還可以優(yōu)選形成式IA的內(nèi)構(gòu)型異構(gòu)體或者式IB的外構(gòu)型異構(gòu)體。在操作步驟(a)用存在于冰醋酸中的HBr作為酸優(yōu)先形成內(nèi)構(gòu)型化合物IA，而，例如，如果使用6N HCl主要形成外構(gòu)型產(chǎn)物IB。
通式IA和IB的化合物通過(guò)本發(fā)明的方法制成并且在完成操作(a)之后以混合物存在，該混合物顯然還可以通過(guò)常規(guī)分離方法彼此分離開，其中，也可以將式IB的相應(yīng)外構(gòu)型-Z異構(gòu)體與式IB的各外構(gòu)型-E異構(gòu)體分離?？梢蕴峒暗倪m當(dāng)方法例如是色譜分離法，特別是在常壓或升壓下的液相色譜法，優(yōu)選MPLC和HPLC方法，和結(jié)晶法。而且，本發(fā)明的化合物IA和IB所形成的對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體還可以借助于這些方法和現(xiàn)有技術(shù)中其它已知方法彼此分離，所述已知方法是例如手性相上的HPLC或與光學(xué)活性酸形成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽的分級(jí)結(jié)晶，例如(+)酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟腦磺酸。
按照本發(fā)明制備的產(chǎn)物的立體化學(xué)的測(cè)定和分析確定，即各內(nèi)構(gòu)型和外構(gòu)型雙鍵異構(gòu)體的鑒定和E和Z異構(gòu)體的鑒定，通過(guò)所屬技術(shù)領(lǐng)域中已知方法例如通過(guò)所屬技術(shù)領(lǐng)域熟知的核磁共振光譜(NMR)法進(jìn)行。因此，例如借助于1H-NMR譜中芐基氫原子的化學(xué)位移可以將式IB的外構(gòu)型異構(gòu)體與式IA的內(nèi)構(gòu)型異構(gòu)體分開。另一方面，通過(guò)基于1H-NMR譜中由于各向異性效應(yīng)導(dǎo)致的苯環(huán)質(zhì)子的不同化學(xué)位移可以確定出E/Z異構(gòu)體。
本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)先實(shí)施方式特征在于操作步驟(a)，包括其中R1、R3和R4的至少一個(gè)代表O-CH3的通式II的叔醇轉(zhuǎn)化為其中基團(tuán)R1、R3和R4代表OH的通式IA和/或IB的化合物，如果通式II的叔醇中相應(yīng)基團(tuán)R1、R3和R4代表O-CH3，采用選自存在于冰醋酸中的溴化氫、濃氫溴酸和甲磺酸/蛋氨酸的試劑。該操作步驟優(yōu)選在0℃-120℃的溫度下、特別是20℃-50℃下進(jìn)行。
本發(fā)明的方法的另一優(yōu)選實(shí)施方式特征在于，在操作步驟(a)之前，進(jìn)行操作步驟(b)，其包括使通式III的叔醇 其中R2、R5、R6、X和n定義如上，R7代表H、F、Cl、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基、O-SiR10R11R12，其中R10、R11和R12彼此獨(dú)立地是CH3、C2-6-烷基或苯基、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R8和R9彼此獨(dú)立地代表H、F、Cl、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基、O-SiR10R11R12，其中R10、R11和R12彼此獨(dú)立地是CH3、C2-6-烷基或苯基、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-芳基、芳基或雜環(huán)基，在各種情況中位于芳環(huán)的α-、β-、γ-和/或δ-位，和R7、R8和R9的至少一個(gè)基團(tuán)是O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基或O-SiR10R11R12，當(dāng)相應(yīng)基團(tuán)R7、R8或R9在式III中是O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基或O-SiR10R11R12時(shí)，轉(zhuǎn)化為通式II的叔醇，其中R1、R3和R4在各種情況中是OH。如果R7、R8或R9的至少一個(gè)基團(tuán)代表硅烷氧基(＝O-SiR10R11R12)，則O-SiR10R11R12優(yōu)選表示三甲基硅烷氧基、叔丁基二苯基硅烷氧基或叔丁基二甲基硅烷氧基。
如果R7、R8和/或R9代表芐氧基(＝O-CH2-苯基)，操作步驟(b)合適地是包括使用催化活化氫的還原脫芐基化。這里鉑或鈀特別地可以用作催化劑，這些過(guò)渡金屬可以被吸附在例如適當(dāng)載體材料上，例如活性炭上。該反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑，例如乙酸、甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或叔丁醇中，在1bar(105Pa)-100bar(107Pa)和約20℃-約100℃的溫度下進(jìn)行。通式III的叔醇優(yōu)選以其鹽的形式使用。
相反，如果R7、R8和/或R9代表硅烷氧基，則操作步驟(b)優(yōu)選通過(guò)用氟陰離子、特別是氟化四正丁基銨，在惰性溶劑、例如四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷或乙醚中，優(yōu)選在室溫下處理進(jìn)行，或者通過(guò)甲醇化鹽酸的處理來(lái)進(jìn)行。
如果R7、R8和/或R9在通式III的叔醇中代表甲氧基(O-CH3)、O-(C2-6-烷基)或O-(C3-7-環(huán)烷基)，則操作步驟(b)可以通過(guò)化合物III與二異丁基氫化鋁在芳族烴如甲苯中、優(yōu)選在約60℃-約130℃的反應(yīng)來(lái)完成。
用于制備本發(fā)明的通式IA和IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物的通式II和III的新叔醇是本發(fā)明的組成部分并且可以作為中間體化合物在另一操作步驟(c)中得到，該步驟在下文解釋，并且隨后或者通過(guò)已知方法純化和分離或者直接通過(guò)上述操作步驟(a)或(a)和(b)轉(zhuǎn)化為式IA和/或式IB的化合物。
這里叔醇II和III優(yōu)選通過(guò)操作步驟(c)來(lái)獲得，該步驟包括通式IV的酮 其中R5、R6、R8和R9、X和n定義如上，與通式V的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)， 其中R2和R7定義如上和Z代表MgCl、MgBr、MgI或Li。操作步驟(c)適合在醚溶劑，優(yōu)選脂族或脂環(huán)族醚，如乙醚或THF中，在特別是-70℃-+60℃溫度下進(jìn)行。
操作步驟(c)中所用的通式IV的酮是可以作為Mannich堿，例如通過(guò)由如DE 197 55 480 A1和DE 198 05 370 A1獲知的和特別是由P.Horstmann和B.Unterhalt在Arch.Pharm.Med.Chem.330，362-364(1997)中描述的通用方法、從相應(yīng)的酮VI、甲醛和胺VII(參考方案1)來(lái)獲得 方案1在通式IV、VI和VII的化合物中，R5、R6、R8、R9、X和n定義如上。式VI的化合物，當(dāng)它們無(wú)法商購(gòu)獲得時(shí)，也可以從例如相應(yīng)的通式VIII的羧酸化合物通過(guò)弗瑞德·克來(lái)福特(Friedel-Crafts)酰化在路易斯酸或質(zhì)子酸如多磷酸的作用下得到(參見(jiàn)例如J.MarchAdvanced Organic Chemistry，3.Ed.，John Wiley & Sons，New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore(1985)，484-487頁(yè)) 當(dāng)它們無(wú)法商購(gòu)獲得時(shí)，通式V的有機(jī)金屬化合物，其中Z＝MgCl、MgBr、MgI或Li，是通過(guò)例如相應(yīng)氯化物、溴化物或碘化物，即其中Z＝Cl，Br或I的式V的化合物，與鎂在惰性溶劑中通過(guò)格氏方法或與有機(jī)鋰試劑如在正己烷中的正丁基鋰的反應(yīng)根據(jù)通用已知方法來(lái)獲得。其中Z＝Cl，Br或I的通式V的相應(yīng)氯化物、溴化物和碘化物本身或者商購(gòu)獲得或者很容易通過(guò)例如相應(yīng)其中Z＝OH的式V的芐醇與適當(dāng)氯化、溴化或碘化試劑的反應(yīng)來(lái)獲得(參見(jiàn)，例如J.MarchAdvanced Organic Chemistry，3.Ed.，John Wiley & Sons，New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore(1985)，382-384)。
當(dāng)R7、R8和/或R9在通式IV、V、VI和VIII的化合物中代表O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基或O-SiR10R11R12時(shí)，這些烷氧基、芐氧基和硅烷氧基化合物可以從相應(yīng)的羥基化合物，也就是那些其中R7、R8和/或R9代表OH的通式IV、V、VI和VIII的化合物，通過(guò)引入適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基經(jīng)過(guò)通用已知方法來(lái)獲得，所述通用已知方法是例如T.W.Greene，P.G.M.WutsProtective Groups in OrganicSynthesis，1.Ed.，John Wiley & Sons，New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore(1991)中所述的方法。
本發(fā)明方法的另一優(yōu)選實(shí)施方式包括操作步驟(d)，其中其中X代表S和R1-R6和n定義如上的通式IA和/或IB的化合物用氧化劑轉(zhuǎn)化為其中X＝SO和/或SO2的相應(yīng)化合物IA和/或IB。通式IA和/或IB的硫化物(X＝S)向相應(yīng)亞砜(X＝SO)的氧化作用可以，具體地，用一當(dāng)量的過(guò)氧化氫(30重量％水溶液)在適當(dāng)溶劑(例如乙酸)中于約20℃-60℃的溫度下進(jìn)行，而向砜(X＝SO2)的氧化作用可以用另一當(dāng)量的過(guò)氧化氫來(lái)完成。其它適當(dāng)?shù)难趸瘎┚唧w是過(guò)硼酸鈉、叔丁基次氯酸鹽、過(guò)碘酸鈉和過(guò)硫酸氫鉀(Oxone)(也參見(jiàn)J.MarchAdvanced OrganicChemistry，3.Ed.，John Wiley & Sons，New York，Chichester，Brisbane，Toronto，Singapore(1985)，1089-1090頁(yè))。
進(jìn)一步優(yōu)選，為了使其中R1、R3和R4基團(tuán)的至少一個(gè)代表O-CH3的通式IA和/或IB的化合物轉(zhuǎn)化為其中相應(yīng)基團(tuán)R1、R3和R4代表OH的通式IA和/或IB的化合物，在操作步驟(a)之后并且任意選擇性地在操作步驟(d)之前或之后進(jìn)行操作步驟(e)。該操作步驟(e)可以例如使用二異丁基氫化鋁在芳烴如甲苯或二甲苯中，在60℃-130℃的溫度下進(jìn)行。步驟(e)的另一實(shí)施方法在于與甲磺酸/蛋氨酸在20℃-50℃下反應(yīng)。
此外優(yōu)選，在操作步驟(a)或(d)或(e)之后，進(jìn)行操作步驟(f)，其包括將本發(fā)明的化合物IA和/或IB轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)可接受鹽。這里操作步驟(f)優(yōu)選通過(guò)化合物IA和/或IB在液體或固體相中與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸(可以任意選擇性地結(jié)合在固相上)反應(yīng)，所述的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸或天冬氨酸，它們與本發(fā)明的化合物IA和/或IB形成生理學(xué)耐受的并因此是藥學(xué)可接受的鹽。具體地，生成的鹽可以是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽和谷氨酸鹽。鹽的形成優(yōu)選在有機(jī)溶劑，例如乙醚、二異丙基醚、乙酸烷基酯、丙酮或甲基乙基酮中進(jìn)行。本發(fā)明化合物的特別優(yōu)選的鹽酸化物很容易特別是通過(guò)與三甲基氯硅烷在含水有機(jī)溶劑中進(jìn)行操作步驟(f)來(lái)完成。而且水合物例如一-、倍半-、二-、三-和四水合物是本發(fā)明化合物的優(yōu)選的鹽，其可以通過(guò)例如從水溶液結(jié)晶來(lái)獲得。
在另一優(yōu)選操作步驟(g)中，該步驟可以在操作步驟(a)之后或者在操作步驟(d)之前或之后或者在操作步驟(e)之前或之后或者在操作步驟(f)之后進(jìn)行，通式IA和IB的化合物或其藥學(xué)可接受鹽被彼此分離。該分離可以通過(guò)已知分離法進(jìn)行，還可以將式IB的相應(yīng)外構(gòu)型-Z異構(gòu)體與式IB的各外構(gòu)型-E異構(gòu)體分開。適用的方法例如是色譜分離法，特別是在常壓或升壓下的液相色譜法，優(yōu)選MPLC和HPLC法，和分級(jí)結(jié)晶法。而且，本發(fā)明所形成的化合物IA和IB的對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體還可以借助于這些方法和現(xiàn)有技術(shù)中其它已知方法彼此分離，其它已知方法例如是手性相的HPLC或與手性酸形成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽的分級(jí)結(jié)晶，手性酸是例如(+)酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟腦磺酸。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種藥物，其含有至少一種本發(fā)明的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物和其藥學(xué)可接受鹽。這里本發(fā)明的化合物可以以異構(gòu)體純的化合物、特別是對(duì)映異構(gòu)體純或非對(duì)映異構(gòu)體純的化合物存在于該藥物中，而且可以以外消旋或非外消旋混合物存在于該藥物中。在此優(yōu)選該藥物含有本發(fā)明混合物的藥學(xué)可接受鹽，特別是鹽酸鹽。
本發(fā)明還提供至少一種本發(fā)明的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，包括其非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，還包括外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體混合物以其游離堿的形式或與生理可耐受酸生成的鹽(特別是鹽酸鹽)的形式，在制備治療疼痛的藥物中的用途。本發(fā)明的化合物業(yè)已被證實(shí)具有體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用。同時(shí)，本發(fā)明的化合物不或者幾乎不結(jié)合μ-受體并且對(duì)δ-受體沒(méi)有特異活性。因此發(fā)現(xiàn)在P.L.Wood(P.L.Wood等，Neuropharmacology Vol.20，1215及以下(1981))所述的μ-阿片劑受體結(jié)合試驗(yàn)中，本發(fā)明的通式IA和IB的化合物不與μ-受體結(jié)合在(在1μM濃度下0-20％抑制率)或僅僅是微弱結(jié)合(Ki＞1μM)μ-受體。在按照L.K.Vaughn(L.K.Vaughn等，Eur.J.Pharmacol.，Vol.177，99及以下(1990))所述的δ-阿片劑受體結(jié)合試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物對(duì)δ-受體沒(méi)有特異活性(在1μM濃度下0-30％抑制率；Ki＞1μM)。
令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物非常適合其它適應(yīng)征，特別是用于尿失禁、瘙癢、耳鳴和/或腹瀉的治療。因此本申請(qǐng)還提供至少一種發(fā)明的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，包括其藥學(xué)可接受鹽，在制備治療尿失禁、瘙癢、耳鳴和/或腹瀉的藥物中的用途。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供藥學(xué)組合物，其含有至少一種上述通式IA和/或IB的化合物或其一種藥學(xué)可接受鹽和一種或多種藥學(xué)輔助物質(zhì)。
本發(fā)明的藥物和藥學(xué)組合物可以以液體、半固體或固體藥物形式存在和施用，并且是例如注射溶液、滴劑、果汁、糖漿劑、混懸劑、噴霧劑、顆粒劑、片劑、丸劑、貼劑、膠囊、硬膏劑、栓劑、軟膏劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、乳液或氣溶膠的形式，并且除至少一種本發(fā)明的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物之外還可以含有蓋倫制劑的藥學(xué)輔助物質(zhì)，例如載體材料、填充劑、溶劑、稀釋劑、表面活性物質(zhì)、染料、防腐劑、崩解劑、防摩劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑和/或粘合劑。這些輔助物質(zhì)可以例如是水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖蜜、淀粉、改性淀粉、明膠、山梨糖醇、肌醇、甘露糖醇、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、醋酸纖維素、紫膠、鯨蠟醇、聚乙烯吡咯烷酮、石蠟、蠟、天然和合成樹膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、飽和和不飽和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、可食用油、芝麻油、椰油、花生油、豆油、卵磷脂、乳酸鈉、聚氧乙烯和-丙烯脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、檸檬酸、抗壞血酸、鞣酸、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氧化鎂、氧化鋅、二氧化硅、氧化鈦、二氧化鈦、硫酸鎂、硫酸鋅、硫酸鈣、鉀堿、磷酸鈣、磷酸二鈣、溴化鉀、碘化鉀、滑石、高嶺土、果膠、聚乙烯聚吡咯烷酮(Crosspovidon)、瓊脂和膨潤(rùn)土。輔助材料及其用量的選擇取決于該藥物是否口服、經(jīng)口、皮下、非腸道、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、口腔內(nèi)、直腸或局部給藥，例如針對(duì)皮膚、粘膜和眼部的感染。片劑、包衣片、膠囊、顆粒劑、滴劑、果汁和糖漿劑形式的制劑特別適合口服給藥，并且溶液、混懸液、易重構(gòu)干燥制劑和噴霧劑適合非腸道、局部和吸入給藥。本發(fā)明的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物以溶解形式成為儲(chǔ)庫(kù)(Depot)或任意選擇性地加入促進(jìn)皮膚滲透的試劑成為貼劑，它們適合于經(jīng)皮給藥的制劑?？梢越?jīng)口服或經(jīng)皮使用的劑型可以以延遲方式釋放本發(fā)明的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物。
本發(fā)明的藥物和藥學(xué)組合物借助于藥學(xué)制劑現(xiàn)有技術(shù)中的熟知試劑、裝置、方法和過(guò)程，例如＂Remington′s Pharmaceutical Sciences＂，Hrsg.A.R.Gennaro，17thed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)，特別是第8部分，第76-93節(jié)(Kapitel)中所述。
因此，譬如對(duì)于固體制劑如片劑，藥物的活性化合物，即通式IA和/或IB的化合物或其一種藥物可接受鹽，可以與藥學(xué)載體，例如常規(guī)片劑組分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠，和藥用稀釋劑，例如水混合，從而生成固體預(yù)制組合物，其含有均勻分布的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受鹽。均勻分布在此理解為是指在整個(gè)預(yù)制組合物中活性化合物均勻分布，由此很容易進(jìn)一步細(xì)分為具有相同作用的單位劑型，例如片劑、丸劑或膠囊。固體預(yù)制組合物隨后細(xì)分為單位劑型。本發(fā)明的藥物或本發(fā)明組合物的片劑或丸劑也可以被包衣，或者以另一種方式混合得到具有延遲釋放的劑型。適當(dāng)?shù)陌陆M合物具體是高分子酸和高分子酸與例如紫膠、鯨蠟醇和/或醋酸纖維素的材料的混合物。
活性化合物對(duì)患者的施用量有所變化并且取決于患者的體重、年齡和病史，以及給藥方式，疾病的指征和嚴(yán)重程度。本發(fā)明的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物通常施用0.1-5,000mg/kg，特別是1-500mg/kg，優(yōu)選2-250mg/kg的體重。
下列實(shí)施例更加詳細(xì)地舉例說(shuō)明本發(fā)明。
得自E.Merck，Darmstadt的硅膠60(0.040-0.063mm)用作柱色譜的固定相。
薄層色譜分析是用HPTLC預(yù)涂層平板，硅膠60F 254(得自E.Merck，Darmstadt)上進(jìn)行。
對(duì)于所有色譜分析和分離流動(dòng)相的混合比總是以體積/體積計(jì)。
通式IV的Mannich堿是根據(jù)P.Horstmann和B.Unterhalt，Arch.Pharm.Med.Chem.330，362-364(1997)，和專利申請(qǐng)DE 19805 370 A1和DE 197 55 480 A1中所述的方法合成的。
1H-NMR分析來(lái)測(cè)定本發(fā)明的立體化學(xué)(外構(gòu)型/內(nèi)構(gòu)型雙鍵或E/Z構(gòu)型)，用Bruker的300MHz DPX Advance NMR儀進(jìn)行。
實(shí)施例1[1-(3-甲氧基芐基)-3，4-二氫-萘-2-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽第1階段(1RS，2RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基芐基)-1，2，3，4-四氫-萘-1-酚20℃下，將8.13g 2-二甲基氨基甲基-3，4-二氫萘-1-酮在20ml干燥乙醚中的溶液滴加到新制備的格利雅試劑中，該試劑是在50ml干燥乙醚中由1.46g鎂屑和8.8ml 3-甲氧基芐基氯形成，同時(shí)攪拌。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱3小時(shí)，通過(guò)滴加30ml的飽和氯化銨溶液分解，并在用蒸餾水稀釋后，用50ml乙醚/次萃取3次。萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥且真空蒸發(fā)。油殘余物通過(guò)柱色譜用乙酸乙酯/甲醇＝20/1作為洗脫劑純化。得到9.41g(理論的72.3％)的標(biāo)題化合物，其為非對(duì)映異構(gòu)體混合物。第2階段[1-(3-甲氧基芐基)-3，4-二氫-萘-2-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽將6.51g階段1的產(chǎn)物與75ml溴化氫的冰醋酸溶液(33％HBr)在60℃下攪拌1小時(shí)。隨后該混合物真空蒸發(fā)并且殘余物置入150ml水中。用碳酸鉀使該混合物呈堿性并用50ml二氯甲烷/次萃取3次。萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。以這種方式得到的標(biāo)題化合物的粗堿用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。收率5.81g(理論的84.5％)熔點(diǎn)202-204℃實(shí)施例2[1-(4-氯芐基)-3，4-二氫-萘-2-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽利用實(shí)施例1所述的方法、使用4-氯芐基氯在階段1中代替3-甲氧基化合物來(lái)制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)247-248℃實(shí)施例33-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-萘-1-基甲基)-苯酚鹽酸鹽A4.71g實(shí)施例1，階段1的產(chǎn)物在60ml溴化氫冰醋酸溶液中加熱回流5小時(shí)。隨后真空蒸發(fā)該混合物，將殘余物置入50ml水中且該混合物通過(guò)加入的1N氫氧化鈉溶液中和并最后用氫氧化銨調(diào)至堿性。用30ml乙酸乙酯/次萃取3次且用硫酸鈉干燥萃取液并真空蒸發(fā)。殘留的標(biāo)題化合物的粗堿用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。收率3.75g(理論的78.4％)熔點(diǎn)151-153℃(分解)標(biāo)題化合物可以通過(guò)下列途徑獲得B將40ml二異丁基氫化鋁在甲苯中的溶液(20重量％)加入到實(shí)施例1產(chǎn)物在20ml干燥甲苯中的懸浮液內(nèi)，并且該混合物在回流下加熱12小時(shí)。冷卻之后，通過(guò)滴加乙醇，最后與水混合進(jìn)行分解，并且將該混合物真空蒸發(fā)。向殘余物加入30ml甲醇并且該混合物經(jīng)過(guò)濾用白土(Filtererde)過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，以這種方式獲得的標(biāo)題化合物的粗堿用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，其熔點(diǎn)與上述產(chǎn)物的相同。收率1.58g(理論的79.6％)實(shí)施例4利用實(shí)施例3方法A所述的方法并且使用相應(yīng)的叔醇，通過(guò)類似方法得到下列化合物4a5-(4-氯芐基)-6-二甲基氨基甲基-7，8-二氫-萘-2-酚鹽酸鹽熔點(diǎn)110℃(分解)4b[1-(2，4-二氯芐基)-3，4-二氫-萘-2-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽熔點(diǎn)208-209℃4c5-(4-氯芐基)-6-二甲基氨基甲基-7，8-二氫-萘-1-酚鹽酸鹽熔點(diǎn)136-139℃4d[5-(4-氯芐基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽熔點(diǎn)240-243℃4eE-(5RS)-[5-(4-氯亞芐基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽熔點(diǎn)181-183℃作為同批次的產(chǎn)物，實(shí)例化合物4d和4e是以游離堿的形式通過(guò)柱色譜用乙酸乙酯/甲醇＝9/1作為洗脫劑來(lái)分離的4f6-二甲基氨基甲基-5-(3-羥基芐基)-7，8-二氫-萘-2-酚鹽酸鹽熔點(diǎn)89℃(分解)實(shí)施例5[1-(2-甲氫基芐基)-3，4-二氫-萘-2-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽(5a)和E-(2RS)-[1-(2-甲氧基亞芐基)-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基]二甲胺鹽酸化物(5b)將7.06g(1RS，2RS)-2-二甲基氨基甲基-1-(2-甲氧基芐基)-1，2，3，4-四氫萘-1-酚(按照類似于實(shí)施例1，階段1從2-甲氧基芐基氯和2-二甲基氨基甲基-3，4-二氫萘-1-酮制備)在45ml甲酸中的溶液在20℃下攪拌3小時(shí)。用100ml水稀釋并通過(guò)分次加入的碳酸鉀調(diào)至堿性最高至pH9。該混合物用50ml二氯甲烷/次萃取3次。萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥且真空蒸發(fā)。殘余物通過(guò)柱色譜用乙酸乙酯作為洗脫劑分離，得到兩種標(biāo)題化合物，其為堿，將它們用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。5a收率3.12g(理論的51.5％)熔點(diǎn)181-183℃5b收率2.38g(理論的39.3％)熔點(diǎn)228-230℃實(shí)施例63-(4-二甲基氨基甲基-2，3-二氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-基甲基)-苯酚鹽酸鹽(6a)，E-(4RS)3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚鹽酸鹽(6b)和Z-(4RS)3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚鹽酸鹽(6c)將4.78g(4RS，5RS)-4-二甲基氨基甲基-5-(3-甲氧基芐基)-2，3，4，5-四氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-醇(由3-甲氧基芐基氯化鎂和4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-酮按照類似于實(shí)施例1，階段1方法制備)、28ml甲磺酸和3.20g蛋氨酸的混合物在40℃下攪拌4天。隨后加入冰且用碳酸氫鈉小心地將該混合物調(diào)至堿性。用30ml乙酸乙酯/次萃取3次并且該萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥且真空蒸發(fā)。這種方式得到的粗產(chǎn)物混合物通過(guò)柱色譜用乙酸乙酯分離并且將各個(gè)化合物用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。6a收率0.88g(理論的18.1％)熔點(diǎn)194-196℃6b收率0.76g(理論的15.7％)熔點(diǎn)120℃(分解)6c收率1.29g(理論的26.5％)熔點(diǎn)154℃(分解)實(shí)施例7[5-(4-氯芐基)-2，3-二氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-4-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽(7a)，E-(4RS)[5-(4-氯亞芐基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-4-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽(7b)和Z-(4RS)[5-(4-氯亞芐基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-4-基甲基1-二甲胺鹽酸鹽(7c)7.27g(4RS，5RS)-5-(4-氯芐基)-4-二甲基氨基甲基-2，3，4，5-四氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-醇與43ml甲磺酸和4.81g蛋氨酸按照類似于實(shí)施例6所述方法反應(yīng)。經(jīng)過(guò)相似處理之后，分離產(chǎn)物并形成鹽，得到白色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物。7a收率3.07g(理論的40，1％)熔點(diǎn)215-217℃7b收率0.93g(理論的12.1％)熔點(diǎn)92℃(分解)7c收率1.69g(理論的22.1％)熔點(diǎn)162-164℃實(shí)施例82-氯-5-(4-二甲基氨基甲基-2，3-二氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-基甲基)-苯酚鹽酸鹽從1.85g(4RS，5RS)-5-(4-氯-3-甲氧基芐基)-4-二甲基氨基甲基-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-醇、10ml甲磺酸和1.12g蛋氨酸利用實(shí)施例6所述方法獲得0.80g(理論的42.7％)的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)220-222℃實(shí)施例93-(4-二甲基氨基甲基-2，3-二氫-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-5-基甲基)-苯酚鹽酸鹽(9a)和Z-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚鹽酸鹽(9b)從8.00g(4RS，5RS)-4-二甲基氨基甲基-5-(3-甲氧基芐基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-5-醇、45ml甲磺酸和5.11g蛋氨酸按照實(shí)施例6所述的方法得到標(biāo)題化合物，通過(guò)柱色譜用乙酸乙酯/甲醇＝3/1作為洗脫劑分離產(chǎn)物之后，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。9a收率3.43g(理論的42.2％)熔點(diǎn)92％(分解)9b收率1.57g(理論的19.4％)熔點(diǎn)209-210℃實(shí)施例10(1RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-1-氧代-2，3-二氫-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-5-基甲基)-苯酚鹽酸鹽0.60g的實(shí)施例9a的產(chǎn)物在6ml冰醋酸和0.5ml過(guò)氧化氫水溶液(30重量％H2O2)中在20℃下攪拌2小時(shí)。該混合物用30ml水稀釋且首先用3N氫氧化鈉溶液調(diào)至堿性，隨后用碳酸鉀調(diào)至pH8。該混合物用20ml乙酸乙酯/次萃取3次并且合并后的萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥且真空蒸發(fā)。殘余物用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。以這種方式得到0.53g(理論的84.5％)標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)96℃(分解)實(shí)施例11[5-(4-氯芐基)-2，3-二氫-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-4-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽
3.00g(4RS，5RS)-5-(4-氯芐基)-4-二甲基氨基甲基-2，3，4，5-四氫苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-5-醇(按照實(shí)施例1，階段1所述方法、從(4RS)-4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-5-酮和4-氯芐基氯化鎂制備)、17ml甲磺酸和1.90g蛋氨酸在50℃下攪拌7天。處理之后，按照實(shí)施例6所述，純化和轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到1.87g(理論的59.4％)的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)223-224℃實(shí)施例12(1R，S)-[5-(4-氯芐基)-1-氧代-2，3-二氫-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-4-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽0.25g的實(shí)施例11的產(chǎn)物在2.3ml乙酸中用0.2ml過(guò)氧化氫水溶液(30重量％，H2O2)通過(guò)實(shí)施例10所述的方法氧化。經(jīng)過(guò)類似處理和鹽酸鹽形成之后，得到0.21g(理論的80.6％)的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)227-229℃實(shí)施例13E-(4RS)-[5-(3-甲氧基亞芐基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-4-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽1.00g(4RS，5RS)-4-二甲基氨基甲基-5-(3-甲氧基芐基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-醇(參見(jiàn)實(shí)施例6)和48ml 6N鹽酸在20℃下攪拌24小時(shí)并在50℃下攪拌8小時(shí)。隨后該混合物用6N氫氧化鈉溶液調(diào)至堿性并用20ml乙酸乙酯/次萃取3次。該萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥且真空蒸發(fā)。殘余物通過(guò)柱色譜用乙酸乙酯作為洗脫劑純化。用氯化氫的乙醚溶液轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽之后，得到0.72g(理論的68.6％)的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)170-172℃實(shí)施例14E-(4RS)-[5-(3-甲氧基亞芐基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-4-基甲基]-二甲胺鹽酸鹽(14a)及其Z-異構(gòu)體14b5.00g(4RS，5RS)-4-二甲基氨基甲基-5-(3-甲氧基芐基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b]硫雜環(huán)庚三烯-5-醇(參見(jiàn)實(shí)施例9)按照實(shí)施例13所述方法與230ml 6N鹽酸反應(yīng)。經(jīng)過(guò)類似處理之后，通過(guò)柱色譜用乙酸乙酯/甲醇＝3/1分離雙鍵異構(gòu)體并且轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物，其為白色結(jié)晶。14a收率1.10g(理論的20.9％)熔點(diǎn)166-169℃14b收率2.56g(理論的48.7％)熔點(diǎn)164-167℃本發(fā)明的藥物的藥學(xué)配制室溫下將1g的化合物6b的鹽酸鹽(E-(4RS)3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚鹽酸鹽)溶解在11注射用水中并且隨后通過(guò)加入NaCl(氯化鈉)調(diào)節(jié)該溶液至等滲條件。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究本發(fā)明化合物的抗感受傷害活性是在苯醌誘導(dǎo)的扭曲試驗(yàn)的小鼠中、通過(guò)I.C.Hender shot，J.Forsaith，J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240(1959)改進(jìn)的方法來(lái)進(jìn)行研究。本試驗(yàn)使用體重25-30g的雄性NMRI小鼠。10只動(dòng)物的組對(duì)于每種物質(zhì)劑量在靜脈內(nèi)給予本發(fā)明的化合物之后腹膜內(nèi)接受0.3ml/小鼠的0.02％苯醌水溶液(苯基苯并醌，F(xiàn)a.Sigma，Deisenhofen；加入5％乙醇制備溶液并且儲(chǔ)存在45℃的水浴中)。將動(dòng)物分別布置于觀察籠內(nèi)。通過(guò)按鈕計(jì)數(shù)裝置在給予苯醌之后5-20分鐘內(nèi)對(duì)疼痛誘導(dǎo)的伸展運(yùn)動(dòng)(所謂的扭曲反應(yīng)＝身體的伸直和后肢伸展)的次數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)。
通過(guò)回歸分析的方式(評(píng)估程序，Martens EDV Service，Eckental)從扭曲反應(yīng)的劑量依賴性減少與不給予本發(fā)明化合物的平行研究動(dòng)物相比可以計(jì)算出扭曲反應(yīng)的ED50值。
大多數(shù)物質(zhì)是在10mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)劑量下進(jìn)行試驗(yàn)。物質(zhì)對(duì)扭曲反應(yīng)的百分抑制率(％抑制)按照下面公式計(jì)算 (“被治療”＝已經(jīng)治療的)對(duì)于所選擇的化合物的結(jié)果概括在表1中。
表1
表1中的結(jié)果證實(shí)，本發(fā)明的化合物，特別是實(shí)施例化合物6b，(E-(4RS)3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚鹽酸鹽)，其在2.15mg/kg體重的劑量下已經(jīng)產(chǎn)生91％抑制作用，具有體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用。同時(shí)本發(fā)明的化合物不結(jié)合或者很少結(jié)合μ-受體并且對(duì)δ-受體沒(méi)有特異活性。
權(quán)利要求
1.通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物 其中R1代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R2代表H、F、Cl、CH3、C2-6烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R3和R4彼此獨(dú)立地代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-芳基、芳基或雜環(huán)基，在各種情況中位于芳環(huán)的α-、β-、γ-和/或δ-位，R5和R6彼此獨(dú)立地代表CH3、C2-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、CH2-(C3-7-環(huán)烷基)、芳基、(C1-6-烷基)-芳基、雜環(huán)基或(C1-6-烷基)-雜環(huán)基，X代表CH2、O、S、SO或SO2，如果X代表CH2，n是0、1、2或3并且如果X代表O、S、SO或SO2，n是1、2或3，并且通式IB中環(huán)外雙鍵的構(gòu)型是E或Z，和其藥學(xué)可接受鹽。
2.權(quán)利要求1所述的通式IA的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，其中彼此獨(dú)立地，R1代表OH、O-CH3或Cl，R2代表H或Cl，R3代表H或OH，R4代表H，R5和R6代表CH3和X代表CH2、O、S或SO并且n是1或2，和其藥學(xué)可接受鹽。
3.權(quán)利要求1或2所述的通式IA的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，其中彼此獨(dú)立地R1是3-OH、2-O-CH3、3-O-CH3或4-Cl，R2代表H、2-Cl或4-Cl，R3代表H、α-OH或β-OH，R4代表H，R5和R6代表CH3和X代表CH2、O、S或SO和n是1或2，和其藥學(xué)可接受鹽。
4.權(quán)利要求1所述的通式IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，其中R1代表OH、O-CH3或Cl，R2、R3和R4是H，R5和R6代表CH3且X代表CH2、O或S，n是1或2并且環(huán)外雙鍵的構(gòu)型是E或Z，和其藥學(xué)可接受鹽。
5.權(quán)利要求1或4所述通式IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，其中R1是3-OH、2-O-CH3、3-O-CH3或4-Cl，R2、R3和R4代表H，R5和R6是CH3并且X是CH2、O或S，n是1或2且環(huán)外雙鍵的構(gòu)型是E或Z，和其藥學(xué)可接受鹽。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，其中所述的化合物是通式IA的具有環(huán)內(nèi)雙鍵的異構(gòu)體和通式IB的具有環(huán)外雙鍵的異構(gòu)體的混合物的形式。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的通式IA和/或IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，是其外消旋體，是其純對(duì)映異構(gòu)體的形式或其對(duì)映異構(gòu)體以任意混和比例的混合物的形式，和它們的藥學(xué)可接受鹽。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物，其中所述的氨基化合物選自[1-(4-氯芐基)-3，4-二氫-萘-2-基甲基]-二甲胺，3-(2-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-萘-1-基-甲基)-苯酚，5-(4-氯芐基)-6-二甲基氨基甲基-7，8-二氫-萘-1-酚，E-(5RS)-[5-(4-氯亞芐基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-基甲基]-二甲胺，Z-(4RS)[5-(4-氯亞芐基)-2，3，4，5-四氫苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-4-基甲基]二甲胺，3-(4-二甲基氨基甲基-2，3-二氫-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-基甲基)-苯酚，E-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-亞基甲基)-苯酚或Z-(4RS)-3-(4-二甲基氨基甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b]氧雜環(huán)庚三烯-5-基亞基甲基)-苯酚，和其藥學(xué)可接受鹽，特別是其鹽酸鹽。
9.通式IA和/或IB的化合物的制備方法， 其中R1代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R2代表H、F、Cl、CH3、C2-6烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R3和R4彼此獨(dú)立地代表H、F、Cl、OH、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2、CF3、O-芳基、芳基或雜環(huán)基，在各種情況中位于芳環(huán)的α-、β-、γ-和/或δ-位，R5和R6彼此獨(dú)立地代表CH3、C2-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、CH2-(C3-7-環(huán)烷基)、芳基、(C1-6-烷基)-芳基、雜環(huán)基或(C1-6-烷基)-雜環(huán)基，X代表CH2、O、S、SO或SO2，如果X代表CH2，n是0、1、2或3并且如果X代表O、S、SO或SO2，n是1、2或3，并且通式IB中環(huán)外雙鍵的構(gòu)型是E或Z，其特征在于通過(guò)操作步驟(a)，其包括通式II的叔醇與酸的反應(yīng) 其中R1-R6、X和n定義如上。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于操作步驟(a)包括其中基團(tuán)R1、R3和R4的至少一個(gè)代表O-CH3的通式II的叔醇轉(zhuǎn)化為其中基團(tuán)R1、R3和R4代表OH的通式IA和/或IB的化合物，如果通式II的叔醇中相應(yīng)基團(tuán)R1、R3和R4代表O-CH3時(shí)，采用選自存在于冰醋酸中的溴化氫、濃氫溴酸和甲磺酸/蛋氨酸的試劑。
11.權(quán)利要求9的方法，其特征在于，在操作步驟(a)之前，進(jìn)行操作步驟(b)，其包括通式III的叔醇 其中R2、R5、R6、X和n如權(quán)利要求9定義，R7代表H、F、Cl、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基、O-SiR10R11R12，其中R10、R11和R12彼此獨(dú)立地是CH3、C2-6-烷基或苯基、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，在各種情況中位于苯基環(huán)的2-、3-、4-、5-或6-位，R8和R9彼此獨(dú)立地代表H、F、Cl、O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基、O-SiR10R11R12，其中R10、R11和R12彼此獨(dú)立地是CH3、C2-6-烷基或苯基、CH3、C2-6-烷基、CH2F、CHF2或CF3，O-芳基、芳基或雜環(huán)基，在各種情況中位于芳環(huán)的α-、β-、γ-和/或δ-位，并且基團(tuán)R7、R8和R9的至少一個(gè)是O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基或O-SiR10R11R12，當(dāng)相應(yīng)基團(tuán)R7、R8或R9在式III中是O-CH3、O-(C2-6-烷基)、O-(C3-7-環(huán)烷基)、O-CH2-苯基或O-SiR10R11R12時(shí)，轉(zhuǎn)化為權(quán)利要求9所述的通式II的叔醇，其中R1、R2和R4在各種情況中是OH。
12.權(quán)利要求9-11任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，為了制備通式II或III的叔醇，在操作步驟(a)和(b)之前進(jìn)行操作步驟(c)，其包括通式IV的酮 其中R5、R6、X和n如權(quán)利要求9中定義且R8和R9如權(quán)利要求11中定義，與通式V的有機(jī)金屬化合物反應(yīng) 其中R2如權(quán)利要求9定義并且R7如權(quán)利要求11中定義并且Z代表MgCl、MgBr、MgI或Li。
13.權(quán)利要求9-12任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于其中X＝S的通式IA和/或IB的化合物在操作步驟(d)中用氧化劑轉(zhuǎn)化為其中X＝SO和/或SO2的通式IA和/或IB的化合物。
14.權(quán)利要求9-13任一項(xiàng)的方法，其特征在于在操作步驟(a)之后和任意選擇性地在操作步驟(d)之前或之后，進(jìn)行操作步驟(e)，其包括其中基團(tuán)R1、R3和R4的至少一個(gè)代表O-CH3的通式IA和/或IB的化合物轉(zhuǎn)化為其中相應(yīng)基團(tuán)R1、R3和R4代表OH的通式IA和/或IB的化合物。
15.權(quán)利要求9-14任一項(xiàng)的方法，其特征在于在操作步驟(a)或(d)或(e)之后進(jìn)行操作步驟(f)，其包括使通式IA和/或IB的化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)可接受鹽。
16.權(quán)利要求9-15任一項(xiàng)的方法，其特征在于在操作步驟(a)之后或在操作步驟(d)之前或之后或者在操作步驟(e)之前或之后或在操作步驟(f)之后進(jìn)行操作步驟(g)，其包括分離通式IA和IB的化合物和任意選擇性地其藥學(xué)可接受鹽。
17.通式II或III的叔醇 其中R1-R6、X和n如權(quán)利要求9中定義并且R7-R9如權(quán)利要求11中定義。
18.含有至少一種權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的通式IA和/或IB的化合物或一種其藥學(xué)可接受鹽。
19.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的通式IA和/或IB的化合物或一種其藥學(xué)可接受鹽在制備治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的通式IA和/或IB的化合物或一種其藥學(xué)可接受鹽在制備治療尿失禁、瘙癢、耳鳴和/或腹瀉的藥物中的應(yīng)用。
21.藥學(xué)組合物，含有權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的通式IA和/或IB的化合物或一種其藥學(xué)可接受鹽和一種或多種藥學(xué)輔助物質(zhì)。
22.治療哺乳動(dòng)物和/或人中疼痛狀態(tài)的方法，其特征在于施用治療活性量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的通式IA和/或IB的化合物或一種其藥學(xué)可接受鹽。
23.治療哺乳動(dòng)物和/或人的尿失禁、瘙癢、耳鳴和/或腹瀉的方法，其特征在于施用治療活性量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的通式IA和/或IB的化合物或一種其藥學(xué)可接受鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式IA和IB的環(huán)狀被取代氨基甲基化合物、其制備方法、該制備方法中的中間體、含有至少一種所述環(huán)狀被取代氨基甲基化合物的藥物、所述環(huán)狀被取代氨基甲基化合物制備用于治療疼痛、尿失禁、瘙癢、耳鳴和/或腹瀉的藥物的用途和含有所述化合物的藥學(xué)組合物。
文檔編號(hào)A61K31/137GK1441796SQ01812555
公開日2003年9月10日 申請(qǐng)日期2001年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月10日
發(fā)明者O·K·齊默, B·Y·克格爾, W·W·A·斯特拉斯伯格 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司