專利名稱：在癌癥的治療中使用的考布他汀類似物的制作方法
在癌癥的治療中使用的考布他汀類似物 本發(fā)明涉及特定的考布他汀(combretastatin)類似物,特別是本文所定義的式的化合物，和包括所述化合物的藥物組合物，以及它們的醫(yī)療用途，特別是在包括多藥耐藥癌癥在內(nèi)的癌癥的治療和預(yù)防中的醫(yī)療用途。癌癥的化學(xué)治療一般受顯示出對(duì)一系列化學(xué)抗腫瘤劑耐受性(固有的或經(jīng)重復(fù)施用獲得的)的惡性腫瘤的高發(fā)病率的限制。目前，沒有臨床上確立的能夠克服這種所謂的多藥耐藥性的化學(xué)治療劑。此類情況的替代治療也是不可獲得的。血管毒性的(angiotoxic)、天然存在的先導(dǎo)化合物考布他汀A_4(CA_4)的水溶性磷酸鹽前體藥物已進(jìn)入針對(duì)多種不可治愈的癌癥疾病的臨床II期和III期試驗(yàn)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1選自-Cl、-Br、或-NH2。
3.如權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中R2選自氫、鹵素、-0H、或-NH2。
4.如權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自-0-CH3、-O-CH2-CH3^或-N(CH3)215
5.如權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自-O-CH3或-N(CH3)2。
6.如權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中R2和R3共同形成基團(tuán)-C(Cl) =CH-N(CH3)-。
7.如權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X選自0和N(CH3)。
8.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物選自I-甲基-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-咪唑、I-甲基-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-咪唑、I-甲基-5-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-4-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-咪唑或I-甲基-5-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-4- (3-溴-4，5- 二甲氧基苯基)-咪唑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、或前體藥物。
9.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物選自I-甲基-4-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-乙氧基苯基)_咪唑或I-甲基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-乙氧基苯基)_咪唑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、或前體藥物。
10.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物選自I-甲基-4-(3-氨基-4，5-二甲氧基苯基)-5-(N-甲基-3-氯吲哚-5-基)-咪唑、I-甲基-4-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-5-(N-甲基-3-氯吲哚-5-基)-咪唑或I-甲基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-5- (N-甲基-3-氯吲哚-5-基)-咪唑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、或前體藥物。
11.一種藥物組合物,所述藥物組合物包含權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
12.如權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求11所述的藥物組合物,其用于治療或預(yù)防癌癥。
13.一種治療或預(yù)防癌癥的方法，包括向有此需要的受治療者施用權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、或前體藥物。
14.如權(quán)利要求12所述的化合物、權(quán)利要求12所述的藥物組合物或權(quán)利要求13所述的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、泌尿生殖系癌、肺癌、胃腸癌、表皮樣癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、頭和/或頸癌、膀胱癌、腎癌、腦癌、白血病或淋巴瘤。
15.如權(quán)利要求12或14所述的化合物、權(quán)利要求12或14所述的藥物組合物或權(quán)利要求13或14所述的方法，其中所述癌癥是多藥耐藥癌癥。
16.如權(quán)利要求12、14或15所述的化合物、權(quán)利要求12、14或15所述的藥物組合物或權(quán)利要求13、14或15所述的方法，其中所述癌癥是對(duì)考布他汀A-4和/或順鉬耐受的。
17.如權(quán)利要求12、14、15或16中任一項(xiàng)所述的化合物、權(quán)利要求12、14、15或16中任一項(xiàng)所述的藥物組合物或權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)所述方法，由此所述化合物或藥物組合物將與抗增殖藥物、抗癌藥物、細(xì)胞穩(wěn)定藥、細(xì)胞毒藥物和/或放射治療聯(lián)合施用。
全文摘要
本發(fā)明涉及特定的考布他汀類似物，特別是本文所描述和定義的式(I)的化合物，和包括所述化合物的藥物組合物，以及它們的醫(yī)療用途，特別是在包括多藥耐藥癌癥在內(nèi)的癌癥的治療和預(yù)防中的醫(yī)療用途。
文檔編號(hào)A61K31/42GK102985410SQ201180033235
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2011年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月5日
發(fā)明者瑞納·朔貝特, 伯恩哈德·比爾扎克, 托馬斯·穆勒 申請(qǐng)人:拜羅伊特大學(xué), 哈雷-維滕貝格馬丁-路德大學(xué)