專(zhuān)利名稱(chēng)：2-芐基取代苯并呋喃—咪唑鹽類(lèi)化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽類(lèi)化合物及其制備方法，以及該化合物為活性成分的藥物組合物在抗癌方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的一類(lèi)疾病。目前用于治療癌癥的主要手段是化學(xué)療法。臨床應(yīng)用的化療藥物絕大多數(shù)都有使患者惡心、嘔吐、白細(xì)胞下降、骨髓抑制等毒副作用。因此，尋找高活性，無(wú)毒或低毒性的抗癌化合物成為新藥研究的一項(xiàng)重要課題。天然產(chǎn)物及其相關(guān)研究是藥物創(chuàng)新的源泉。從天然產(chǎn)物中尋找生理活性化合物，根據(jù)其分子結(jié)構(gòu)信息設(shè)計(jì)并合成類(lèi)天然產(chǎn)物庫(kù)，從中篩選并發(fā)現(xiàn)高效率、高選擇性、低毒副作用的先導(dǎo)化合物進(jìn)行藥物臨床前研究，已成為獲得藥物候選分子的有效途徑。
2-芐基取代苯并呋喃作為重要的生物活性基團(tuán)廣泛存在于天然產(chǎn)物分子中，同時(shí)還作為生物活性的重要結(jié)構(gòu)單元存在于治療藥物的分子中，在抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗炎、抗氧化以及對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用等方面表現(xiàn)出良好的生理活性。咪唑作為一類(lèi)重要的五元雜環(huán)化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物分子中。咪唑環(huán)還作為生理活性的重要結(jié)構(gòu)單元存在于合成的殺真菌劑、除莠劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑以及治療藥物的分子中。特別是，在咪唑環(huán)系基礎(chǔ)上合成的咪唑鹽類(lèi)化合物，由于具有多種生物活性而受到國(guó)內(nèi)外有機(jī)合成及藥物化學(xué)研究工作者的重視。迄今為止，研究表明咪唑鹽類(lèi)化合物具有抗腫瘤活性、抗細(xì)菌和抗真菌的活性、抗炎活性、抗心率不齊活性、血小板合成酶抑制活性，以及作為口服低血糖劑。如圖I所示，具有抗腫瘤活性的代表性天然產(chǎn)物藥效團(tuán)。近年來(lái)，在藥效團(tuán)或活性化合物之間進(jìn)行合理的分子雜合(Molecular hybridization),作為一種藥物發(fā)現(xiàn)的新策略，受到了合成化學(xué)及藥物化學(xué)家極大的重視。國(guó)內(nèi)外一系列的研究結(jié)果提示我們，天然產(chǎn)物及類(lèi)天然產(chǎn)物一咪唑組合物、雜合物的設(shè)計(jì)、合成及生理活性研究在抗腫瘤新藥研究領(lǐng)域有較大的潛力。目前為止還缺乏利用2-芐基取代苯并呋喃制造出在抗癌方面的應(yīng)用的2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽類(lèi)化合物，也缺乏有效地制造方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明實(shí)施例的目的在于提供一種2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽類(lèi)化合物及其制備方法，以天然產(chǎn)物中具有顯著抗腫瘤活性的藥效團(tuán)(2-芐基取代苯并呋喃及咪唑結(jié)構(gòu)單元)為先導(dǎo)，進(jìn)行抗腫瘤藥物分子的設(shè)計(jì)和合成。本發(fā)明實(shí)施例的目的在于提供一種2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)通式⑴或(II)表示
權(quán)利要求
1.一種2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽類(lèi)化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)通式(I)或(II)表 結(jié)構(gòu)通式⑴ 當(dāng)X = BrjR1 = H,CH3,CH3CH2時(shí)，R2 =苯甲酰甲基，4-甲氧基苯甲酰甲基，4-羥基苯甲酰甲基，4-溴苯甲酰甲基，4-氟苯甲酰甲基，萘甲酰甲基，芐基，4-硝基芐基，烯丙基； 當(dāng) X = I，R1 = H，CH3, CH3CH2 時(shí)，R2 =正丁基； 結(jié)構(gòu)通式(II) 當(dāng)X = Br時(shí)，R2 =苯甲酰甲基，4-甲氧基苯甲酰甲基，4-羥基苯甲酰甲基，4-溴苯甲酰甲基，4-氟苯甲酰甲基，萘甲酰甲基，芐基，4-硝基芐基，烯丙基； 當(dāng)X = I時(shí)，R2 =正丁基。
2.—種2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟 以2-溴苯乙酮和水楊醛為原料，在丙酮溶劑中合成2-苯甲酰基取代苯并呋喃，將其在醇溶液中用硼氫化鈉還原為2-芐醇取代苯并呋喃，再與甲磺酰氯在二氯甲烷溶劑和三乙胺條件下轉(zhuǎn)換為甲磺酸酯，接著與咪唑或2-甲基咪唑或2-乙基咪唑或苯并咪唑在乙腈或甲苯溶劑中回流反應(yīng)合成I-(2-芐基取代苯并呋喃)咪唑，在此基礎(chǔ)上與鹵代物在丙酮或甲苯或I，4-二氧六環(huán)溶劑中回流反應(yīng)合成了 2-芐基取代苯并呋喃咪唑鹽類(lèi)化合物。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，該制備方法進(jìn)一步包括 A、化合物2-苯甲?；〈讲⑦秽闹苽? 以2-溴苯乙酮和水楊醛為原料，在丙酮溶劑中合成2-苯甲酰基取代苯并呋喃將2-溴苯乙酮和水楊醛溶于丙酮溶劑中，緩慢加入碳酸鉀粉末，用量按摩爾數(shù)比為2-溴苯乙酮水楊醛碳酸鉀=I I 1，丙酮的用量為10-50ml Ig 2-溴苯乙酮或水楊醛，室溫下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，過(guò)濾，濾液減壓濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析，石油醚-乙酸乙酯為洗脫劑，制備得到2-苯甲酰基取代苯并呋喃； B、化合物2-芐醇取代苯并呋喃的制備 以2-苯甲?；〈讲⑦秽珵樵?，在醇溶劑中還原合成2-芐醇取代苯并呋喃將上步得到的2-苯甲?；〈讲⑦秽苡诩状蓟蛞掖既軇┲?，(TC條件下攪拌5分鐘后，緩慢加入硼氫化鈉粉末，用量按摩爾數(shù)比為2-苯甲?；〈讲⑦秽饸浠c=I 1.1，甲醇或乙醇的用量為20-50ml Ig 2-苯甲?；〈讲⑦秽?，室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，溶劑減壓濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析，石油醚-乙酸乙酯為洗脫劑，制備得到2-芐醇取代苯并呋喃； C、化合物1-(2-芐基取代苯并呋喃)咪唑、1-(2-芐基取代苯并呋喃)2-甲基咪唑、I-(2-芐基取代苯并呋喃)2-乙基咪唑或I-(2-芐基取代苯并呋喃)苯并咪唑的制備 以2-芐醇取代苯并呋喃為原料，與甲磺酰氯在二氯甲烷溶劑甲磺酸酯，再與咪唑或2-甲基咪唑或2-乙基咪唑或苯并咪唑在乙腈溶劑中回流反應(yīng)合成2-芐基取代苯并呋喃一咪唑組合物將上步得到的2-芐醇取代苯并呋喃溶于二氯甲烷溶劑中，加入三乙胺，(TC條件下攪拌5分鐘后，逐滴加入甲磺酰氯，用量按摩爾數(shù)比為2-芐醇取代苯并呋喃三乙胺甲磺酰氯=I 3 1.5，二氯甲烷的用量為50-1001111 Ig 2-芐醇取代苯并呋喃，室溫下攪拌反應(yīng)12小時(shí)后，加入二氯甲烷稀釋(50ml g底物)，分別用水和飽和食鹽水洗，有機(jī)相用無(wú)水NaSO4干燥，過(guò)濾，溶劑減壓濃縮后，制備得到甲磺酸酯產(chǎn)物(5)； 將甲磺酸酯產(chǎn)物溶于乙腈或甲苯溶劑中，加入咪唑或2-甲基咪唑或2-乙基咪唑或苯并咪唑，用量按摩爾數(shù)比為甲磺酸酯產(chǎn)物咪唑、2-甲基咪唑、2-乙基咪唑或苯并咪唑=I 3，乙腈或甲苯的用量為50-100ml Ig甲磺酸酯產(chǎn)物，攪拌回流反應(yīng)24-48小時(shí)，溶劑減壓濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析，石油醚-乙酸乙酯為洗脫劑，制備得到1-(2-芐基取代苯并呋喃)咪唑或I- (2-芐基取代苯并呋喃)2-甲基咪唑或I- (2-芐基取代苯并呋喃)2-乙基咪唑或1-(2-芐基取代苯并呋喃)苯并咪唑； D、化合物2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽的制備 以I-(2-芐基取代苯并呋喃)咪唑?yàn)樵希诒蚣妆交?，4_ 二氧六環(huán)溶劑中合成2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽將上步得到的I-(2-芐基取代苯并呋喃)咪唑溶于丙酮或甲苯或I，4- 二氧六環(huán)溶劑中，攪拌下加入鹵代烷烴，用量按摩爾數(shù)比為I-(2-芐基取代苯并呋喃)咪唑鹵代烷烴=I 1.2，丙酮或甲苯用量為50-2001111 Ig 1-(2-芐基取代苯并呋喃)咪唑，反應(yīng)攪拌回流24-48小時(shí)，硅膠薄層層析檢測(cè)反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，若有固體沉淀析出的，過(guò)濾，沉淀用丙酮洗滌數(shù)次，干燥，制備得到2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽；若沒(méi)有固體析出的減壓除去溶劑得到油狀液體，用乙醚洗滌數(shù)次，干燥，制備得到2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，制備得到的2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽為(分子式)C26H21BrN2O2, C27H23BrN2O3, C26H21BrN2O3, C26H20Br2N2O2, C26H20BrFN2O2,C30H23BrN2O2, C25H21BrN2O, C25H20BrN3O3, C21H19BrN2O, C22H23IN2O, C27H23BrN2O2, C28H25BrN2O3,C27H23BrN2O3, C27H22Br2N2O2, C27H22Br2FN2O2, C31H25BrN2O2, C26H23BrN2O, C26H23BrN2O, C22H21BrN2O,C23H25IN2O, C28H25BrN2O2, C29H27BrN2O3, C28H25BrN2O3, C28H24Br2N2O2, C28H24BrFN2O, C32H27BrN2O2,C27H25BrN2O, C27H24BrN3O3, C23H23BrN2O, C24H27IN2O, C30H23BrN2O2, C31H25BrN2O3, C30H23BrN2O3,C30H22Br2N2O2, C30H22BrFN2O2, C34H25BrN2O2, C29H23BrN2O, C29H22BrN3O3, C25H21BrN2O, C26H25IN2O0
5.一種包含權(quán)利要求I所述的2-芐基取代苯并呋喃一咪唑鹽類(lèi)化合物的治癌藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一系列2-芐基取代苯并呋喃—咪唑鹽類(lèi)化合物及其制備方法，以2-溴苯乙酮和水楊醛為原料，在丙酮溶劑中合成2-苯甲?；〈讲⑦秽瑢⑵湓诖既芤褐杏门饸浠c還原為2-芐醇取代苯并呋喃，再轉(zhuǎn)換為甲磺酸酯，接著與咪唑或2-甲基咪唑等溶劑中回流反應(yīng)合成1-(2-芐基取代苯并呋喃)咪唑，在此基礎(chǔ)上與鹵代物反應(yīng)合成了2-芐基取代苯并呋喃咪唑鹽類(lèi)化合物。本發(fā)明以天然產(chǎn)物中具有顯著抗腫瘤活性的藥效團(tuán)為先導(dǎo)，進(jìn)行抗腫瘤藥物分子的設(shè)計(jì)和合成，經(jīng)過(guò)合成后的化合物具有非常好的體外抗腫瘤細(xì)胞毒活性，當(dāng)咪唑結(jié)構(gòu)單元為苯并咪唑，且其3-位取代的芳環(huán)甲酰甲基咪唑鹽類(lèi)化合物，特別是萘甲酰甲基咪唑鹽類(lèi)化合物時(shí)，具有非常好的體外抗癌生理活性。
文檔編號(hào)A61K31/4178GK102757424SQ20121023737
公開(kāi)日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2012年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月9日
發(fā)明者劉建平, 張洪彬, 李良, 汪學(xué)全, 羊曉東, 陳文 申請(qǐng)人:云南大學(xué)