專利名稱：一種含有多西他賽的脂肪乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明主要涉及一種含有多西他賽的脂肪乳劑及其制備方法，本發(fā)明還涉及該藥物在制備治療腫瘤藥物的用途。
背景技術(shù)：
多西他賽是紫杉烷類化合物中的一種，具有抗腫瘤的作用，最近，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)對癌癥的治療。多西他賽的相關(guān)專利CN1293570A、CN1490048A、CN1281373A、US5900419、US5880133中有描述。湯致強(qiáng)等人研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽對晚期乳癌、晚期卵巢癌等癌癥具有良好的療效(湯致強(qiáng).抗腫瘤新藥-多西他賽.中國藥學(xué)雜志，1999，34(2134))。
多西他賽分子式為C43H53NO14結(jié)構(gòu)式如下 多西他賽屬于紫杉烷類化合物，其單獨(dú)用藥口服生物利用度僅為8％，將其制成注射制劑是提高其生物利用度手段之一(張學(xué)農(nóng)等.國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊，200229(6)，321-325)。多西他賽在水中的溶解度特別低，嚴(yán)重地限制了其在臨床上的使用。目前臨床應(yīng)用的多西他賽注射制劑有凍干粉針和小針劑，該制劑在靜脈滴注前要用生理鹽水或5％葡萄糖注射液溶解、稀釋才能使用，不僅使用方法繁瑣，且可能因藥物溶解或稀釋過程產(chǎn)生二次污染，給用藥患者帶來危險(xiǎn)。小針劑組分中含有吐溫-80和乙醇等組溶劑，吐溫-80易產(chǎn)生溶血及過敏等不良反應(yīng)，而且用要前需要提前給患者口服地塞米松等其他藥物進(jìn)行預(yù)防，臨床用藥極不方便，用藥安全性也不高。
大部分腫瘤疾病患者在應(yīng)用藥物治療的同時(shí)，需要補(bǔ)充營養(yǎng)，而脂肪乳劑可以為患者提供所需的能量，是目前最常用的營養(yǎng)補(bǔ)充藥之一。目的患者應(yīng)用多西他賽進(jìn)行抗腫瘤治療和用脂肪乳劑補(bǔ)充營養(yǎng)時(shí)，需要分開、逐步注射使用，臨床應(yīng)用極不方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是克服現(xiàn)有技術(shù)不足，提供了一種可以直接用于靜脈注射使用的多西他賽輸液劑。
本發(fā)明提供了一種可以將治療性藥物多西他賽和營養(yǎng)藥脂肪乳直接同時(shí)使用的注射劑，即為多西他賽脂肪乳劑。
本發(fā)明的主要貢獻(xiàn)之一是解決了多西他賽在水中溶解度低的現(xiàn)有技術(shù)不足。本發(fā)明的貢獻(xiàn)還在于創(chuàng)造性地將治療性藥物多西他賽和營養(yǎng)藥脂肪乳合并制成一種藥物制劑，患者在治療疾病的同時(shí)，還能補(bǔ)充所需營養(yǎng)。
本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑的組分中不含吐溫-80，增加了該藥物的安全性。
通過本發(fā)明制備工藝制備的多西他賽脂肪乳劑具有安全性高、穩(wěn)定性好、毒副作用低、療效可靠等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑包含下述組分，但本發(fā)明絕不僅限于該組分所描述的構(gòu)成及配比范圍多西他賽0.1-1kg注射用植物油100-500kg注射用磷脂 10-30kg注射用水加至1000L在上述本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑的組分中，植物油選自大豆油、麻油、棉籽油、月見草油、紫蘇油、沙棘油、紅花油、亞麻籽油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿籽油、清刺果油、棕櫚酸等植物油中的一種或多種，其中優(yōu)選大豆油。
在上述本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑的組分中，磷脂優(yōu)選大豆磷脂或卵磷脂。
本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑的組分中，可以加入適當(dāng)?shù)闹閯?，其中助乳劑?yōu)選泊洛沙姆、聚乙二醇、阿拉伯膠、皂苷及瓊脂之中的一種或多種。
本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑的組分中，助乳劑最佳選擇泊洛沙姆188。
本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑中多西他賽的重量體積濃度范圍是0.1-1.0mg/ml。
本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑中多西他賽的重量體積濃度優(yōu)選0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.5mg/ml、0.8mg/ml或1.0mg/ml。
本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑中注射用植物油的重量體積濃度范圍是100-500mg/ml。
本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑中注射用植物油的重量體積濃度優(yōu)選100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml或300mg/ml。
本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑中注射用磷脂的重量體積濃度范圍是10-30mg/ml。
本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑中注射用磷脂的重量體積濃度優(yōu)選12mg/ml、15mg/ml或20mg/ml。
本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑組分中，還可以加入適量的甘油，其中所含甘油重量體積濃度范圍是15-27.5mg/ml。
本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑中，甘油重量體積濃度優(yōu)選16.7mg/ml或22mg/ml。
本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑，其藥劑學(xué)上所述的藥品規(guī)格為含活性組份多西他賽1-500mg。優(yōu)選含活性組份多西他賽20mg，50mg，80mg，100mg或200mg。
本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑由以下方法制得一、備料準(zhǔn)備各種原料、輔料及其他組分。
二、配液下述步驟均在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下進(jìn)行1.制備油相將多西他賽加入到注射用植物油中，攪拌，至多西他賽溶解，將溶液溫度加熱到60-85℃，保溫備用，得溶液①，為油相。
2.制備水相將注射用水加入到高速組織攪碎機(jī)中，加入注射用磷脂，攪伴5-10分鐘，將溶液溫度加熱到60-85℃，保溫備用，得溶液②，為水相。
3.制備粗乳液將水相溶液②加入到高速組織攪碎機(jī)中，將油相溶液①緩慢地加入到正在攪拌的水相中，保持溶液溫度為60-85℃，攪伴5-10分鐘,然后加入注射用水至溶液總體積為規(guī)定量，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值到5-8.5，繼續(xù)攪拌15分鐘，得溶液③，為粗乳液。
4.制備脂肪乳液使用二步勻化機(jī)。
I.將溫度冷卻到50-70℃的溶液③(粗乳液)加入到二步勻化機(jī)中，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力13-18MPa，第二步調(diào)節(jié)勻化壓力50-60Mpa，如此將粗乳液反復(fù)勻化至乳粒粒徑合格(用計(jì)數(shù)器測定，大多數(shù)乳粒粒徑應(yīng)為0.5μm左右，在粒徑大于0.5μm的乳?？倲?shù)中，粒徑大于1μm的乳粒數(shù)不得過3％，并不得檢出粒徑大于5μm的乳粒)，得溶液④；II.調(diào)節(jié)二步勻化機(jī)勻化壓力到13-18MPa，將溶液④再勻化一次，將勻化出的溶液迅速冷卻到20-35℃，得溶液⑤，即為脂肪乳液。
三、灌裝在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將溶液⑤灌裝入輸液瓶中，壓蓋。
四、滅菌將上述灌裝后的輸液瓶在110-120℃流通蒸汽滅菌15-30分鐘，即得到本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑。
除非特殊說明，本發(fā)明記載的高速組織攪碎機(jī)和二步勻化機(jī)采用南京藥學(xué)院藥劑學(xué)教研組編著的1984年版《藥劑學(xué)》第517頁所描述的機(jī)械設(shè)備。
在上述制備工藝的配液步驟中，制備水相時(shí)，可以加入適量的助乳劑，具體步驟為制備水相將注射用水加入到高速組織攪碎機(jī)中，加入注射用磷脂，加入助乳劑，攪伴5-10分鐘，將溶液溫度加熱到60-85℃，保溫備用，得溶液②，為水相。
在上述制備工藝配液步驟中，制備水相時(shí)，可以加入適量的甘油，具體步驟為制備水相將注射用水中加入到高速組織攪碎機(jī)中，加入甘油，加入注射用磷脂，攪伴5-10分鐘，將溶液溫度加熱到60-85℃，保溫備用，得溶液②，為水相。
在上述制備工藝配液步驟中，也可以將注射用磷脂加入到植物油中制備成油相，具體步驟如下
1.制備油相將注射用植物油加入到高速組織攪碎機(jī)中，加入多西他賽，攪拌至多西他賽溶解，加入注射用磷脂，攪伴至溶解，將溶液溫度加熱到60-85℃，保溫備用，得溶液①，為油相。
2.制備水相取注射用水，加熱到60-85℃，保溫備用，得溶液②，為水相。
其余步驟不變。
上述制備工藝配液步驟中，制備水相和油相時(shí)，溶液溫度優(yōu)選68℃。
上述制備工藝配液步驟中，制備粗乳液時(shí)，溶液溫度優(yōu)選56℃。
上述制備工藝配液步驟中，制備粗乳液時(shí)，調(diào)節(jié)后溶液PH值優(yōu)選5、6或7。
上述制備工藝配液步驟中，制備脂肪乳液時(shí)，第1步驟中，二步勻化機(jī)勻化壓力最佳值為低壓15MPa和高壓58MPa。
上述制備工藝配液步驟中，制備脂肪乳液時(shí)，第II步驟中，將勻化出的溶液迅速冷卻到最佳溫度值是25℃。
上述制備本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑工藝灌裝步驟中，可以將溶液灌裝入玻璃瓶，塑料瓶，塑料袋，安瓿及藥劑學(xué)上所述說的其它任何一種包裝材料。
本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑具有安全性高、穩(wěn)定性好、藥效高等優(yōu)點(diǎn)，為了便于理解，進(jìn)行下述血管刺激性試驗(yàn)、穩(wěn)定性考察試驗(yàn)和藥效學(xué)試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果將說明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。
制備試驗(yàn)產(chǎn)品，按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料及其他組分。
多西他賽 0.1kg注射用大豆油 15kg注射用卵磷脂 1.2kg注射用水 加至 100L下述步驟均在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下進(jìn)行。將多西他賽加入到注射用大豆油中，攪拌，至多西他賽溶解，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液①；將注射用水中加入到高速組織攪碎機(jī)中，加入注射用卵磷脂，攪伴8分鐘，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液②；將溶液②加入到高速組織攪碎機(jī)中，將溶液①緩慢地加入到正在攪拌的溶液②中，保持溶液溫度為68℃，攪伴8分鐘，然后加入注射用水至溶液總體積為100L，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值到7，繼續(xù)攪拌15分鐘，得溶液③；將溫度冷卻到68℃的溶液③加入到二步勻化機(jī)中，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力15MPa，第二步調(diào)節(jié)勻化壓力58Mpa，如此將粗乳液反復(fù)勻化至乳粒粒徑合格，得溶液④；調(diào)節(jié)二步勻化機(jī)勻化壓力到15MPa，將溶液④再勻化一次，將勻化出的溶液迅速冷卻到25℃，得溶液⑤；將溶液⑤灌裝入輸液瓶中，壓蓋；將灌裝后的輸液瓶在115℃流通蒸汽滅菌22分鐘，即得到本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑，留取該制劑進(jìn)行下述實(shí)驗(yàn)。
血管刺激性試驗(yàn)考察取體重2.1-2.5kg健康家兔6只，由山東益民制藥廠提供，雌雄兼用，隨機(jī)分為兩組，即藥物組和對照組。將家兔置于固定器內(nèi)，藥物組家兔左耳緣靜脈滴注本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑15ml/kg，對照組家兔左耳緣靜脈滴注0.9％生理鹽水15ml/kg，滴注速度為20滴(1ml)min，每天上午滴注一次，相當(dāng)于60kg成人每次用量(500ml)的3.6倍，連續(xù)3天，觀察兔左耳緣靜脈反應(yīng)，于末次給藥后24h將動物放血處死，取下左耳，進(jìn)行組織切片檢查(常規(guī)石蠟切片，染色，光鏡檢查并拍照)，取材部位為進(jìn)針部位的向心端距進(jìn)針部位1～4cm，分1～2.5cm和2.5～4cm二段取材，試驗(yàn)結(jié)果為，每次滴注期間及給藥后觀察，肉眼觀察未見左耳緣靜脈紅腫熱等局部刺激反應(yīng)，組織病理學(xué)檢查對照組與用藥組皮膚、皮下組織形態(tài)正常，耳緣靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞排列正常，未見層次增多、排列紊亂的改變，管腔內(nèi)無附壁血栓，無炎細(xì)胞浸潤，管壁無增厚，管壁周圍未見明顯變性、壞死及炎癥等形態(tài)學(xué)改變。
試驗(yàn)結(jié)果表明，靜脈滴注本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑對家兔耳緣靜脈無刺激作用，說明本品安全性好。
穩(wěn)定性考察試驗(yàn)將本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑常溫放置一年，觀察外觀、檢測PH值、乳粒以及游離脂肪酸，(檢測方法見中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)二部第六冊，1998，117-119)結(jié)果如下

穩(wěn)定性考察試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑外觀、乳粒、游離脂肪酸及PH值均合格，表明本品在一年內(nèi)放置穩(wěn)定，說明本發(fā)明具有較高的穩(wěn)定性。
藥效學(xué)試驗(yàn)取18-22g雄性昆明鼠20只，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，每組各10只，20只小鼠右側(cè)腋窩皮下注射1.5×106個(gè)S180細(xì)胞。試驗(yàn)組在植瘤后，隔日腹腔注射本發(fā)明藥物10mg/kg，對照組注射等量的生理鹽水，連續(xù)給藥8天，末次給藥24小時(shí)后處死動物，并解剖瘤塊稱重，計(jì)算抑瘤率，結(jié)果如下表抑瘤率(％)＝(對照組平均瘤重-試驗(yàn)組平均瘤重)/對照組平均瘤重×100％本發(fā)明藥物對小鼠S180的抑制作用(ip)

藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物對小鼠S180具有抑制作用，說明本發(fā)明藥物具有治療腫瘤疾病方面的藥效作用。
將多西他賽制備成脂肪乳劑后，可以起到降低多西他賽毒性、提高穩(wěn)定性、提升多西他賽藥效的作用。試驗(yàn)證明本發(fā)明多西他賽脂肪乳穩(wěn)定性高、安全性好，適用于對腫瘤疾病的治療。
具體實(shí)施例為了更好地了解和實(shí)施本發(fā)明，將本發(fā)明具體實(shí)施例表述一下，但本發(fā)明絕不僅限于此實(shí)施例1按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料及其他組分多西他賽 0.1kg注射用大豆油 30kg注射用卵磷脂 1.2kg注射用水加至 100L下述步驟均在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下進(jìn)行。將0.1kg多西他賽加入到30kg注射用大豆油中，攪拌，至多西他賽溶解，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液①；將100L注射用水中加入到高速組織攪碎機(jī)中，加入1.2kg注射用卵磷脂，攪伴8分鐘，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液②；將溶液②加入到高速組織攪碎機(jī)中，將溶液①緩慢地加入到正在攪拌的溶液②中，保持溶液溫度為68℃，攪伴8分鐘，然后加入注射用水至溶液總體積為100L，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值到7，繼續(xù)攪拌15分鐘，得溶液③；將溫度冷卻到68℃的溶液③加入到二步勻化機(jī)中，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力15MPa，第二步調(diào)節(jié)勻化壓力58Mpa，如此將粗乳液反復(fù)勻化至乳粒粒徑合格，得溶液④；調(diào)節(jié)二步勻化機(jī)勻化壓力到15MPa，將溶液④再勻化一次，將勻化出的溶液迅速冷卻到25℃，得溶液⑤；將溶液⑤灌裝入輸液瓶中，壓蓋；將灌裝后的輸液瓶在115℃流通蒸汽滅菌22分鐘，即得到本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑。
實(shí)施例2按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料及其他組分多西他賽 0.01kg注射用大豆油 15kg注射用卵磷脂 1.0kg注射用水 加至100L其它步驟同實(shí)施例1，即得到本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑。
實(shí)施例3按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料及其他組分多西他賽0.05kg注射用大豆油20kg
注射用大豆磷脂 2.0kg注射用水 加至100L其它步驟同實(shí)施例1，即得到本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑。
實(shí)施例4按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料及其他組分多西他賽0.1kg注射用大豆油20kg注射用卵磷脂2.0kg甘油1.67kg注射用水加至100L下述步驟均在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下進(jìn)行。將0.1kg多西他賽加入到20kg注射用大豆油中，攪拌，至多西他賽溶解，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液①；將100L注射用水中加入到高速組織攪碎機(jī)中，加入甘油1.67kg，加入注射用卵磷脂2.0kg，攪伴10分鐘，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液②；將溶液②加入到高速組織攪碎機(jī)中，將溶液①緩慢地加入到正在攪拌的溶液②中，保持溶液溫度為68℃，攪伴8分鐘，然后加入注射用水至溶液總體積為100L，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值到6，繼續(xù)攪拌15分鐘，得溶液③；將溫度冷卻到68℃的溶液③加入到二步勻化機(jī)中，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力15MPa，第二步調(diào)節(jié)勻化壓力58Mpa，如此將粗乳液反復(fù)勻化至乳粒粒徑合格，得溶液④；調(diào)節(jié)二步勻化機(jī)勻化壓力到15MPa，將溶液④再勻化一次，將勻化出的溶液迅速冷卻到20℃，得溶液⑤；將溶液⑤灌裝入輸液瓶中，壓蓋；將灌裝后的輸液瓶在110℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得到本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑。
實(shí)施例5按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料及其他組分多西他賽0.02kg注射用大豆油20kg注射用大豆磷脂 2.0kg甘油2.2kg注射用水 加至 100L其它步驟同實(shí)施例4，即得到本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑。
實(shí)施例6按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料及其他組分多西他賽0.08kg注射用大豆油20kg注射用大豆磷脂 2.0kg甘油1.67kg
注射用水加至100L下述步驟均在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下進(jìn)行。將0.08kg多西他賽加入到20kg注射用大豆油中，攪拌，至多西他賽溶解，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液①；將100L注射用水中加入到高速組織攪碎機(jī)中，加入甘油1.67kg，加入注射用大豆磷脂2.0kg，攪伴10分鐘，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液②；將溶液②加入到高速組織攪碎機(jī)中，將溶液①緩慢地加入到正在攪拌的溶液②中，保持溶液溫度為68℃，攪伴8分鐘，然后加入注射用水至溶液總體積為100L，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值到7，繼續(xù)攪拌15分鐘，得溶液③；將溫度冷卻到68℃的溶液③加入到二步勻化機(jī)中，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力13MPa，第二步調(diào)節(jié)勻化壓力60Mpa，如此將粗乳液反復(fù)勻化至乳粒粒徑合格，得溶液④；調(diào)節(jié)二步勻化機(jī)勻化壓力到13MPa，將溶液④再勻化一次，將勻化出的溶液迅速冷卻到25℃，得溶液⑤；將溶液⑤灌裝入輸液瓶中，壓蓋；將灌裝后的輸液瓶在115℃流通蒸汽滅菌22分鐘，即得到本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑。
實(shí)施例7按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料及其他組分多西他賽0.1kg注射用大豆油30kg注射用大豆磷脂 2.0kg泊洛沙姆188 0.05kg注射用水加至100L下述步驟均在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下進(jìn)行。將0.1kg多西他賽加入到30kg注射用大豆油中，攪拌，至多西他賽溶解，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液①；將100L注射用水中加入到高速組織攪碎機(jī)中，加入0.05kg泊洛沙姆188，加入注射用大豆磷脂2.0kg，攪伴10分鐘，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液②；將溶液②加入到高速組織攪碎機(jī)中，將溶液①緩慢地加入到正在攪拌的溶液②中，保持溶液溫度為68℃，攪伴8分鐘，然后加入注射用水至溶液總體積為100L，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值到7，繼續(xù)攪拌15分鐘，得溶液③；將溫度冷卻到68℃的溶液③加入到二步勻化機(jī)中，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力13MPa，第二步調(diào)節(jié)勻化壓力60Mpa，如此將粗乳液反復(fù)勻化至乳粒粒徑合格，得溶液④；調(diào)節(jié)二步勻化機(jī)勻化壓力到13MPa，將溶液④再勻化一次，將勻化出的溶液迅速冷卻到25℃，得溶液⑤；將溶液⑤灌裝入輸液瓶中，壓蓋；將灌裝后的輸液瓶在115℃流通蒸汽滅菌22分鐘，即得到本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑。
實(shí)施例7按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料及其他組分多西他賽0.1kg注射用大豆油30kg注射用卵磷脂2.0kg
泊洛沙姆1880.1kg注射用水 加至100L其它步驟同實(shí)施例7，即得到本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑。
實(shí)施例8按下組分量準(zhǔn)備原料、輔料及其他組分多西他賽 0.1kg注射用大豆油 30kg注射用卵磷脂 2.0kg泊洛沙姆1880.05kg甘油 2.2kg注射用水加至 100L下述步驟均在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下進(jìn)行。將0.1kg多西他賽加入到30kg注射用大豆油中，攪拌，至多西他賽溶解，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液①；將100L注射用水中加入到高速組織攪碎機(jī)中，加入甘油2.2kg，加入0.05kg泊洛沙姆188，加入注射用卵磷脂2.0kg，攪伴10分鐘，將溶液溫度加熱到68℃，保溫備用，得溶液②；將溶液②加入到高速組織攪碎機(jī)中，將溶液①緩慢地加入到正在攪拌的溶液②中，保持溶液溫度為68℃，攪伴8分鐘，然后加入注射用水至溶液總體積為100L，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值到7，繼續(xù)攪拌15分鐘，得溶液③；將溫度冷卻到68℃的溶液③加入到二步勻化機(jī)中，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力15MPa，第二步調(diào)節(jié)勻化壓力58Mpa，如此將粗乳液反復(fù)勻化至乳粒粒徑合格，得溶液④；調(diào)節(jié)二步勻化機(jī)勻化壓力到15MPa，將溶液④再勻化一次，將勻化出的溶液迅速冷卻到35℃，得溶液⑤；將溶液⑤灌裝入輸液瓶中，壓蓋；將灌裝后的輸液瓶在115℃流通蒸汽滅菌22分鐘，即得到本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑。
權(quán)利要求
1.一種多西他賽輸液劑，其中含有活性組分多西他賽。
2.一種多西他賽脂肪乳劑，其中含有活性組分多西他賽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于該脂肪乳劑由活性組分多西他賽、注射用植物油、注射用磷脂及注射用水組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于其含有的注射用植物油選自注射用、麻油、棉籽油、月見草油、紫蘇油、沙棘油、紅花油、亞麻籽油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿籽油、清刺果油、棕櫚酸等植物油中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于注射用植物油是注射用大豆油，注射用磷脂是注射用大豆磷脂或注射用卵磷脂。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于所述的脂肪乳劑中多西他賽的重量體積濃度范圍是0.1-1.0mg/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于所述的脂肪乳劑中多西他賽的重量體積濃度為0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.5mg/ml、0.8mg/ml或1.0mg/ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于所述的脂肪乳劑中注射用植物油的重量體積濃度范圍是100-500mg/ml。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于所述的脂肪乳劑中注射用植物油的重量體積濃度是100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml及300mg/ml。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于所述的脂肪乳劑中注射用磷脂的重量體積濃度范圍是10-30mg/ml。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于所述的脂肪乳劑中注射用磷脂的重量體積濃度是12mg/ml、15mg/ml或20mg/ml。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于組分中含有甘油，含有的甘油重量體積濃度范圍是15-27.5mg/ml。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于含有的甘油重量體積濃度是16.7mg/ml或22mg/ml。
14.根據(jù)權(quán)利要求5所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于組分中含有適當(dāng)?shù)闹閯渲兄閯┻x自泊洛沙姆、聚乙二醇、阿拉伯膠、皂苷及瓊脂之中的一種或多種。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于所含有的助乳劑是泊洛沙姆188。
16.根據(jù)權(quán)利要求5所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于其藥劑學(xué)上所述的藥品規(guī)格為含活性組份多西他賽1-500mg。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的多西他賽脂肪乳劑，其特征在于其藥劑學(xué)上所述的藥品規(guī)格為含活性組份多西他賽20mg，50mg，80mg，100mg或200mg。
18.一種多西他賽脂肪乳劑的制備方法，包括下列步驟一、備料準(zhǔn)備各種原料、輔料及其他組分。二、配液下述步驟均在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下進(jìn)行1.制備油相將多西他賽加入到注射用植物油中，攪拌，至多西他賽溶解，將溶液溫度加熱到60-85℃，保溫備用，得溶液①，為油相。2.制備水相將注射用水中加入到高速組織攪碎機(jī)中，加入注射用磷脂，攪伴5-10分鐘，將溶液溫度加熱到60-85℃，保溫備用，得溶液②，為水相。3.制備粗乳液將水相溶液②加入到高速組織攪碎機(jī)中，將油相溶液①緩慢地加入到正在攪拌的水相中，保持溶液溫度為60-85℃，攪伴5-10分鐘，然后加入注射用水至溶液總體積為規(guī)定量，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值到5-8.5，繼續(xù)攪拌15分鐘，得溶液③，為粗乳液。4.制備脂肪乳液使用二步勻化機(jī)。I.將溫度冷卻到50-70℃的溶液③(粗乳液)加入到二步勻化機(jī)中，第一步調(diào)節(jié)勻化壓力13-18MPa，第二步調(diào)節(jié)勻化壓力50-60Mpa，如此將粗乳液反復(fù)勻化至乳粒粒徑合格(用計(jì)數(shù)器測定，大多數(shù)乳粒粒徑應(yīng)為0.5μm左右，在粒徑大于0.5μm的乳?？倲?shù)中，粒徑大于1μm的乳粒數(shù)不得過3％，并不得檢出粒徑大于5μm的乳粒)，得溶液④；II.調(diào)節(jié)二步勻化機(jī)勻化壓力到13-18MPa，將溶液④再勻化一次，將勻化出的溶液迅速冷卻到20-35℃，得溶液⑤，即為脂肪乳液。三、灌裝在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將溶液⑤灌裝入輸液瓶中，壓蓋。四、滅菌將上述灌裝后的輸液瓶在110-120℃流通蒸汽滅菌15-30分鐘，即得到本發(fā)明多西他賽脂肪乳劑。
19.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求18所述的多西他賽脂肪乳劑制備方法，其特征在于配液步驟中，制備水相和油相時(shí)，溶液溫度是68℃；制備粗乳液時(shí)，溶液溫度是56℃，調(diào)節(jié)后溶液PH值是5、6及7。
20.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求18所述的多西他賽脂肪乳劑制備方法，其特征在于配液步驟中，制備脂肪乳液時(shí)，步驟I中二步勻化機(jī)勻化壓力值為低壓15MPa和高壓58MPa；步驟II中，將勻化出的溶液迅速冷卻到25℃。
21.一種含有多西他賽的脂肪乳劑在制備治療腫瘤疾病藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，主要涉及一種含有多西他賽的脂肪乳劑及其制備方法。本發(fā)明提供了一種多西他賽脂肪乳劑，該制劑可以直接靜脈注射使用，且在用作抗腫瘤疾病治療藥物的同時(shí)，還能提供患者所需營養(yǎng)，其含有多西他賽的重量體積濃度范圍是0.1－1.0mg/ml，規(guī)格為含有活性成分多西他賽1－500mg。該脂肪乳劑組分包含多西他賽、植物油、磷脂及注射用水，同時(shí)還可以加入甘油、組乳劑等組分，其中組乳劑優(yōu)選泊洛沙姆188。本發(fā)明提供了這種多西他賽脂肪乳劑的制備方法。本發(fā)明還涉及到這種多西他賽脂肪乳劑在制備治療腫瘤藥物方面的用途。
文檔編號A61K31/337GK1709236SQ20051008405
公開日2005年12月21日 申請日期2005年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月18日
發(fā)明者杜振新, 盧秀蓮, 李大濤, 李紅, 姚洪雷, 劉同欣, 王紹同 申請人:山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司