專利名稱：：β-氨基醇用于治療炎性病癥和疼痛的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及P-氨基醇用于治療炎性病癥和疼痛的用途。
背景技術(shù)：
：免疫驅(qū)動(dòng)的炎性事件是許多慢性炎性疾病的重要原因，在這些慢性炎性病癥中，長(zhǎng)期的炎癥引起組織破壞并導(dǎo)致廣泛的損傷，最終導(dǎo)致被影響器官的衰竭。這些疾病的原因還不清楚，因?yàn)槠渌坪鮼碓从趥€(gè)體免疫系統(tǒng)的自身啟動(dòng)，故常將其稱為自身免疫病。病癥包括涉及多個(gè)器官的那些病癥，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和硬皮病。其它類型的自身免疫疾病可涉及特定組織或器官比如肌肉骨骼組織(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊推炎)、胃腸道(克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、帕金森病和慢性疲勞綜合征)、胰腺P-細(xì)胞(胰島素依賴型糖尿病)、腎上腺(艾迪生病)、腎臟(古德帕斯丘綜合征、IgA腎病、間質(zhì)性腎炎)、外分泌腺(干燥綜合征(Sjogren'ssyndrome)和自身免疫性胰腺炎)以及皮膚(銀屑病和特應(yīng)性皮炎)。此外，有些慢性炎性疾病其病因或多或少是已知的，但其炎癥仍是慢性且持續(xù)的。這些疾病也表現(xiàn)出大塊組織/器官的破壞，包括以下病癥如骨關(guān)節(jié)炎、牙周病、糖尿病腎病、慢性阻塞性肺疾病、動(dòng)脈粥樣硬化(artherosclerosis)、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥、慢性肝炎和結(jié)核病。在這些疾病中，組織破壞常損傷器官功能，導(dǎo)致生命質(zhì)量的進(jìn)行性降低和器官衰竭。這些病癥是發(fā)展中世界的主要發(fā)病原因，并且當(dāng)前的治療對(duì)其療效很差。皮膚結(jié)構(gòu)的炎癥(皮炎)是一組常見的病癥，其包括光化性角化病、酒渣鼻、尋常痤瘡、變應(yīng)性接觸性皮炎、血管性水腫、特應(yīng)性皮炎、大皰性類天皰疾(bullouspemiphigoid)、皮膚藥物反應(yīng)、多形紅斑、紅斑狼瘡(lupuserythrametosus)、日光性皮炎、《艮屑病、4艮屑病關(guān)節(jié)炎、硬皮病和蕁麻滲。這些疾病通過各種療法來治療，其中許多療法具有非常嚴(yán)重的副作用。4當(dāng)前免疫驅(qū)動(dòng)病癥的疾病緩解性治療(如果有的話)包括中和抗體、細(xì)胞毒素、皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、抗組胺劑和抗毒萆堿劑。這些治療常與不方便的施用途徑和嚴(yán)重的副作用相關(guān)，導(dǎo)致順應(yīng)性問題。此夕卜，某些藥物種類僅對(duì)某些類型的炎性疾病有效，例如抗組胺劑僅對(duì)鼻炎有效。已知的j3-氨基醇是利米特羅。已知(3-氨基醇通過在a和p腎上腺素受體上的激動(dòng)作用和拮抗作用而具有抗高血壓活性、血管舒張活性、擬交感神經(jīng)活性、支氣管擴(kuò)張活性或心臟興奮活性。
發(fā)明內(nèi)容出乎意料地，發(fā)現(xiàn)某些P-氨基醇是細(xì)胞因子的抑制劑并且具有抗炎性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，利用通式(I)化合物或其鹽治療例如上述的疼痛或炎性其中Rl、R2和R3獨(dú)立地是H、烷基、CF3、CONH2、CN、卣素、NH2、N02、NHCHO、NHCONH2、NHS02烷基、SOMe、S02NH2、S烷基或CH2S02烷基，但不都是H;和Rt是H或烷基。具體實(shí)施例方式可用于本發(fā)明的式(I)化合物包括(但不限于)(3，5-二氯-4-氨基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(3-氯-苯基)-哌啶-2-基曱醇(3,5-二羥基-苯基)-哌啶-2-基曱醇(3，4-二羥基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(2,3-二羥基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(2，3，4-三羥基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(4-氨基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(3,5-二甲基氨基甲?；趸?苯基)-哌啶-2-基甲醇(5,6，7，8-四氫-2-萘基)-哌啶-2-基甲醇(2，5-二甲氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(4-氨基-3-氰基-苯基)-哌啶-2-基曱醇(2-氯-苯基)-哌啶-2-基曱醇(4-羥基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(3，4-二乙?；?苯基)-哌啶-2-基甲醇(3,4-二氯-苯基)-哌啶-2-基甲醇(2，5-二甲氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(3-羥基-苯基)-哌啶-2-基曱醇(4-硝基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(2-羥基喹啉-5-基)-哌啶-2-基甲醇(4-羥基-3-甲磺酰胺-苯基)-哌啶-2-基甲醇(4-苯基甲氧基-3-甲磺酰胺-苯基)-哌啶-2-基甲醇(3，4-二苯基甲氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(4-曱磺酰胺-苯基)-哌啶-2-基曱醇(4-羥基-磺酰胺-苯基)-哌啶-2-基甲醇(2-氯-4-羥基-苯基)-哌啶-2-基曱醇(2-氟-苯基)-哌啶-2-基甲醇(4-氟-苯基)-哌啶-2-基曱醇(4-溴-苯基)-哌啶-2-基甲醇(4-羥基-3-甲磺?；?苯基)-哌啶-2-基甲醇(3,5-二叔丁基羰基氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(3,5-二異丙基羰基氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇苯基-哌啶-2-基甲醇(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-2-基曱醇(萘-2-基)-哌啶-2-基曱醇(3,4,5-三羥基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-哌咬-2-基甲醇(4-鞋基-3-甲氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(2，5-二曱氧基-苯基)-哌啶-2-基曱醇(4-千氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(3,4-二節(jié)氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(4-甲氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(3-甲氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(3-甲基-苯基)-哌啶-2-基曱醇(4-甲基-苯基)-哌啶-2-基甲醇(4-乙酰胺-3-氯-苯基)-哌啶-2-基甲醇(4-乙氧基-苯基)-哌啶-2-基甲醇以及(4-硝基-苯基)-哌啶-2-基甲醇應(yīng)當(dāng)理解，用于本發(fā)明的化合物包括其鹽(例如鹽酸鹽)、代謝物和前藥。用于本發(fā)明的化合物是手性的，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括(I)的任何非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。(I)的優(yōu)選的非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體對(duì)a或p腎上腺素受體的活性很小或無活性?？衫煤线m的體外方法測(cè)定該活性。特別優(yōu)選的化合物包括赤式-(5>4-氨基-3，5-二氯苯基-(及)-哌啶-2-基-甲醇、蘇式-(5)-4-氨基-3,5-二氯苯基-(5)-哌啶-2-基-曱醇和赤式-(5>4-氨基-3,5-二氯苯基-(及)-哌啶-2-基甲醇。根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物用于治療炎性疾病，包括但不限于涉及多個(gè)器官的自身免疫疾病，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和硬皮病，涉及特定組織或器官比如肌肉骨骼組織(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊推炎)、胃腸道(克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、帕金森病和慢性疲勞綜合征)、胰腺|(zhì)3-細(xì)胞(胰島素依賴型糖尿病)、腎上腺(艾迪生病)、腎臟(古德帕斯丘綜合征、IgA腎病、間質(zhì)性腎炎)、外分泌腺(干燥綜合征和自身免疫性胰腺炎)以及皮膚(銀屑病和特應(yīng)性皮炎)的自身免疫疾病，慢性炎性疾病比如骨關(guān)節(jié)炎、牙周病、糖尿病腎病、慢性阻塞性肺病、動(dòng)脈粥樣硬化、移植物抗宿主病、慢性盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥、慢性肝炎和結(jié)核病，IgE介導(dǎo)的(I型)超敏性比如鼻炎、哮喘、過敏性反應(yīng)和皮炎。皮炎病癥包括光化性角化病、酒渣鼻、尋常痤瘡、變應(yīng)性接觸性皮炎、血管性水腫、特應(yīng)性皮炎、大皰性類天皰瘡、皮膚藥物反應(yīng)、多形紅斑、紅斑狼瘡、日光性皮炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、硬皮病和蕁麻滲。還可治療眼睛的病癥，比如糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、脈絡(luò)膜新生血管膜、黃斑嚢樣水肺、視網(wǎng)膜前膜(epi-tetinalmembrane)、黃斑裂孔(macularhole)、干眼、葡萄膜炎和結(jié)膜炎。根據(jù)本發(fā)明，這些化合物可在患者還施用或聯(lián)合施用選自以下的另一種治療劑時(shí)使用，所述治療劑為皮質(zhì)類固醇(實(shí)例包括皮質(zhì)醇、可的松、氫化可的松、雙氫可的松、氟氫可的松、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、去氟可特、氟尼縮松、氯地米松、甲基強(qiáng)的松龍、去炎松、倍他米松和地塞米松)、緩解病情的抗風(fēng)濕藥(DMARD)(實(shí)例包括柳氮磺胺吡啶、金硫蘋果酸鹽(aurothiomalate)、布西拉明、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、來氟米特、甲氨喋呤、咪唑立賓、青霉胺和水楊酸偶氮磺胺吡啶)、免疫抑制劑(實(shí)例包括硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、霉酚酸酯(mycophenolate))、COX抑制劑(實(shí)例包括醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯酚酸(alcofenac)、阿明洛芬、阿洛普令(aloxipirin)、氨芬酸、氨基比林、安特非寧(antraphenine)、阿司匹林、阿扎丙宗、貝諾酯、苯嚅洛芬、千達(dá)明、布替布芬、塞來昔布、氯乙漆(chlorthenoxacine)、水楊酸膽堿、氯美辛(chlometacin)、右旋酮洛芬、雙氯芬酸、二氟尼柳、依莫法宗、依匹唑、依托度酸、氯苯泰松、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、芬氯酸、氟比洛芬、格拉非寧、水楊酸羥乙酯、布洛芬、吲咮美辛、吲哚洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、乳?；被揭裔h(lactylphenetidin)、氯索洛芬、甲滅酸、安乃近、莫非保松、莫非唑酸、萘丁美酮、萘普生、尼芬那宗、奧沙美辛、非那西丁、派布宗(pipebuzone)、普拉洛芬、異丙安替比林、丙喹酮、洛芬昔布、水楊酰胺、雙水楊酯、舒林酸、舒洛芬、噢拉米特、替諾立定、托芬那酸、佐美酸)、中和抗體(實(shí)例包括依那西普(etanercept)和英夫單抗)、抗生素(實(shí)例包括多西環(huán)素和米諾環(huán)素)。式(I)化合物在動(dòng)物模型中表現(xiàn)出止痛活性。可利用合適的體內(nèi)方法測(cè)定這些化合物的活性。本發(fā)明還涉及治療患有慢性、急性或神經(jīng)病理性疼痛的患者(包括人和/或乳業(yè)、肉業(yè)或毛皮業(yè)中飼養(yǎng)的或作為寵物的哺乳動(dòng)物)的方法，更具體而言，涉及包括將式(I)止痛劑作為活性成分進(jìn)行施用的治療方法。因此，式(I)化合物可尤其用于治療疼痛病癥，比如急性和慢性疼痛(以及但不限于與癌癥、手術(shù)、關(guān)節(jié)炎、牙科手術(shù)、創(chuàng)傷、肌肉骨骼損傷或疾病、內(nèi)臟疾病相關(guān)的疼痛)以及偏頭痛。另外，疼痛病癥可以是神經(jīng)病理性的，這些病癥的實(shí)例是皰滲后神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、藥物引起的神經(jīng)病、HIV介導(dǎo)的神經(jīng)病、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良或灼痛、纖維肌痛、肌筋膜痛、嵌壓性神經(jīng)病、幻肢痛和三叉神經(jīng)痛。神經(jīng)病理性病癥包括與中風(fēng)、多發(fā)性硬化、脊髓損傷、蛛網(wǎng)膜炎、腫瘤、脊髓空洞癥、帕金森病和癲癇相關(guān)的中樞性疼痛。聯(lián)合使用式(I)化合物與用于疼痛治療的其它藥物常常是有利的。這樣的其它藥物可以是阿片類或非阿片類比如巴氯芬。尤其是對(duì)于治療神經(jīng)性疼痛而言，與加巴噴丁共施用是優(yōu)選的?？墒褂玫钠渌衔锇▽?duì)乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥、麻醉性止痛藥、局部麻醉劑、NMDA拮抗劑、神經(jīng)抑制劑、抗驚厥劑、止痙劑、抗抑郁劑或肌肉松弛劑?？刹捎萌魏魏线m的施用途徑。例如，口服、局部、胃腸外、眼睛、直腸、陰道、吸入、口腔、舌下和鼻內(nèi)遞送途徑中任何途徑都可以是合適的?；钚詣┑膭┝繉⑷Q于所述病癥的性質(zhì)和程度、患者的年齡和狀況、以及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它因素。典型的劑量是0.1mg(例如10mg)至100mg，每日l(shuí)至3次給予?？赏ㄟ^下述方案中所示的多步合成方法制備用于本發(fā)明的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>通過以下步驟進(jìn)行合成利用合適的試劑還原被取代芳環(huán)的羧酸基，之后將其氧化成相應(yīng)的醛，然后可使醛與卣代吡啶部分進(jìn)行反應(yīng)。利用合適的催化劑通過氳化方法促使該環(huán)飽和以得到作為外消旋混合物的靶分子。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可根據(jù)需要對(duì)存在于分子中的官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)。可直接通過純化技術(shù)(比如研磨)或間接地例如通過初始轉(zhuǎn)化成中間體酯(然后其可通過研磨/相似方法純化，然后被水解成母體化合物)而實(shí)現(xiàn)單個(gè)的非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)的分離。然后可利用手性HPLC將每個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)進(jìn)一步分離成為其純的異構(gòu)體成分。下述合成舉例說明用于本發(fā)明化合物的制備。3，5-二氯-4-二芐基氨基苯甲酸(2)在氮?dú)鈿夥障?，?-氨基-3，5-二氯苯甲酸(1)(25.0g，0.121mol)溶解在THF(250mL)和DMF(50mL)的混合物中。0X:下加入溴千(62.3g，0.364mol)并攪拌，10分鐘內(nèi)分批加入氫化鈉(60%w/w在礦物油中，19.4g,0.485mol)。有氫氣快速放出并排放到大氣中。完成NaH添加后，將混懸液溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌16小時(shí)。此后，將混懸液冷卻至0。C并加入H20(100mL)。然后進(jìn)一步用1MHC1水溶液(250mL)稀釋混合物。將水層萃取到乙酸乙酯中、干燥(MgS04)、過濾并在真空下部分地濃縮。加入甲苯(100mL)，將溶液共沸而得到淺黃色固體。用庚烷研磨，然后抽濾得到3，5-二氯-4-二爺基氨基苯甲酸(2X41.3g，88%)。5H(DMSO-d6;250MHz)4.31(4H,s，Ch^Ph),7.33-7.25(10H，m,Arhi)，7.81(2H,s，Arfcl)，失去COOJd.(3,5-二氯-4-二節(jié)基氨基苯基)曱醇(3)將3，5-二氯-4-二節(jié)基氨基苯甲酸(2)(40.57g,0.105mol)溶解在THF(3卯mL)中，然后先冷卻至0匸，再在20分鐘內(nèi)滴加硼烷四氫呋喃絡(luò)合物(1M在THF中，210mL，0.21mol)。完成添加后，將溶液溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌5小時(shí)或直到通過TLC分析確定反應(yīng)完成。通過滴液漏斗緩慢加入MeOH(100mL),—旦氣體放出停止，即在真空下濃縮溶液而得到無色油?？稍诠枘z(洗脫液4:1庚烷:乙酸乙酯)上進(jìn)一步純化粗油或?qū)⒋钟陀米飨旅娣磻?yīng)中的原料(37.3g)。SH(CDCI3;250MHz)4.26(4H,s，CJjgPh)，4.59(2H,s,C]jgOH)，7.19-7.37(12H，m，Arji),失去Ohi.3,5-二氯-4-二節(jié)基氨基苯甲醛(4)將如上制備的粗的(3,5-二氯-4-二節(jié)基氨基苯基)甲醇(3)(37.3g，0.105mol)溶解在二氯甲烷(400mL)中并在氮?dú)庀录訜嶂粱亓?。以一份加入活化的二氧化錳(Mn02)(23.9g，0.275mol)并繼續(xù)加熱3小時(shí)。此后，加入另外的Mn02(23.9g，0.275mol)并加熱混合物過夜。TLC分析顯示反應(yīng)不完全，因此加入另外部分的Mn02(3x23.0g)直到認(rèn)為反應(yīng)完全。抽吸下通過硅藻土過濾混懸液，然后用THF(500mL)清洗濾餅直到無色。真空下濃縮橙色濾液溶液，然后在冷庚烷中研磨而得到兩批淺黃色固體形式的3，5-二氯-4-二千基氨基苯甲醛(4)(26.4g，78%)。8h(CDCI3;250MHz)4.32(4H,s,CfcUPh)，7.2小7.40(10H,m，ArH)，7.77(2H,s,ArH),9,84(1H，s,C跳3，5-二氯-4-二節(jié)基氨基苯基)哌啶-2-基甲醇(5)在氮?dú)庀潞?。C下將2-碘代吡咬(13.53g，0.066mol)溶解在無水THF(200mL)中。1小時(shí)內(nèi)通過滴液漏斗滴加乙基溴化鎂溶液(0.79M在THF中，100mL,0.079mol)，然后將混合物溫?zé)嶂潦覝?。?5分鐘內(nèi)滴加在THF(118mL)中的3，5-二氯-4-二節(jié)基氨基苯甲醛(4)(26.4g，0.071mol)，其中觀察到輕微的放熱。再過2小時(shí)后，通過TLC確定反應(yīng)完成。滴加2MHCl(100mL)猝滅反應(yīng)，萃取到乙酸乙酯中。分離有機(jī)層，用2MNaOH(水溶液)清洗，干燥(MgS04)并過濾。蒸發(fā)有機(jī)溶液而得到黃色油，通過在硅膠(4:1庚烷:EtOAc,然后1:1庚烷:EtOAc)上色鐠純化所述油而得到無色油，發(fā)現(xiàn)其為3，5-二氯-4-二千基氨基苯基)吡啶-2-基-甲醇(5)(19.56g,66%)。SH(CDCI3;250MHz)4.23(4H,s，CtbPh)，5.66(1H,s，CHOH)，7.13(1H，d，J7,7,Pyrhl)，7.15-7,34(13H，m,Arhl)'7.71(1H，dd，兒7,7.7,Pyrhl),8,59(1H，d，J4.8,Pyrhl)，失去^式-(3，5-二氯-4-氨基-苯基)哌啶-2-基-甲醇(6)向2L的Parr氫化器中加入溶解在EtOH(200mL)中的(3，5-二氯_4-二千基氨基-苯基)吡啶-2-基-甲醇(5)(19.37g,0.043mol)。加入HC1在MeOH中的溶液(1.25M,76mL,0.095mol)，最后加入Pt02(3.1g，0.013mol)。室溫下，用氫氣將混懸紗壓至50p.s丄。發(fā)現(xiàn)氳氣被快速吸收，再加入一次氫氣之后，通過iH-NMR表明反應(yīng)已完成。將系統(tǒng)減壓，在抽吸下通過硅藻土過濾乙醇混懸液。在真空下濃縮濾液，然后在^^(CH2Cl2,然后95:5:1CH2Cl2:MeOH:Et3N,然后95:7:1CH2Cl2:MeOH:Et3N)上純化，以得至i(3,5-二氯-4-氨基-苯基)哌啶-2-基-甲醇，為非對(duì)映異構(gòu)體的不可拆分的混合物(6)(10.6g，89%)。將混合物在冰冷的丙酮(25mL)中研磨，產(chǎn)生白色固體結(jié)晶。通過過濾分離該白色固體，通過111-~]\111證實(shí)為純的赤式-(3，5-二氯-4-氨基-苯基)哌啶-2-基-甲醇(1.65g，14%)。真空下濃縮濾液溶液，發(fā)現(xiàn)含有非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(6)(6.73g)。赤式8h(CDCI3;250MHz)1.10-1.47(4H，m)，1.47，1.68(2H，m)，2.00-2.30(2H，m),2.55-2.78(2H，m)，3.10(1H，約d，J11.8)，4.42(2H，s)，4.49(1H，d,J4.9，CJdOH)，7.19(2H，s，ArM).利用制備型手性HPLC分離赤式非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，其中利用260x50mmCHIRALPAKAD20nm柱，流動(dòng)相80正庚烷/20乙醇/0.1二乙胺(v/v/v)，流速120ml/分許，UV檢測(cè)波長(zhǎng)300nm，環(huán)境溫度。赤式-(3，5-二氯-4-氨基-苯基)哌啶-2-基-甲醇(7)該化合物以600mg的第一個(gè)洗脫異構(gòu)體形式得到，作為油而分離到。保留時(shí)間6.5分鐘HPLC分析(230nm下的面積。/。)>99.5對(duì)映體過量(％)>99.5(赤4)-(3，5-二氯-4-氨基-苯基)哌啶-2-基-甲醇(8)該化合物以600mg的第二個(gè)洗脫異構(gòu)體形式得到，作為油而分離到。保留時(shí)間9.2分鐘HPLC分析(230nm下的面積Y。)>99.0對(duì)映體過量(％)>99.0^t^t-2-(3，5-二氯-4-氨基苯基)羥基甲基)哌啶-l-羧酸叔丁酯將(3,5-二氯-4-氨基苯基)哌啶-2-基甲醇的非對(duì)映異構(gòu)體混合物(6.73g，0.024mol)溶解在二氯甲烷(44mL)中，然后加入三乙胺(6.8mL,0.049mol)。氮?dú)鈿夥障聦⑷芤豪鋮s至0。C,然后分批加入二碳酸二叔丁酯(5.81g,0.027mol)。攪拌所得混合物6小時(shí)，直到TLC顯示原料已耗盡。用1MNaOH水溶液猝滅反應(yīng)，萃取到二氯甲烷(2x50mL)中。將有機(jī)萃取物干燥(MgS04)、過濾、真空下濃縮而得到粘稠的無色油，發(fā)現(xiàn)其為2-[(3，5-二氯-4-氨基-苯基)-羥基-甲基)哌啶-l-羧酸叔丁酯的非對(duì)映異構(gòu)體混合物(9.24g，99%)。將混合物在冰冷的庚烷(25mL)中進(jìn)行研磨，結(jié)晶出白色固體。過濾分離形成的白色固體，通過^-NMR發(fā)現(xiàn)其為純的^"式-2-(3，5-二氯-4-氨基-苯基)-羥基-甲基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(2.46g，27%)。蘇式8H(CDCI3;250MHz)1.30(9H，s，C(Chbi3)，1.35-1.80(6H，m)，2.03(1H，d,J11.5),2.74(1H,約t,J12.3),3.85-3.95(1H,m)，4.13-4.25(1H，m)，4.41(2H，S)'4.79(1H'd，J8.1,C]dOH)'7.20(2H,s，ArH).多4]-(3，5-二氯-4-氨基-苯基)哌啶-2-基-甲醇(9)在On和氮?dú)鈿夥障?，將^^-2-(3，5-二氯-4-氨基苯基)羥基甲基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(1.50g,0.004mol)混懸在二氯甲烷(25mL)中，滴加三氟乙酸(0.68mL，0.009mol)使得混懸液溶解。3小時(shí)后，再加入三氟乙酸(0.25mL，0.0032mol)，在室溫下攪拌溶液過夜。用1MNaOH水溶液猝滅反應(yīng)，萃取到二氯甲烷(2x25mL)中。將有機(jī)萃取物干燥(MgSOj、過濾、真空下濃縮而得到近白色固體。用冰冷的庚烷(IOmL)進(jìn)行研磨得到白色固體，通過^-NMR發(fā)現(xiàn)其為純的^>￡-(3,5-14二氯-4-氨基-苯基)-哌啶-2-基-甲醇(0.893g，79%)。蘇式SH(CDCl3;250MHz)1.10-1.80(7H,m)，1.94(1H,約d，J8.3)，2.83(1H，約t，J11.6),3.29-3.47(1H，m)，3.91(1H，dd，J1.2，11.6)，4.30-4.70(2H，寬單峰，,，4.83(1H'd,線CHOH)，7.19(2H，s，Artl).利用制備型手性HPLC分離蘇式非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，其中利用250x20mmCHIRALPAKAS畫H5pm柱，流動(dòng)相80CO2/20甲醇+1%二乙胺(v/v),流速60ml/分鐘，UV檢測(cè)波長(zhǎng)250nm，溫度30t:，出口壓力150巴。^^C-(3，5-二氯-4-氨基-苯基)哌啶-2-基-甲醇(10)該化合物以259mg的第一個(gè)洗脫異構(gòu)體形式得到，作為油而分離到。保留時(shí)間16.8分鐘HPLC分沖斤(250nm下的面積0/。)97.2對(duì)映體過量(％)99.9^"4'-(3,5-二氯-4-氨基-苯基)-哌啶-2-基-甲醇(11)該化合物以282mg的第二個(gè)洗脫異構(gòu)體形式得到，作為油而分離到。保留時(shí)間14.6分鐘HPLC分析(250nm下的面積％)94.7對(duì)映體過量(％)98.8下述試驗(yàn)舉例說明本發(fā)明。P2-激動(dòng)功能試驗(yàn)將豚鼠的氣管環(huán)制備物懸浮在含有吲咮美辛的克氏液(Kreb，ssolution)中。穩(wěn)定15分鐘后，利用卡巴膽堿反復(fù)收縮所述制備物，同時(shí)用累積劑量不斷增加的測(cè)試化合物(0.1nM至0.1jiM)處理。通過每種測(cè)試化合物對(duì)卡巴膽堿刺激的氣管肌顛搐的劑量依賴性抑制作用來測(cè)定其P2-激動(dòng)作用?；衔?7)、(8)、(10)和(11)是弱的|32-激動(dòng)劑。所有4種化合物的IC50值均WnM，其中所述4種化合物中有3種的值>20jaM。LPS小鼠試驗(yàn)通過腹膜內(nèi)(i.p.)(5ml/kg)或口月艮(10ml/kg)施用方式給7周齡的BalbCByJ小鼠(24-28g)施用載體或測(cè)試物。30分鐘后通過腹膜內(nèi)注射1mg/kgLPS而剌激這些動(dòng)物。LPS刺激2小時(shí)后，在異氟醚淺麻醉下通過眼眶后穿刺將血液樣品采集到普通管(normaltube)內(nèi)。使樣品在室溫下凝固，然后在6000g和4X:下旋轉(zhuǎn)3分鐘。血清儲(chǔ)存在-20\:直到使用。利用ELISA技術(shù)一式雙份地分析血清TNFa和IL-10水平。化合物(7)、(8)、(10)和(11)均對(duì)LPS誘導(dǎo)的小鼠中TNFa和ILip細(xì)胞因子的產(chǎn)生具有影響。兩種化合物在所有劑量下均有效地抑制所有的細(xì)胞因子。權(quán)利要求1.化合物用于治療或預(yù)防炎性病癥或疼痛的用途，其中所述化合物是式(I)化合物或其鹽其中，R1、R2和R3獨(dú)立地是H、烷基、CF3、CONH2、CN、鹵素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2烷基、SOMe、SO2NH2、S烷基或CH2SO2烷基，但不都是H；和R4是H或烷基。2.權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是慢性退行性疾病，比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或骨質(zhì)疏松。3.權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是慢性脫髓鞘疾病，比如多發(fā)性硬化。4.權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是呼吸疾病，比如哮喘或慢性阻塞性肺病。5.權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是炎性腸病，比如潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病。6.權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是皮膚病癥，比如銀屑病、硬皮病或特應(yīng)性皮炎。7.權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是牙科疾病，比如牙周病或齒齦炎。8.權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是糖尿病腎病、狼瘡腎炎、IgA腎病或腎小球腎炎。9.權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是系統(tǒng)性紅斑狼瘡。10.權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是移植物抗宿主病。11.權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是疼痛病癥。12.權(quán)利要求ll的用途，其中所述疼痛病癥是慢性疼痛，比如慢性背痛、惡性疼痛、包括偏頭痛和叢集性頭痛的慢性頭痛、或關(guān)節(jié)炎疼痛。13.權(quán)利要求ll的用途，其中所述疼痛病癥是急性疼痛，比如手術(shù)后疼痛、外傷后疼痛或急性疾病引起的疼痛。14.權(quán)利要求ll的用途，其中所述疼痛病癥是神經(jīng)病理性疼痛。15.權(quán)利要求l的用途，其中所述病癥是眼科病癥。16.權(quán)利要求15的用途，其中所述眼科病癥是與年齡相關(guān)的黃斑變性。17.權(quán)利要求15的用途，其中所述眼科病癥是糖尿病視網(wǎng)膜病變。18.權(quán)利要求15的用途，其中所述眼科病癥是脈絡(luò)膜新生血管膜、黃斑嚢樣水腫、視網(wǎng)膜前膜或黃斑裂孔。19.權(quán)利要求15的用途，其中所述眼科病癥是千眼。20.權(quán)利要求15的用途，其中所述眼科病癥是葡萄膜炎。21.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R1、R2和R3獨(dú)立地是CF3、CONH2、CN、卣素或NH2。22.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物是赤^-(5>4-氨基-3，5-二氯苯基-(及)-哌啶-2-基-甲醇、多式-(5>4-氨基-3，5-二氯苯基畫(5)國(guó)哌啶畫2畫基-甲醇或赤式畫(5)畫4國(guó)氨基-3,5-二氯苯基畫(及)-哌啶畫2-基國(guó)甲醇。23.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中對(duì)治療患者還施用選自以下的另一種治療劑皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞毒素、抗生素、免疫抑制劑、非甾體抗炎藥、麻醉性止痛藥、局部麻醉劑、NMDA拮抗劑、神經(jīng)抑制劑、抗驚厥劑、止痙劑、抗抑郁劑和肌肉木>弛劑。24.權(quán)利要求23的用途，其中以組合形式提供所述化合物(I)和所述的另一種藥劑。全文摘要式(I)化合物或其鹽是可用于治療或預(yù)防與T-細(xì)胞增殖相關(guān)的病癥或由促炎細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的病癥的化合物其中R1、R2或R3中至少一個(gè)不是H，并且各自獨(dú)立地是H、烷基、CF₃、CONH₂、CN、鹵素、NH₂、NO₂、NHCHO、NHCONH₂、NHSO₂烷基、SOMe、SO₂NH₂、S烷基或CH₂SO₂烷基；R₄是H或烷基。文檔編號(hào)A61P11/00GK101426501SQ200780008386公開日2009年5月6日申請(qǐng)日期2007年3月9日優(yōu)先權(quán)日2006年3月9日發(fā)明者安德魯·道格拉斯·巴克斯特申請(qǐng)人:索塞R&D有限公司