專利名稱：一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別是涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的丹參400～800重量份紅花200～400重量份本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選處方量是丹參750重量份 紅花250重量份丹參藥材凈制，粉碎成粗顆粒，用30～60％乙醇溫浸提取2～3次，每次1～2小時，濾過，藥渣備用，濾液合并，冷藏12～48小時，濾過，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05～1.15，測定溫度為60℃，加5～10倍量注射用水，用鹽酸調(diào)pH值為2～5，搖勻，冷藏12～48小時，濾過，濾液備用。紅花藥材凈制，與丹參藥渣混合，加8～15倍量蒸餾水溫浸提取2～3次，每次1～2小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密1.05～1.15，測定溫度為60℃，加乙醇使含醇量達(dá)50～80％，靜置12～48小時，濾過，減壓回收乙醇，與丹參提取液合并，調(diào)節(jié)pH值為2～5，10000r/min以上高速離心，上清液用0.45μm無機(jī)膜濾過，濾液用分子截留量為6000～10000以下超濾膜過濾，濾液用分子截留量500～2000的納濾膜過濾，得濃縮液，定容至1000ml，加注射用氯化鈉調(diào)至等滲，調(diào)節(jié)pH值為5.5～7，冷藏12～48小時，微孔濾膜濾過，補(bǔ)加注射用水至1000ml。灌封成小容量注射劑，滅菌，即得。
丹參40～80重量份 紅花20～40重量份本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選處方量是丹參75重量份 紅花25重量份丹參藥材凈制，粉碎成粗顆粒，用30～60％乙醇溫浸提取2～3次，每次1～2小時，濾過，藥渣備用，濾液合并，冷藏12～48小時，濾過，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05～1.15，測定溫度為60℃，加5～10倍量注射用水，用鹽酸調(diào)pH值為2～5，搖勻，冷藏12～48小時，濾過，濾液備用。紅花藥材凈制，與丹參藥渣混合，加8～15倍量蒸餾水溫浸提取2～3次，每次1～2小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密1.05～1.15，測定溫度為60℃，加乙醇使含醇量達(dá)50～80％，靜置12～48小時，濾過，減壓回收乙醇，與丹參提取液合并，調(diào)節(jié)pH值為2～5，10000r/min以上高速離心，上清液用0.45μm無機(jī)膜濾過，濾液用分子截留量為6000～10000以下超濾膜過濾，濾液用分子截留量500～2000的納濾膜過濾，得濃縮液，定容至1000ml，加注射用氯化鈉調(diào)至等滲，調(diào)節(jié)pH值為5.5～7，冷藏12～48小時，微孔濾膜濾過，補(bǔ)加注射用水至1000ml。灌封成大容量注射劑，滅菌，即得。
溫浸提取方法在本工藝中的應(yīng)用丹參及紅花中的有效成分屬熱敏成分，采用溫浸提取的方法，能較好的防止其有效成份在煎煮過程中被破壞掉，從源頭上保證該制劑的有效成分，從而保證該制劑療效。
工藝過程中pH值的調(diào)節(jié)通過pH值的調(diào)節(jié)，除去丹參藥材成份中的鞣質(zhì)等無效成份，有效的除去了制劑中引起制劑澄明度不好的主要影響因素，使制劑最終穩(wěn)定。
物理分離技術(shù)——超速離心法在本工藝中的應(yīng)用通過高速離心法可除去丹參紅花提取液中的微細(xì)藥渣、懸浮物、大分子等物質(zhì)，其技術(shù)能有效防止丹參及紅花中有效成分的損失，最大限度地保存二者中的活性成分；大大縮短工藝流程，降低成本；可改善注射液的澄明度。
膜分離技術(shù)在本注射液中的應(yīng)用通過膜的篩分作用，在分子水平上進(jìn)行分離。無機(jī)膜過濾、超濾、納濾、微孔濾膜過濾等膜分離技術(shù)在本工藝中的配合應(yīng)用，可有效去除鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、熱原及殘留的大分子雜質(zhì)等，達(dá)到改善注射液的澄明度，且最大可能的保留了有效成分。
本發(fā)明藥物組合物經(jīng)實驗觀察，具有活血化瘀，通脈舒絡(luò)，增加冠脈血流量的功效。實驗結(jié)果表明可用于瘀血閉阻所致的胸痹、中風(fēng)，冠心病、心肌梗塞及瘀血型肺心病等疾病的治療。
實驗例1本發(fā)明藥物組合物對實驗性大鼠腦缺血的保護(hù)作用取健康雄性Wistar大鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，第2-5組各大鼠分別腹腔注射生理鹽水7.2ml/Kg、該藥物組合物7.2ml/Kg、3.6ml/Kg、1.8ml/Kg，每天1次，連續(xù)3天。末次給藥1hr后，給各組各鼠麻醉，頸部正中切口，第1組各鼠分離兩側(cè)頸總動脈3hr后、第2-5組各鼠分離并結(jié)扎兩側(cè)頸總動脈3hr后，處死，斷頭，開顱取腦，分析天平稱濕腦重，然后在110℃烤箱中烤至恒重，分析天平稱重。結(jié)果表明，對健康大鼠結(jié)扎雙側(cè)頸總動脈后，腦組織出現(xiàn)明顯水腫，表現(xiàn)為濕腦重顯著升高(P＜0.01＝、腦指數(shù)增加、腦含水量顯著增加(P＜0.01)；本發(fā)明藥物組合物大、中、小各劑量亦能對抗因腦缺血造成的腦組織水腫現(xiàn)象，其中大劑量能使?jié)衲X重顯著下降(P＜0.05)，大、中劑量能使腦含水量顯著下降(P＜0.05＝，說明本發(fā)明藥物組合物對大鼠腦缺血具有保護(hù)作用。
實驗例2對大鼠體外血栓形成的影響取Wistar系大鼠40只，隨機(jī)分為4組，耳靜脈注射給藥，空白組給生理鹽水8ml/kg/天；對照組給復(fù)方丹參注射液8ml/kg/天；實驗組分別給本發(fā)明藥物組合物4、8ml/kg/天，共4天，末次給藥后30min從腹主動脈采空腹血1.8ml，即刻注入硅橡膠圈內(nèi)，安裝于體外血栓形成儀上，以171pm運(yùn)轉(zhuǎn)15min，除去多余血液，稱其血栓的濕重，再稱其干重。結(jié)果血栓濕重及干重的抑制率分別為對照組21.75％(P＜0.01＝，39.97％(P＜0.01＝；本發(fā)明藥物組合物組的小劑量組16.66％(P＜0.01＝，29.16％(P＜0.01＝；本發(fā)明藥物組合物大劑量組31.28％(P＜0.01)，46.49％(P＜0.01＝。
實驗例3本發(fā)明藥物組合物對家兔血液流變學(xué)的影響選擇健康家兔8只，給藥前心臟采血，肝素抗凝，休息4天后，耳靜脈注入本發(fā)明藥物組合物1.5ml/kg/天，共4天，末次給藥后2小時，心臟采血，肝素抗凝，將給藥前后的血液分別進(jìn)行血液流變學(xué)參數(shù)測定，結(jié)果具有明顯的抑制全血比粘度，全血還原粘度，紅細(xì)胞壓積及血沉方程K值，給藥前后均有顯著差異，而對血漿比粘度及紅細(xì)胞沉降率無影響。
實施例1丹參750g紅花250g以上二味，丹參藥材凈制，粉碎成粗顆粒，用50％乙醇溫浸提取二次，每次1h，濾過，藥渣備用，濾液合并，冷藏24h，濾過，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05～1.15，測定溫度為60℃，加15倍量注射用水，用鹽酸調(diào)pH值為3～4，搖勻，冷藏48h，濾過，濾液備用。紅花藥材凈制，與丹參藥渣混合，加16倍量蒸餾水溫浸提取三次，每次1h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度1.10，測定溫度為60℃，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置48h，濾過，減壓回收乙醇，與丹參提取液合并，調(diào)節(jié)pH值為3，14000r/min高速離心，上清液用0.45μm無機(jī)膜濾過，濾液用分子截留量為8000以下超濾膜過濾，濾液用分子截留量1000的納濾膜過濾，得濃縮液，定容至1000ml，加注射用氯化鈉調(diào)至等滲，調(diào)節(jié)pH值為7，冷藏24h，微孔濾膜濾過，補(bǔ)加注射用水至1000ml。灌封成小容量注射劑，滅菌，即得。
實施例2丹參75g紅花25g以上二味，丹參藥材凈制，粉碎成粗顆粒，用50％乙醇溫浸提取二次，每次1h，濾過，藥渣備用，濾液合并，冷藏24h，濾過，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05～1.15，測定溫度為60℃，加15倍量注射用水，用鹽酸調(diào)pH值為3～4，搖勻，冷藏48h，濾過，濾液備用。紅花藥材凈制，與丹參藥渣混合，加16倍量蒸餾水溫浸提取三次，每次1h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度1.10，測定溫度為60℃，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置48h，濾過，減壓回收乙醇，與丹參提取液合并，調(diào)節(jié)pH值為3，14000r/min高速離心，上清液用0.45μm無機(jī)膜濾過，濾液用分子截留量為8000以下超濾膜過濾，濾液用分子截留量1000的納濾膜過濾，得濃縮液，定容至1000ml，加注射用氯化鈉調(diào)至等滲，調(diào)節(jié)pH值為7，冷藏24h，微孔濾膜濾過，補(bǔ)加注射用水至1000ml。灌封成大容量注射劑，滅菌，即得。
實施例3丹參800g紅花200g以上二味，丹參藥材凈制，粉碎成粗顆粒，用50％乙醇溫浸提取二次，每次1h，濾過，藥渣備用，濾液合并，冷藏24h，濾過，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05～1.15，測定溫度為60℃，加15倍量注射用水，用鹽酸調(diào)pH值為3～4，搖勻，冷藏48h，濾過，濾液備用。紅花藥材凈制，與丹參藥渣混合，加16倍量蒸餾水溫浸提取三次，每次1h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度1.10，測定溫度為60℃，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置48h，濾過，減壓回收乙醇，與丹參提取液合并，調(diào)節(jié)pH值為3，14000r/min高速離心，上清液用0.45μm無機(jī)膜濾過，濾液用分子截留量為8000以下超濾膜過濾，濾液用分子截留量1000的納濾膜過濾，得濃縮液，定容至1000ml，加注射用氯化鈉調(diào)至等滲，調(diào)節(jié)pH值為7，冷藏24h，微孔濾膜濾過，補(bǔ)加注射用水至1000ml。灌封成小容量注射劑，滅菌，即得。
實施例4丹參80g紅花20g以上二味，丹參藥材凈制，粉碎成粗顆粒，用50％乙醇溫浸提取二次，每次1h，濾過，藥渣備用，濾液合并，冷藏24h，濾過，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05～1.15，測定溫度為60℃，加15倍量注射用水，用鹽酸調(diào)pH值為3～4，搖勻，冷藏48h，濾過，濾液備用。紅花藥材凈制，與丹參藥渣混合，加16倍量蒸餾水溫浸提取三次，每次1h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度1.10，測定溫度為60℃，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置48h，濾過，減壓回收乙醇，與丹參提取液合并，調(diào)節(jié)pH值為3，14000r/min高速離心，上清液用0.45μm無機(jī)膜濾過，濾液用分子截留量為8000以下超濾膜過濾，濾液用分子截留量1000的納濾膜過濾，得濃縮液，定容至1000ml，加注射用氯化鈉調(diào)至等滲，調(diào)節(jié)pH值為7，冷藏24h，微孔濾膜濾過，補(bǔ)加注射用水至1000ml。灌封成大容量注射劑，滅菌，即得。
實施例5丹參600g紅花300g以上二味，丹參藥材凈制，粉碎成粗顆粒，用50％乙醇溫浸提取二次，每次1h，濾過，藥渣備用，濾液合并，冷藏24h，濾過，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05～1.15，測定溫度為60℃，加15倍量注射用水，用鹽酸調(diào)pH值為3～4，搖勻，冷藏48h，濾過，濾液備用。紅花藥材凈制，與丹參藥渣混合，加16倍量蒸餾水溫浸提取三次，每次1h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度1.10，測定溫度為60℃，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置48h，濾過，減壓回收乙醇，與丹參提取液合并，調(diào)節(jié)pH值為3，14000r/min高速離心，上清液用0.45μm無機(jī)膜濾過，濾液用分子截留量為8000以下超濾膜過濾，濾液用分子截留量1000的納濾膜過濾，得濃縮液，定容至1000ml，加注射用氯化鈉調(diào)至等滲，調(diào)節(jié)pH值為7，冷藏24h，微孔 濾膜濾過，補(bǔ)加注射用水至1000ml。灌封成小容量注射劑，滅菌，即得。
實施例6丹參60g紅花30g以上二味，丹參藥材凈制，粉碎成粗顆粒，用50％乙醇溫浸提取二次，每次1h，濾過，藥渣備用，濾液合并，冷藏24h，濾過，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05～1.15，測定溫度為60℃，加15倍量注射用水，用鹽酸調(diào)pH值為3～4，搖勻，冷藏48h，濾過，濾液備用。紅花藥材凈制，與丹參藥渣混合，加16倍量蒸餾水溫浸提取三次，每次1h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度1.10，測定溫度為60℃，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置48h，濾過，減壓回收乙醇，與丹參提取液合并，調(diào)節(jié)pH值為3，14000r/min高速離心，上清液用0.45μm無機(jī)膜濾過，濾液用分子截留量為8000以下超濾膜過濾，濾液用分子截留量1000的納濾膜過濾，得濃縮液，定容至1000ml，加注射用氯化鈉調(diào)至等滲，調(diào)節(jié)pH值為7，冷藏24h，微孔濾膜濾過，補(bǔ)加注射用水至1000ml。灌封成大容量注射劑，滅菌，即得。
實施例7丹參650g紅花400g以上二味，丹參藥材凈制，粉碎成粗顆粒，用50％乙醇溫浸提取二次，每次1h，濾過，藥渣備用，濾液合并，冷藏24h，濾過，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05～1.15，測定溫度為60℃，加15倍量注射用水，用鹽酸調(diào)pH值為3～4，搖勻，冷藏48h，濾過，濾液備用。紅花藥材凈制，與丹參藥渣混合，加16倍量蒸餾水溫浸提取三次，每次1h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度1.10，測定溫度為60℃，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置48h，濾過，減壓回收乙醇，與丹參提取液合并，調(diào)節(jié)pH值為3，14000r/min高速離心，上清液用0.45μm無機(jī)膜濾過，濾液用分子截留量為8000以下超濾膜過濾，濾液用分子截留量1000的納濾膜過濾，得濃縮液，定容至1000ml，加注射用氯化鈉調(diào)至等滲，調(diào)節(jié)pH值為7，冷藏24h，微孔濾膜濾過，補(bǔ)加注射用水至1000ml。灌封成小容量注射劑，滅菌，即得。
實施例8丹參65g紅花40g以上二味，丹參藥材凈制，粉碎成粗顆粒，用50％乙醇溫浸提取二次，每次1h，濾過，藥渣備用，濾液合并，冷藏24h，濾過，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05～1.15，測定溫度為60℃，加15倍量注射用水，用鹽酸調(diào)pH值為3～4，搖勻，冷藏48h，濾過，濾液備用。紅花藥材凈制，與丹參藥渣混合，加16倍量蒸餾水溫浸提取三次，每次1h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度1.10，測定溫度為60℃，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置48h，濾過，減壓回收乙醇，與丹參提取液合并，調(diào)節(jié)pH值為3，14000r/min高速離心，上清液用0.45μm無機(jī)膜濾過，濾液用分子截留量為8000以下超濾膜過濾，濾液用分子截留量1000的納濾膜過濾，得濃縮液，定容至1000ml，加注射用氯化鈉調(diào)至等滲，調(diào)節(jié)pH值為7，冷藏24h，微孔濾膜濾過，補(bǔ)加注射用水至1000ml。灌封成大容量注射劑，滅菌，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于該組合物是由如下重量份的原料藥制成的小容量注射液丹參400～800重量份紅花200～400重量份
2.如權(quán)利要求1所述的一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于該組合物是由如下重量份的原料藥制成的小容量注射液丹參750重量份 紅花250重量份
3.如權(quán)利要求1所述的一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于該組合物是由如下重量份的原料藥制成的大容量注射液丹參40～80重量份 紅花20～40重量份
4.如權(quán)利要求1所述的一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于該組合物是由如下重量份的原料藥制成的大容量注射液丹參75重量份 紅花25重量份
5.如權(quán)利要求1-4所述的一種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為丹參藥材凈制，粉碎成粗顆粒，用30～60％乙醇溫浸提取2～3次，每次1～2小時，濾過，藥渣備用，濾液合并，冷藏12～48小時，濾過，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05～1.15，測定溫度為60℃，加5～10倍量注射用水，用鹽酸調(diào)pH值為2～5，搖勻，冷藏12～48小時，濾過，濾液備用。紅花藥材凈制，與丹參藥渣混合，加8～15倍量蒸餾水溫浸提取2～3次，每次1～2小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密1.05～1.15，測定溫度為60℃，加乙醇使含醇量達(dá)50～80％，靜置12～48小時，濾過，減壓回收乙醇，與丹參提取液合并，調(diào)節(jié)pH值為2～5，高速離心，上清液用無機(jī)膜濾過，濾液用超濾膜過濾，濾液再用納濾膜過濾，得濃縮液，定容至1000ml，加注射用氯化鈉調(diào)至等滲，調(diào)節(jié)pH值為5.5～7，冷藏12～48小時，微孔濾膜濾過，補(bǔ)加注射用水至1000ml。灌封，滅菌，即得。
6.如權(quán)利要求5所述的一種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為丹參藥材凈制，粉碎成粗顆粒，用50％乙醇溫浸提取二次，每次1h，濾過，藥渣備用，濾液合并，冷藏24h，濾過，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05～1.15，測定溫度為60℃，加15倍量注射用水，用鹽酸調(diào)pH值為3～4，搖勻，冷藏48h，濾過，濾液備用。紅花藥材凈制，與丹參藥渣混合，加16倍量蒸餾水溫浸提取三次，每次1h，濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度1.10，測定溫度為60℃，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置48h，濾過，減壓回收乙醇，與丹參提取液合并，調(diào)節(jié)pH值為3，高速離心，上清液用無機(jī)膜濾過，濾液用超濾膜過濾，濾液再用納濾膜過濾，得濃縮液，定容至1000ml，加注射用氯化鈉調(diào)至等滲，調(diào)節(jié)pH值為7，冷藏24h，微孔濾膜濾過，補(bǔ)加注射用水至1000ml。灌封，滅菌，即得。
7.如權(quán)利要求5、6所述的一種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法中溫浸的溫度為40～70℃；高速離心的速度為10000r/min以上；無機(jī)膜的孔徑為0.22～0.65μm；超濾膜分子截留量為6000～10000以下；納濾膜分子截留量為500～2000。
8.如權(quán)利要求7所述的一種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法中溫浸的溫度為50～55℃；高速離心的速度為14000r/min以上；無機(jī)膜孔徑為0.45μm；超濾膜分子截留量為8000以下；納濾膜分子截留量為1000。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物是由丹參、紅花為原料藥制成。
文檔編號A61P9/10GK1418678SQ0215331
公開日2003年5月21日 申請日期2002年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月27日
發(fā)明者蔡劍前 申請人:于文勇