專利名稱：注射用貞芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種主要用于各種疾病引起的虛損；配合手術(shù)、放射線、化學(xué)治療，促進(jìn)正常功能恢復(fù)的藥物---注射用貞芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法。屬于中成藥制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
貞芪扶正系列產(chǎn)品是一種主要用于各種疾病引起的虛損；配合手術(shù)、放射線、化學(xué)治療，促進(jìn)正常功能恢復(fù)的藥物。貞芪扶正顆粒為《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥成方制劑第二十分冊(1998年P(guān)117)收載品種。方由女貞子、黃芪組成。具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、扶正固本之功效，現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明本品可用于提高人體免疫功能，保護(hù)骨髓和腎上腺皮質(zhì)功能。臨床上主要用于各種疾病引起的虛損、久病(肝硬化、慢性萎縮性胃炎、糖尿病、結(jié)核病等)；配合術(shù)后、產(chǎn)后患者的恢復(fù)；對癌癥病人的放、化療期間有輔助治療作用，能明顯提高病人的遠(yuǎn)期療效，促進(jìn)正常功能的恢復(fù)。亦可作為虛弱或老年病人的保健用藥。
目前，市場上的貞芪扶正系列產(chǎn)品具有貞芪扶正顆粒(沖服)、膠囊，是一種經(jīng)典中成藥。本品組方使用淵源已久，處方組成合理、配伍恰當(dāng)，具有良好的臨床療效支持。其給藥途徑為口服，口服制劑需經(jīng)胃腸道吸收進(jìn)入體循環(huán)進(jìn)而發(fā)揮療效，具有吸收不完全、起效緩慢、生物利用度低等特點(diǎn)；同時，對口服不便之患者，口服制劑的應(yīng)用具有其范圍局限性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對上述存在的缺陷，提供一種制備工藝合理、有效成分含量高、穩(wěn)定性好、吸收充分、起效快、療效高、運(yùn)輸貯存方便的注射用參芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)組份由含有下述重量配比的原料制成的藥物女貞子10-90％，黃芪90～10％，其最佳重量配比為女貞子50％，黃芪50％。其制備方法包括以下工藝步驟，步驟一、藥材前處理將藥材女貞子、黃芪分別揀選、洗凈、烘干、粉碎成顆粒或粗粉。
步驟二、提取工藝1)、取處方量的女貞子、黃芪藥材顆粒或粗粉，用6-15倍量的去離子水通過煎煮法、浸漬法提取3次或以8-50倍量水以滲漉法提取，合并提取液，濾過，減壓濃縮成每1ml相當(dāng)于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達(dá)60％-80％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，再加乙醇至含醇量達(dá)60-90％，靜置24小時，濾過，沉淀加蒸餾水溶解成1％的溶液，過中空纖維柱超濾，其截留分子量大于6000，超濾液減壓濃縮至干，得多糖有效部位；2)、水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用有機(jī)溶劑萃取三次，合并萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機(jī)溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，所述的有機(jī)溶劑可以是天然產(chǎn)物化學(xué)中用于提取皂苷類成分的任何有機(jī)溶劑，包括乙酸乙酯、正丁醇和異戊醇；步驟三、樣品制備工藝取黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，多糖類有效部位，加適量注射用水使溶解，加注射用凍干賦形劑、等滲調(diào)節(jié)劑等，用注射用水配成400-2000ml的溶液，加入0.1％～1.0％(g/v)針用活性炭，煮沸15-20分鐘，過濾，調(diào)節(jié)pH值至7-7.5，濾過除菌，分裝，半塞膠塞，裝盤進(jìn)箱，按凍干曲線進(jìn)行凍干，凍干后，壓塞放真空，出箱，軋鋁塑蓋，貼標(biāo)簽，包裝，即得成品；或者直接用托盤凍結(jié)，將托盤取出，在無菌條件下粉碎成細(xì)粉，再用無菌操作法分裝于抗生素玻璃瓶中，封口，包裝，即得成品。
所用的凍干賦形劑是選自甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，甘氨酸以及右旋糖苷中的一種或幾種的組合物。
所用的等滲調(diào)節(jié)劑可以是注射用氯化鈉或者是葡萄糖。
成品檢測指標(biāo)如下1、鑒別進(jìn)行齊墩果酸、黃芪甲苷的薄層鑒別，應(yīng)符合規(guī)定。
2、檢查包括澄明度、pH值、裝量差異、樹脂、鞣質(zhì)、重金屬、無菌、熱原等項目，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。
3、含量測定采用高效液相色譜法，檢測樣品中黃芪甲苷的含量。
4、指紋圖譜檢查取成品，加水溶解后制成供試品溶液，采用高效液相色譜法，進(jìn)行梯度洗脫，分別記錄黃芪皂苷類及多糖類一小時指紋圖譜，并與對照指紋圖譜相比較，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)貞芪扶正注射劑系列產(chǎn)品與同類品種(貞芪扶正顆粒、膠囊)比較，具有如下特點(diǎn)1、本品是以貞芪扶正顆粒為基礎(chǔ)，將傳統(tǒng)的中藥文化和先進(jìn)的制劑工藝相結(jié)合，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法，結(jié)合中藥化學(xué)、分析化學(xué)、中藥藥理學(xué)及其臨床療效的實(shí)驗(yàn)研究及大量文獻(xiàn)資料總結(jié)的基礎(chǔ)之上新開發(fā)的中藥新產(chǎn)品。關(guān)于本品工藝制備，我們應(yīng)用高效液相色譜技術(shù)，對其進(jìn)行從原料到制劑的指紋圖譜研究，以指紋圖譜作為質(zhì)控指標(biāo)之一，通過劑型的全面該新，提高原產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時積極開展其有效部位和作用機(jī)理的研究，創(chuàng)制了新一代注射用貞芪扶正凍干制劑。
2、本品為注射用凍干粉針劑，其工藝路線更為精湛合理，富集之女貞子及黃芪之有效成分，且純度較高。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究表明本工藝具有較強(qiáng)的科學(xué)性、可行性，本工藝所制得的樣品質(zhì)量穩(wěn)定，符合治療的質(zhì)量要求。貞芪扶正顆粒、膠囊給藥途徑為口服；本品給藥途徑為注射給藥，不需經(jīng)過胃腸道的消化吸收，具有療效確切、起效快的特點(diǎn)。同時本劑型的研制給口服不便之患者帶來了福音。
3、本發(fā)明中凍干制劑呈固態(tài)存在，含水量少，具有穩(wěn)定性強(qiáng)、易于運(yùn)輸和貯藏的特點(diǎn)。
本發(fā)明將通過實(shí)施例作進(jìn)一步的說明具體實(shí)施方式
實(shí)施例11、處方女貞子50％ 黃芪50％
2、提取、制備工藝1)、提取取經(jīng)揀選、洗凈、烘干、粉碎成顆粒的女貞子、黃芪，用10倍量的去離子水煎煮提取3次，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮成每1ml相當(dāng)于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達(dá)70％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達(dá)80％，靜置24小時，濾過，沉淀加蒸餾水溶解成1％的溶液，過中空纖維柱超濾(截留分子量大于6000)，超濾液減壓濃縮至干，即得多糖有效部位；水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用正丁醇萃取三次，合并正丁醇萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機(jī)溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位。
2)、制備取黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，多糖類有效部位，加適量注射用水使溶解，加注射用甘露醇、注射用氯化鈉，用注射用水配成1000ml的溶液，加入0.5％(g/v)針用活性炭，煮沸15分鐘，過濾，調(diào)節(jié)pH值至7，濾過，除菌，分裝，半塞膠塞，裝盤進(jìn)箱，按凍干曲線進(jìn)行凍干，凍干后，壓塞放真空，出箱，軋鋁塑蓋，貼標(biāo)簽，包裝，即得成品。
實(shí)施例21、處方女貞子50％ 黃芪50％2、提取、制備工藝1)、提取取經(jīng)揀選、洗凈、烘干、粉碎成粗粉的女貞子、黃芪，加少量水濕潤，裝入滲漉筒，加8倍量的去離子水浸泡過夜，以35倍量水滲漉，收集滲漉液，減壓濃縮成每1ml相當(dāng)于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達(dá)70％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，再加乙醇至含醇量達(dá)80％，靜置24小時，濾過，沉淀再加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達(dá)85％，靜置24小時，濾過，取沉淀以適量無水乙醇洗滌2次，減壓干燥，即得多糖有效部位。水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用異戊醇萃取三次，合并異戊醇萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機(jī)溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位。
2)、制備取黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，多糖類有效部位，加適量注射用水使溶解，加注射用甘露醇，用注射用水配成2000ml的溶液，加入0.5％(g/v)針用活性炭，煮沸20分鐘，過濾，調(diào)節(jié)pH值至7.2，濾過除菌，直接用托盤分裝，按凍干曲線凍結(jié)，將托盤取出，在無菌條件下粉碎成細(xì)粉，再用無菌操作法分裝于抗生素玻璃瓶中，封口，包裝，即得成品。
實(shí)施例31、處方女貞子50％ 黃芪50％2、提取、制備工藝1)、提取取經(jīng)揀選、洗凈、烘干、粉碎成粗粉的女貞子、黃芪，用15倍量的去離子水浸漬提取3次，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮成每1ml相當(dāng)于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達(dá)70％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，再加乙醇至含醇量達(dá)80％，靜置24小時，濾過，沉淀加蒸餾水溶解成1％的溶液，過中空纖維柱超濾(截留分子量大于6000)，超濾液減壓濃縮至干，得多糖有效部位。水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機(jī)溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位。
2)、制備取黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，多糖類有效部位，加適量注射用水使溶解，加注射用甘露醇、注射用氯化鈉，用注射用水配成1000ml的溶液，加入0.5％(g/v)針用活性炭，煮沸20分鐘，過濾，調(diào)節(jié)pH值至7.5，濾過除菌，分裝，半塞膠塞，裝盤進(jìn)箱，按凍干曲線進(jìn)行凍干，凍干后，壓塞放真空，出箱，軋鋁塑蓋，貼標(biāo)簽，包裝，即得成品。
實(shí)施例41、處方女貞子50％ 黃芪50％2、提取、制備工藝1)、提取取經(jīng)揀選、洗凈、烘干、粉碎成顆粒的女貞子、黃芪，用12倍量的去離子水煎煮提取3次，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮成每1ml相當(dāng)于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達(dá)70％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，再加乙醇至含醇量達(dá)75％，靜置24小時，濾過，沉淀再加適量蒸餾水溶解，加乙醇至含醇量達(dá)90％，靜置24小時，濾過，取沉淀以適量無水乙醇洗滌2次，減壓干燥，即得多糖有效部位；水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用正丁醇萃取三次，合并正丁醇萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機(jī)溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位。
2)、制備取黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，多糖類有效部位，加適量注射用水使溶解，加注射用甘露醇、注射用氯化鈉，用注射用水配成1000ml的溶液，加入0.5％(g/v)針用活性炭，煮沸20分鐘，過濾，調(diào)節(jié)pH值至7，濾過，除菌，分裝，半塞膠塞，裝盤進(jìn)箱，按凍干曲線進(jìn)行凍干，凍干后，壓塞放真空，出箱，軋鋁塑蓋，貼標(biāo)簽，包裝，即得成品。
權(quán)利要求
1.注射用貞芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法，其特征是組份由含有下述重量配比的原料制成的藥物女貞子10-90％，黃芪90～10％，其最佳重量配比為女貞子50％，黃芪50％；制備方法包括以下工藝步驟步驟一、藥材前處理將藥材女貞子、黃芪分別揀選、洗凈、烘干、粉碎成顆?；虼址郏徊襟E二、提取工藝1)、取處方量的女貞子、黃芪藥材顆粒或粗粉，用6-15倍量的去離子水通過煎煮法、浸漬法提取3次或以8-50倍量去離子水以滲漉法提取，合并提取液，濾過，減壓濃縮成每1ml相當(dāng)于1.5g生藥的藥液，加乙醇至含醇量達(dá)60％-80％，靜置24小時，濾過，得沉淀和濾過液；取沉淀，減壓低溫干燥，加適量蒸餾水溶解，再加乙醇至含醇量達(dá)60-90％，靜置24小時，濾過，沉淀加蒸餾水溶解成1％的溶液，過中空纖維柱超濾，其截留分子量大于6000，超濾液減壓濃縮至干，得多糖有效部位；2)、水提醇沉后的上清液，減壓回收乙醇至無醇味，加蒸餾水使沉淀溶解，濾過，用有機(jī)溶劑萃取三次，合并萃取液，用1％的氫氧化鈉水溶液洗滌二次，棄去堿水液，減壓回收有機(jī)溶劑萃取液并濃縮至干，得黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，所述的有機(jī)溶劑可以是天然產(chǎn)物化學(xué)中用于提取皂苷類成分的任何有機(jī)溶劑，包括乙酸乙酯、正丁醇和異戊醇；步驟三、樣品制備取黃芪總皂苷類和女貞子相關(guān)有效部位，多糖類有效部位，加適量注射用水使溶解，加注射用凍干賦形劑、等滲調(diào)節(jié)劑等，用注射用水配成400-2000ml的溶液，加入0.1％～1.0％(g/v)針用活性炭，煮沸15-20分鐘，過濾，調(diào)節(jié)pH值至7-7.5，濾過除菌，凍干，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用貞芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法，其特征是所說的步驟二，提取工藝藥材經(jīng)水提醇沉后的上清夜經(jīng)減壓回收乙醇所得樣品萃取所用有機(jī)溶劑可以是天然產(chǎn)物化學(xué)中用于提取皂苷類成分的有機(jī)溶劑，包括乙酸乙酯、正丁醇和異戊醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用貞芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法，其特征在于所說的步驟二，提取工藝藥材經(jīng)水提醇沉后沉淀即多糖，其提取純化是以中空纖維柱超濾制備或是經(jīng)多次醇沉而制備，醇沉濃度為60～90％乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用貞芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法，其特征在于所用的凍干賦形劑是選自甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，甘氨酸以及右旋糖苷中的一種或幾種的組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用貞芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法，其特征在于所用的等滲調(diào)節(jié)劑可以是注射用氯化鈉或者是葡萄糖。
全文摘要
本發(fā)明是注射用貞芪扶正凍干粉針制劑及其制備方法。組份重量配比女貞子占10－90％，黃芪占90－10％，制備方法分提取和制備工藝，其中提取工藝取女貞子、黃芪藥材顆粒，用去離子水提取，合并提取液，濾過，減壓濃縮成藥液，加乙醇、靜置、濾過得沉淀和濾過液；得女貞子多糖有效部位和黃芪總皂苷有效部位。制備工藝取上述有效部位，加適量注射用水使溶解，加注射用凍干賦形劑、等滲調(diào)節(jié)劑，用注射用水配成溶液，加入針用活性炭，煮沸、過濾，調(diào)節(jié)pH值，濾過，分裝，低溫冷凍干燥。優(yōu)點(diǎn)樣品質(zhì)量穩(wěn)定，符合治療的質(zhì)量要求。給藥途徑為注射給藥，具有療效確切、起效快的特點(diǎn)。藥物呈固態(tài)存在，含水量少，穩(wěn)定性強(qiáng)、易于運(yùn)輸和貯藏。
文檔編號A61K9/19GK1679815SQ20051003819
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月21日
發(fā)明者鄒巧根, 王華娟 申請人:鄒巧根