專(zhuān)利名稱(chēng)：一種在口腔中快速溶解的中藥薄膜劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥制劑領(lǐng)域更具體的說(shuō)是一種治療心腦血管、偏頭痛的中藥復(fù)方或單味藥在口腔中快速溶解的薄膜劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
據(jù)世界衛(wèi)生組織1996年報(bào)道，全世界每年死于心腦血管病的人數(shù)已達(dá)1460萬(wàn)人。中國(guó)心腦血管疾病的發(fā)病率為6％，全國(guó)有7500多萬(wàn)名患者。由于人口老齡化的沖擊，我國(guó)每年心血管新發(fā)病人數(shù)為150萬(wàn)人。心腦血管病人的增加導(dǎo)致對(duì)此類(lèi)藥品需求量的增長(zhǎng)。我國(guó)心血管類(lèi)藥品的銷(xiāo)售已僅次于抗感冒和胃腸道類(lèi)藥，居第三位。
隨著人民生活質(zhì)量提高的需要中藥新藥的開(kāi)發(fā)應(yīng)順應(yīng)人們對(duì)高質(zhì)量生存方式的追求發(fā)揮中藥優(yōu)勢(shì)和特色的新藥滿(mǎn)足人們個(gè)性化和多樣性消費(fèi)的需求是業(yè)界人士努力追求的方向。針對(duì)中藥所具有的優(yōu)勢(shì)，開(kāi)發(fā)市場(chǎng)上缺少的新劑型——口腔薄膜劑就顯得尤為重要。
中醫(yī)藥在上述疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮著重要的作用經(jīng)臨床多年試驗(yàn)證實(shí)有效的中藥復(fù)方或單味藥可通過(guò)改變劑型方便患者使用，同時(shí)又保持了原有的療效使現(xiàn)代中藥新劑型更好的為患者服務(wù)。因此，本發(fā)明人推出急癥用藥新劑型——在口腔中快速溶解的薄膜劑，用于治療心腦血管、偏頭痛等疾病。
目前，治療心腦血管，冠心病心絞痛、偏頭痛等疾病常用中藥復(fù)方或單味藥包括冠心丹參、冠心蘇合，燈盞花、銀杏、三七、天麻素、乙酰天麻素等藥品。例如冠心丹參處方丹參、三七、降香油組成，(功能與主治)活血化瘀，理氣止痛。用于氣滯血淤所致的胸悶，癥見(jiàn)胸痹刺痛，心悸氣短；冠心病心絞痛見(jiàn)上述證候者。
燈盞花素為，云南特有的菊科植物燈盞細(xì)辛中提取的燈盞花乙素和少量燈盞花甲素的混合物，燈盞花乙素化學(xué)名為4，5，6-三羥基黃酮-7-葡萄糖醛酸苷。功能與主治活血化瘀、通絡(luò)止痛。用于中風(fēng)后遺癥、冠心病、心絞痛。
天麻素用于神衰、神衰綜合癥及血管神經(jīng)性頭痛等癥如偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、枕骨大神經(jīng)痛等。
乙酰天麻素，中藥天麻中的鎮(zhèn)靜有效成份天麻素的同類(lèi)衍生物其鎮(zhèn)靜指數(shù)較天麻素強(qiáng)1.77倍，化學(xué)名為4-羥甲其苯-2`、3`、4`、6`-四-O乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷。功效鎮(zhèn)靜、安眠、鎮(zhèn)痛。適用于(1)治療睡眠障礙、改善睡眠質(zhì)量；神經(jīng)衰弱癥、神經(jīng)衰弱綜合癥、焦慮癥等及其引起的睡眠障礙；(2)治療頭痛、偏頭痛。
三七總皂苷為五加科植物三七的提取物主要含三七三醇和三七二醇功能與主治活血祛瘀，通脈活絡(luò)，具有抑制血小板聚集和增加心腦血流量的作用用于腦路瘀阻，中風(fēng)偏癱，心脈瘀瘀阻，胸痹心痛；腦血管病后遺癥，冠心病心絞痛屬上述證候者。
三七三醇皂苷為五加科植物三七的提取物主要含人參皂苷Rg1，Re和三七皂苷R1，功能與主治活血化瘀，通脈活絡(luò)，改善腦梗塞，腦缺血功能障礙，恢復(fù)缺血性腦代謝異?？寡“寰奂乐寡ㄐ纬筛纳莆⒀h(huán)，降低全血粘度。主要用于心腦血管梗塞性病癥，用于中風(fēng)、半身不遂，口舌歪斜，偏身麻木的治療。
銀杏葉提取物中主要含黃酮醇苷、總萜類(lèi)內(nèi)脂，功能與主治活血化瘀通絡(luò)，用于瘀血阻絡(luò)引起的胸痹心痛、中風(fēng)、半身不遂，舌強(qiáng)語(yǔ)蹇；冠心病穩(wěn)定型心絞痛、腦梗死見(jiàn)以上證候者。
上述這些中藥在治療心絞痛、偏頭痛方面顯示出了較好的治療效果但目前治療冠心病、心絞痛、偏頭痛的中藥復(fù)方或單味藥大多是片劑顆粒劑、膠囊、軟膠囊、注射劑、滴丸等劑型，用于急癥的藥新劑型快速在口腔中溶解的薄膜劑尚在研制中，未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的在于，提供一種含有中藥復(fù)方或單味藥治療心腦血管，偏頭痛的在口腔中快速溶的薄膜劑。
本發(fā)明的第二個(gè)的目的在于，提供含有中藥復(fù)方或單味藥在口腔中快速溶解的薄膜劑的制備方法。
本發(fā)明提供的生理可接受薄膜，含有一種或幾種中藥活性成分，在口腔中釋放藥物，迅速被口腔黏膜吸收，特別適于粘著并且快速溶解在使用者的口腔中快速溶解薄膜起效經(jīng)口腔、經(jīng)粘膜釋放藥的活性物質(zhì)從而發(fā)揮藥效。
本發(fā)明還涉及制備特別適合口腔給藥的柔軟的非自粘著性薄膜的方法。該方法包括將成膜劑和至少一種穩(wěn)定劑混合得到成膜混合物將水溶性組分溶解在水或溶劑中得到水溶液或溶劑溶液；將成膜混合物和水溶液或溶劑溶液溶劑溶液混合得到水聚合物凝膠混合油類(lèi)形成油混合物將油混合物加入水合聚合物凝膠中并且混合得到均勻乳化凝膠；將該均勻凝膠涂抹在襯底上；干燥涂抹好的凝膠得到薄膜。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下治療心腦血管、偏頭痛的中藥復(fù)方或單味藥快速溶解薄膜劑，膜在口空中不到1分或幾秒內(nèi)在舌上溶解，其特征是該薄膜劑由下述成分組成0.1-99％一種或多種中藥活性成分；0.1-90％成膜材料；0-30％藥用輔料。
本發(fā)明所述的中藥復(fù)方或單味藥口腔膜劑，較好的組成如下10-80％一種或多種中藥活性成分；10-60％成膜材料；0.01-30％藥用輔料。
本發(fā)明所述的中藥活性成分包括冠心丹參提取物；或含量5-100％優(yōu)選80-99％的三七總皂苷；或含量5-100％優(yōu)選80-99％的三七三醇皂苷；或含量15-100％，優(yōu)選85-99％的燈盞花素；或含量為10-100％，優(yōu)選85-99％的天麻素；或含量為25-100％，優(yōu)選85-99％的乙酰天麻素；或銀杏葉提取物中含黃酮醇苷24-50％，總萜類(lèi)內(nèi)脂6-15％。
本發(fā)明各中藥有效成分提取物的制備采用已知的常規(guī)方法獲得。(三七總皂苷、燈盞花素、銀杏、天麻素，乙酰天麻素。可以水或任意比例乙醇、甲醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、石油醚、正丁醇、環(huán)己烷為溶劑，經(jīng)煎煮、醇沉、熱回流、滲漉、超聲、硅膠、大孔吸附樹(shù)脂柱純化，微波、PH值梯度萃取等手段分離、富集、純化制得，或通過(guò)合成方法制備)。
本發(fā)明所述的成膜材料包括右旋糖苷、糊精、殼多糖、殼聚糖、海藻酸鈉、阿拉伯膠、果膠、膠原；纖維素為羧甲基纖維鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷西酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物；或支鏈淀粉、直鏈淀粉、高級(jí)直鏈淀粉、羥丙基化高級(jí)直鏈淀粉、玉米醇溶蛋白、大豆蛋白分離物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物、甲基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、阿拉伯膠、果膠、膠原等等。
本發(fā)明所述的藥用輔料為增塑劑表面活性劑、甜味劑、抗粘合劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、增稠劑其中的一種或幾種的混合物其重量占薄膜總量的0-30％。較好為0.01-30％，可根據(jù)不同藥物中的活性成分的理化性質(zhì)及生物特性適當(dāng)?shù)募右哉{(diào)節(jié)例如為了使膜具有較好的可塑性加入增塑劑(甘油淀粉、丙二醇、聚乙二醇)。抗粘合劑(硬脂酸鎂、硬脂酸、乳化劑)。
矯味劑包括天然或人工矯味劑。這些矯味劑可以選自矯味油和矯味芳香劑或它們的混合物。代表性矯味油包括留蘭香油、肉桂油、薄荷油、丁子香油、月桂油、百里香油適用的還有人工天然或合成水果矯味劑包括檸檬、葡萄、蘋(píng)果、梨、香精、檸酸、桉油、薄荷精油等。矯味劑的用量一般與這樣的因素有關(guān)如矯味劑類(lèi)型、矯味劑本身和預(yù)期強(qiáng)度有關(guān)。為了在最終產(chǎn)物中獲得預(yù)期的結(jié)果可以改變?cè)撚昧窟@種改變是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)需過(guò)多實(shí)驗(yàn)就能夠作出的。通常，用量為約0至約30重量％，優(yōu)選約0.1至約15重量％。
甜味劑包括天然和人工甜味劑，例如糖精鈉、阿斯巴糖、木糖醇、甘露醇、新橙皮甙、半乳糖、甘草甜素、蔗糖、二氫查斗酮等。一般是該組合物的0％至約10重量％。優(yōu)選約0.1至約5重量％。為獲得預(yù)期的甜度，使用的用量根據(jù)不同樣品而定。
表面活性劑包括脂肪酸的單酸甘油酯和二酸甘油酯類(lèi)化合物以及聚氧化乙烯山梨糖醇酯，如Atmos 300、聚山梨酸酯80、司盤(pán)65等。表面活性劑的加入量可以是該薄膜的約0.1至約15重量％，優(yōu)選約0.1至約5重量％。其它適當(dāng)表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉等。
穩(wěn)定劑包括黃原膠、槐樹(shù)豆膠和角叉菜膠，用量是該薄膜的約0至約10重量％，優(yōu)選約0.1至約2重量％。其它適用的穩(wěn)定劑包括瓜子膠等。
乳化劑包括硬脂酸三乙醇胺、季銨化合物；阿拉伯膠、明膠、卵磷脂、膠體鎂鋁硅酸鹽等，用量是該薄膜的約0至約5重量％，優(yōu)選約0.01至約0.8重量％。
增稠劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素等，用量是約0至約30重量％，優(yōu)選約0.01至約20重量％。粘合劑包括淀粉，用量是約0至約30重量％，優(yōu)選約0.1至約10重量％。
本發(fā)明的藥膜還可以添加著色劑或色料著色劑的用量可有效產(chǎn)生預(yù)期的色澤。本發(fā)明所用的看色劑，包括顏料，例如二氧化鈦，其混合量至大約5重量％，優(yōu)選小于約1重量％。色料也可以包括天然食物色素如紅曲、梔子黃、姜黃素，和適用于食品和藥物的染料由于中藥的復(fù)方或單味藥各自有效的成分或部位是不同所以輔料和制備方法是有所選擇的藥物達(dá)到快速熔解的一個(gè)先決條件是在藥物以分子形式溶解時(shí)需要聚合物具有較好的可溶性、非結(jié)晶性，崩解速度是由載體的溶解速度和特殊表面所決定的快速溶解物質(zhì)應(yīng)具有較大的極性，如右旋糖苷、糊精、海藻酸鈉、阿拉伯膠，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和纖維素類(lèi)，藥物和極性基團(tuán)能夠與聚合物產(chǎn)生相互作用從而具有較好的可溶性。反之，少數(shù)極性藥物存在高的過(guò)飽和濃度由于溫度的原因發(fā)生重結(jié)晶使釋放速度下降無(wú)定型、溶解性好的載體有利于快速溶解和加快活性物質(zhì)的釋放。
本發(fā)明的治療心腦血管、偏頭痛的中藥復(fù)方或單味藥口腔薄膜劑的制備方法，具體包括如下步驟1)將活性成分、水溶性聚合物溶解在水或乙醇甲醇、正醇，丙酮、乙酸乙酯、氯仿中；較好的溶劑為水或乙醇、丙酮、乙酸乙酯等等。
2)溶解或懸浮其他的輔料；3)涂抹該溶液在硅橡膠紙上或合適的載體物上；4)在35-65℃溫度下干燥2-120分鐘；5)將干燥好的半成品，通過(guò)剪切割或膜壓分離得到所規(guī)定大小的膜；6)包裝分離得到的膜。
本發(fā)明是含有活性物質(zhì)的聚合物膜通過(guò)涂抹含有活性物質(zhì)的有機(jī)溶劑或水溶液經(jīng)干燥，制得。使用的水溶性聚合物為右旋糖苷、糊精、海藻酸鈉、阿拉伯膠，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素。此外，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物的選擇是根據(jù)它們?cè)谒谢蛴袡C(jī)溶劑(乙醇)中的溶解性。使用后者在于它的有較高的蒸汽壓力和較好的干燥速度。
下面通過(guò)中藥活性成分的藥理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)一步闡述本發(fā)明的積極效果冠心丹參(1)冠心丹參對(duì)大鼠心肌缺血的保護(hù)作用健康Wistar大鼠，雄性，體重250±50g。按體重隨機(jī)分為4組，每組10只。按人用劑量的4、8倍設(shè)置劑量，每天給藥1次，連續(xù)5天。于末次給藥后1h，腹腔注射水合氯醛(350mg/kg)麻醉后，測(cè)定II導(dǎo)正常心電圖，打開(kāi)胸腔，以環(huán)形勾將心臟拉出胸腔在動(dòng)脈圓錐與左心耳的中點(diǎn)之間冠狀靜脈處以5/0號(hào)絲線(xiàn)結(jié)扎冠脈左前降支；將心臟置回胸腔，抽出胸腔內(nèi)空氣縫合。結(jié)扎后30、60min記錄II導(dǎo)心電圖，測(cè)量ST段(J點(diǎn))的抬高情況。結(jié)果表明，冠心丹參對(duì)結(jié)扎所致的大鼠心肌缺血有明顯的保護(hù)作用(見(jiàn)表1)，抑制ST段的升高。
表1 冠心丹參對(duì)大鼠心肌缺血的影響(x±s，n＝10)

與模型對(duì)照組比較，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001(2)冠心丹參對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓形成的影響健康Wistar大鼠，雌雄兼用，體重200±20g。按體重隨機(jī)分為3組，每組10只。按人用劑量的4、8倍設(shè)置劑量，每天給藥1次，連續(xù)5天。于末次給藥后1h，腹腔注射水合氯醛(350mg/kg)麻醉后，仰臥位固定，分離頸總動(dòng)脈，將BT87-3型實(shí)驗(yàn)性體內(nèi)血栓形成測(cè)定儀的刺激電極和溫度探頭鉤上，溫度探頭在遠(yuǎn)心端刺激電極靠近心端。溫控電流強(qiáng)度80μA，刺激電流2mA，刺激5min后，取下刺激電極，再等待3min將溫控電流強(qiáng)度調(diào)零。記錄從刺激開(kāi)始到動(dòng)脈溫度驟降所需的時(shí)間(s)，作為動(dòng)脈血栓形成時(shí)間。結(jié)果表明，冠心丹參明顯延長(zhǎng)血栓的形成時(shí)間(見(jiàn)表2)。
表2 冠心丹參對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓形成的影響(x±s，n＝10)

與模型對(duì)照組比較*P＜0.05。
三七總皂苷(1)三七總皂苷對(duì)血小板聚集反應(yīng)的影響選取健康家兔，雄性，體重2.5-3kg，實(shí)驗(yàn)共分3組，隨機(jī)分組，每組6只，分別按臨床劑量的4、8倍設(shè)置劑量，連續(xù)給藥5天，于末次給藥后1小時(shí)，取血進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。從家兔頸總動(dòng)脈取血(用3.8％枸櫞酸鈉抗凝，全血與抗凝劑為9∶1)，800rpm離心10min，制備富血小板血漿(PRP)，再經(jīng)3500rpm離心10分鐘，制備貧血小板血漿(PPP)。血漿預(yù)溫(37℃)30min后，用PPP調(diào)100％，用PRP調(diào)零，分別加入ADP、AA、膠原誘導(dǎo)劑，按比濁法用血小板聚集儀測(cè)定血小板聚集百分?jǐn)?shù)，計(jì)算聚集反應(yīng)抑制率。結(jié)果表明，三七總皂苷明顯抑制誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)(見(jiàn)表3)。
表3 三七總皂苷對(duì)家兔血小板聚集反應(yīng)的抑制作用(X±SD，n＝6)

(2)三七總皂苷對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓形成的影響健康Wistar大鼠，雌雄兼用，體重200±20g。按體重隨機(jī)分為3組，每組10只。按人用劑量的4、8倍設(shè)置劑量，每天給藥1次，連續(xù)5天。于末次給藥后1h，腹腔注射水合氯醛(350mg/kg)麻醉后，仰臥位固定，分離頸總動(dòng)脈，將BT87-3型實(shí)驗(yàn)性體內(nèi)血栓形成測(cè)定儀的刺激電極和溫度探頭鉤上，溫度探頭在遠(yuǎn)心端刺激電極靠近心端。溫控電流強(qiáng)度80μA，刺激電流2mA，刺激5min后，取下刺激電極，再等待3min將溫控電流強(qiáng)度調(diào)零。記錄從刺激開(kāi)始到動(dòng)脈溫度驟降所需的時(shí)間(s)，作為動(dòng)脈血栓形成時(shí)間。結(jié)果表明，三七總皂苷明顯延長(zhǎng)血栓的形成時(shí)間(見(jiàn)表4)。
表4 三七總皂苷對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓形成的影響(x±s，n＝10)

與模型對(duì)照組比較*P＜0.05。
三七三醇皂苷三七三醇皂苷對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓形成的影響健康Wistar大鼠，雌雄兼用，體重200±20g。按體重隨機(jī)分為3組，每組10只。按人用劑量的4、8倍設(shè)置劑量，每天給藥1次，連續(xù)5天。于末次給藥后1h，腹腔注射水合氯醛(350mg/kg)麻醉后，仰臥位固定，分離頸總動(dòng)脈，將BT87-3型實(shí)驗(yàn)性體內(nèi)血栓形成測(cè)定儀的刺激電極和溫度探頭鉤上，溫度探頭在遠(yuǎn)心端刺激電極靠近心端。溫控電流強(qiáng)度80μA，刺激電流2mA，刺激5min后，取下刺激電極，再等待3min將溫控電流強(qiáng)度調(diào)零。記錄從刺激開(kāi)始到動(dòng)脈溫度驟降所需的時(shí)間(s)，作為動(dòng)脈血栓形成時(shí)間。結(jié)果表明，三七三醇皂苷明顯延長(zhǎng)血栓的形成時(shí)間(見(jiàn)表5)。
表5 三七三醇皂苷對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓形成的影響(x±s，n＝10)

與模型對(duì)照組比較*P＜0.05。
燈盞花素(1)燈盞花素對(duì)血小板聚集反應(yīng)的影響選取健康家兔，雄性，體重2.5-3kg，實(shí)驗(yàn)共分3組，隨機(jī)分組，每組6只，分別按臨床劑量的4、8倍設(shè)置劑量，連續(xù)給藥5天，于末次給藥后1小時(shí)，取血進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。從家兔頸總動(dòng)脈取血(用3.8％枸櫞酸鈉抗凝，全血與抗凝劑為9∶1)，800rpm離心10min，制備富血小板血漿(PRP)，再經(jīng)3500rpm離心10分鐘，制備貧血小板血漿(PPP)。血漿預(yù)溫(37℃)30min后，用PPP調(diào)100％，用PRP調(diào)零，分別加入ADP、AA、膠原誘導(dǎo)劑，按比濁法用血小板聚集儀測(cè)定血小板聚集百分?jǐn)?shù)，計(jì)算聚集反應(yīng)抑制率。結(jié)果表明，燈盞花素明顯抑制誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)(見(jiàn)表6)。
表6 燈盞花素對(duì)家兔血小板聚集反應(yīng)的抑制作用(X±SD，n＝6)

天麻素表7 天麻素對(duì)家兔血小板聚集反應(yīng)的抑制作用(X±SD，n＝6)

結(jié)果表明，天麻素明顯抑制誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)(見(jiàn)表7)。
表8 天麻素對(duì)小鼠痛閥值的影響(X±SD，n＝6)

與模型對(duì)照組比較*P＜0.05。
結(jié)果表明，天麻素明顯鎮(zhèn)痛作用(見(jiàn)表8)。
乙酰天麻素
表9 乙酰天麻素對(duì)家兔血小板聚集反應(yīng)的抑制作用(X±SD，n＝6)

結(jié)果表明，乙酰天麻素明顯抑制誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)(見(jiàn)表9)。
表10 乙酰天麻素對(duì)小鼠痛閥值的影響(X±SD，n＝6)

與模型對(duì)照組比較*P＜0.05。
結(jié)果表明，乙酰天麻素明顯鎮(zhèn)痛作用(見(jiàn)表10)。
藥膜的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)按照《中藥新藥研究的技術(shù)要求》的有關(guān)規(guī)定，進(jìn)行了室溫自然留樣考察。在室溫下于通風(fēng)干燥處放置十二個(gè)月，通過(guò)性狀、鑒別、溶化性、含量測(cè)定、微生物限度和水分六個(gè)方面對(duì)穩(wěn)定性進(jìn)行考察結(jié)果表明，冠心丹參提取物，三七總皂苷，燈盞花素、天麻素，安眠乙酰天麻素制成的藥膜放置十二個(gè)月穩(wěn)定。
本發(fā)明的口腔膜劑與片劑、膠囊等傳統(tǒng)劑型相比，它具有服用方便、吸收快、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)；和注射劑相比，病人容易接受，減少直接進(jìn)入血液而造成的副作用，對(duì)急救病人來(lái)說(shuō)時(shí)間就是生命，所以開(kāi)發(fā)這種快速溶解薄膜劑是有意義的，也是體現(xiàn)這一劑型的特點(diǎn)。本發(fā)明薄膜的積極效果在于(1)含有活性物質(zhì)的膜在缺少水的情況下，可服用。聚合物膜在不到1分或幾秒內(nèi)在舌上溶解，含服在口腔或舌下，吞咽服用時(shí)會(huì)在胃腸中溶解迅速吸收它們的藥物代謝過(guò)程是相似的，對(duì)急癥病人來(lái)說(shuō)是一種起效快的給藥最佳的途經(jīng)。
(2)與凍干粉相比的優(yōu)點(diǎn)是制備方法的簡(jiǎn)單，成本低，此外本品有少量的吸濕性但不必使用昂貴的、不透水蒸汽的包裝材料。
(3)此劑型與固體制劑(片劑、膠囊、滴丸等)比較，具有溶解快、起效快，提高生物利用度，特別適用于急癥藥，如心腦血管、鎮(zhèn)痛、安眠等，其優(yōu)點(diǎn)是藥物立即溶解，對(duì)吞咽困難的病人也不成問(wèn)題，同樣適合不合作病人的使用(兒童和老人)；在旅行或用水不便時(shí)，同樣可以服用，薄薄一片膜，吞服方便，進(jìn)入體內(nèi)后活性治療成分易于從載體上釋放出來(lái)，方便患者使用，病人易于接受。
(4)本發(fā)明的膜劑工藝簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)，實(shí)用，適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，實(shí)施例儀為解釋性的決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1冠心丹參提取物3.0g，2.0gHPC，5.0g聚乙烯吡咯烷酮，0.02g甜菊糖，0.3g甘油，溶于12ml95％的乙醇中，形成溶液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成350微米的膜在35℃干燥30分鐘，繼續(xù)在60℃干燥30分鐘，在平面重量為80g/m2下，形成厚度為90微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2×3cm的片，即得藥膜。
實(shí)施例2冠心丹參提取物4g，1.7g甲基纖維素，4.5g乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物，0.03g阿斯巴糖，0.1g黃原膠，0.4g丙二醇，溶于12ml50％的乙醇中，形成溶液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成300微米的膜在30℃干燥30分鐘，繼續(xù)在60℃干燥60分鐘，在平面重量為1000g/m2下，形成厚度為80微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2×3cm的片，即得藥膜。
實(shí)施例3冠心丹參提取物3.2g，6.5g乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物，0.02g糖精鈉，0.3gPEG400，溶于12ml75％的乙醇中，形成溶液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形250微米的膜在30℃干燥30分鐘，繼續(xù)在60℃干燥60分鐘，在平面重量為100g/m2下，形成厚度為75微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2×3cm的片，即得藥膜。
實(shí)施例4燈盞花素2g，1.7g甲基纖維素，6.5g乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物，0.3g木糖醇，0.3g丙二醇，0.1g薄荷精油，溶于14ml95％的乙醇中，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成300微米的膜在30℃干燥30分鐘，繼續(xù)在65℃干燥30分鐘，在平面重量為100g/m2下，形成厚度為80微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2×3cm的片，即得藥膜。
實(shí)施例5燈盞花素4g，3.0gHPC，4.5g聚乙烯吡咯烷酮，0.02g甜菊糖，0.2g甘油，0.1g聚山梨酸酯80，溶于12ml90％的乙醇中，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成300微米的膜在30℃干燥30分鐘，繼續(xù)在65℃干燥30分鐘，在平面重量為100g/m2下，形成厚度為80微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2×3cm的片，即得藥膜。
實(shí)施例6三七總皂苷2.5g，1.0g黃原膠，4.5g槐樹(shù)豆膠，1.5g淀粉，0.02g阿斯巴糖，0.2g丙二醇，0.05g的硬脂酸鎂，溶于14ml95％的乙醇中，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成350微米的膜在30℃干燥30分鐘，繼續(xù)在60℃干燥60分鐘，在平面重量為80g/m2下，形成厚度為50微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2×3cm的片，即得藥膜。
實(shí)施例7三七總皂苷2.5g，2.0gHPC，3.5g聚乙烯吡咯烷酮，0.02g新橙皮甙，0.2g甘油，溶于14ml水中，形成凝膠液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成300微米的膜在30℃干燥30分鐘，繼續(xù)在60℃干燥60分鐘，在平面重量為80g/m2下，形成厚度為80微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2×3cm的片，即得藥膜。
實(shí)施例8銀杏提取物2g，1.0g黃原膠，2.5g槐樹(shù)豆膠，1.5g淀粉，0.02g阿斯巴糖，0.2g丙二醇，溶于14ml水中，形成凝膠液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成350微米的膜在30℃干燥30分鐘，繼續(xù)在60℃干燥60分鐘，在平面重量為80g/m2下，形成厚度為70微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2×3cm的片，即得藥膜。
實(shí)施例9銀杏提取物2g，2.0g甲基纖維素，4.0g乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物，0.5g木糖醇，0.3g丙二醇，0.1g薄荷精油，溶于12ml50％的乙醇中，形成凝膠液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成300微米的膜在30℃干燥30分鐘，繼續(xù)在65℃干燥30分鐘，在平面重量為100g/m2下，形成厚度為100微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2×3cm的片，即得藥膜。
實(shí)施例10天麻素2.5g，1.5g黃原膠，3.5g角叉菜膠，1.5g淀粉，0.01g阿斯巴糖，0.1g聚山梨酸酯80，0.2g甘油，溶于14ml50％的乙醇，形成凝膠液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成250微米的膜在35℃干燥30分鐘，繼續(xù)在65℃干燥30分鐘，在平面重量為80g/m2下，形成厚度為60微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2×3cm的片，即得藥膜。
實(shí)施例11天麻素2.5g，2.0g甲基纖維素，3.0g乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物，0.5g木糖醇，0.3g丙二醇，溶于14ml50％的乙醇，形成凝膠液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成250微米的膜在35℃干燥30分鐘，繼續(xù)在65℃干燥30分鐘，在平面重量為80g/m2下，形成厚度為60微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2×3cm的片，即得藥膜。
實(shí)施例12乙酰天麻素3.3g，2.0gHPC，4.0g聚乙烯吡咯烷酮，0.5g木糖醇，0.3g丙二醇，溶于14ml50％的乙醇，形成凝膠液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成250微米的膜在35℃干燥30分鐘，繼續(xù)在65℃干燥30分鐘，在平面重量為80g/m2下，形成厚度為60微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2×3cm的片，即得藥膜。
實(shí)施例13
乙酰天麻素3.3g，3.0g海藻酸鈉，2.5g聚乙烯吡咯烷酮，0.02g新橙皮甙，0.2g甘油，溶于14ml50％的乙醇，形成凝膠液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成300微米的膜在30℃干燥30分鐘，繼續(xù)在60℃干燥60分鐘，在平面重量為80g/m2下，形成厚度為80微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2×3cm的片，即得藥膜。
實(shí)施例14三七三醇皂苷2.5g，2.5gHPC，3.0g聚乙烯吡咯烷酶0.5g木糖醇，0.2g甘油，溶于14ml水中，形成溶液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成300微米的膜在30℃干燥30分鐘，繼續(xù)在60℃干燥60分鐘，在平面重量為80g/m2下，形成厚度為80微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2×3cm的片，即得藥膜。
實(shí)施例15三七三醇皂苷2.5g，2.0g甲基纖維素，3.0g乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物，0.02g甜菊甙，0.3g丙二醇，溶于14ml50％的乙醇，形成凝膠液，此溶液用橡皮刮板涂抹在硅橡膠紙上，所形成250微米的膜在35℃干燥30分鐘，繼續(xù)在65℃干燥30分鐘，在平面重量為80g/m2下，形成厚度為60微米的膜，小心從硅橡膠紙上取下，切割成2×3cm的片，即得藥膜。
權(quán)利要求
1.一種在口腔中快速溶解的中藥薄膜劑其特征在于，該薄膜劑由下述成分組成0.1-99％一種或多種中藥活性成分；0.1-90％成膜材料；0-30％藥用輔料。
2.如權(quán)利要求1所述的薄膜劑，其特征是該膜劑由下述成分組成10-80％一種或多種中藥活性成分；10-60％成膜材料；0.01-30％藥用輔料。
3.如權(quán)利要求1或2所述的薄膜劑，其中所述的中藥活性成分包括冠心丹參提取物，三七總皂苷，燈盞花素、銀杏、天麻素或乙酰天麻素。
4.如權(quán)利要求1或2所述的薄膜劑，其中所述的成膜材料包括右旋糖苷、糊精、殼多糖、殼聚糖、海藻酸鈉、阿拉伯膠、果膠、膠原；羧甲基纖維鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物；或支鏈淀粉、直鏈淀粉、高級(jí)直鏈淀粉、羥丙基化高級(jí)直鏈淀粉、玉米醇溶蛋白、大豆蛋白分離物。
5.如權(quán)利要求1或2所述的薄膜劑，其中所述的藥用輔料包括增塑劑、表面活性劑、甜味劑、抗粘合劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、增稠劑其中的一種或幾種的混合物。
6.一種在口腔中快速溶解的中藥薄膜劑的制備方法，包括如下步驟1)將活性成分、聚合物溶解在水或乙醇、甲醇、正丁醇，丙酮、乙酸乙酯、氯仿中；2)溶解或懸浮其他的輔料；3)涂抹該溶液在硅橡膠紙上或合適的載體物上；4)在35-65℃溫度下干燥2-120分鐘；5)將干燥好的半成品，通過(guò)剪切割或膜壓分離得到所規(guī)定大小的膜；6)包裝分離得到的膜。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在口腔中快速溶解的中藥薄膜劑，該膜劑由0.1－99％一種或多種中藥活性成分；0.1－90％成膜材料；0－30％藥用輔料組成。其中的中藥活性成分包括冠心丹參提取物，三七總皂苷，燈盞花素、天麻素，乙酰天麻素等。本發(fā)明的口腔膜劑，具有服用方便、吸收快、生物利用度高及對(duì)消化道粘膜刺激作用小等優(yōu)點(diǎn)；在短于1分鐘內(nèi)，最快的幾秒鐘能在患者口中溶解，服用時(shí)可不需用水。和注射劑相比，減少直接進(jìn)入血液而造成的副作用，特別適用作為治療心腦血管、偏頭痛的急癥藥。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1864701SQ200510013538
公開(kāi)日2006年11月22日 申請(qǐng)日期2005年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月20日
發(fā)明者馬素珍, 侯文彬, 周福軍, 吳疆, 華潔, 閻立萍, 張新鑫 申請(qǐng)人:天津藥物研究院