專利名稱：含有膽堿能藥物或鈣通道阻滯劑的局部用醫(yī)藥組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及鈣通道阻滯劑或膽堿能藥物的應用，特別是單獨或同時使用地爾硫_和貝膽堿(bethanechol)來治療伴有肛門括約肌痙攣等良性肛門疾病。本發(fā)明還特別涉及肛裂和疼痛性痔病的治療方法。
背景技術：
肛裂是指遠端肛管皮膚上的裂紋。該疾病常見于青年男女性，發(fā)病機率幾乎相等。急性肛裂非常普通，大多會自然愈合，但也有些會在肛管內發(fā)展為慢性線性潰瘍，如果不采取一定的措施就很難痊愈。
上述疾病的治療方法在過去的150年間幾乎沒有變化，肛裂的發(fā)病機制也未被完全弄清。以往一直認為是排便時的硬糞團造成了肛裂。因此，對于肛裂，食用高麩食物在內的避免便秘的方法已被采用多年。
肛門擴張器也被用于治療。一般是在適當尺寸的擴張器上涂以麻醉膠凍，在排便前插入肛管以防止排便時癥狀的惡化。該法使用不便，且成功率低。慢性肛裂的最普通的治療方法是對肛門內括約肌進行內側括約肌切開術。但是，該方法需要入院治療，而且會導致相當數(shù)量患者的排便節(jié)制削弱(British Journal ofSurgery 1996，83，1334-1344)。雖然局部注射肉毒桿菌A毒素后顯現(xiàn)出初期效果，但至今未發(fā)現(xiàn)經過論證的慢性肛裂的非外科治療方法(Martindale，The ExtraPharmacopoeia第31版第1516和1517頁)。
最近報道的另一可能有效的肛裂和痔瘡的非外科治療方法是局部使用氧化氮供體，特別是硝酸甘油，它能夠減小肛門內的靜壓(本發(fā)明者們在British Journalof Surgery，1994，81，1386-1389和British Journal of Surgery，1996，83，771-775中的報道；Diseases of the Colon and Rectum，May 1995，p453-457；The New EnglandJournal of Medicine Oct.26，1995，p1156和1157；Gorfine的WO95/31715及其司族專利US-A-5,504,117；British Journal of Surgery 1996，83，776-777)。
在1996年11月27日召開的皇家醫(yī)學學會的結腸直腸學會議上，一篇題為《慢性肛裂患者肛管α-腎上腺素受體阻滯效應》的論文指出服用吲哚拉明1小時后，可使肛裂患者肛管內最大靜壓減少35.8％。該論文的作者提出通過臨床試驗來確定吲哚拉明在肛裂治療上的有效性。
Dis Colon Rectum，F(xiàn)ebruary 1996，vol 2，no.2，p212-216報道了硝苯地平可減弱肛門靜壓高的患者肛門內括約肌的活動性，并認為它可緩解痔瘡或肛裂患者的癥狀。
痔瘡(“piles”)是指肛門周圍組織的靜脈腫脹。齒狀線上部的部分(此處肛管外有所變化的皮膚變?yōu)槟c上皮)通常突入肛管中，將其稱為內痔，而在其下的則稱作外痔。由于內壓的作用，內痔易充血、出血，最終脫垂，而外痔會形成疼痛性血栓。
最初的治療內痔的方法是食用高纖維食物和避免排便過度用力，因此，可使用大容量輕瀉劑和糞便軟化劑。小的正在出血的痔瘡可注射硬化劑，如油狀苯酚注射劑，或用橡皮圈結扎。如果發(fā)展為脫垂這樣更為嚴重的情況，一般需要進行外科手術。如果是已形成血栓的外痔就需要通過外科切除手術來除去凝血塊。
大多數(shù)局部用藥物能夠緩解癥狀，但在許多病例中其價值并未得到證實。局部麻醉劑可減輕疼痛，在無感染的情況下可使用皮質甾類。含任何一類藥物的制劑都只能用于短期治療。一些制劑包括類似肝素的藥物和其它一些因其緩解性能而常被包括在內的藥物，如各種鉍鹽、氧化鋅、金縷梅、雷瑣辛和秘魯香脂。
Loder等在British Journal of Surgery 1994，81，946-854上綜述了痔瘡的病理學、病理生理學和病因學，但未得到確切的結論。作者們推測肛管周圍的肛門墊可防止少量漏出物從肛門中漏出，這些肛門墊腫脹就形成了痔瘡。作者們還探討了痔瘡是否在某些人種中更盛行，是否與飲食、生活習慣或體質有關，是否是一種遺傳疾病，是否伴有疝等其他病癥有關。但是，關于痔瘡的病因學，或者如何對其進行有效治療并無確切的結論。
口服地爾硫_可治療心絞痛和高血壓，也可通過靜脈注射用于動脈纖維性顫動或撲動及陣發(fā)性室上性心動過速的治療。貝膽堿可用于替代導管插入術來治療尿潴留、胃張力缺乏和阻滯、外科手術后的腹部膨脹、先天性巨結腸和食管返流。其劑量為皮下注射5mg或口服10～50mg(Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第31版，p875和p1417)。
在給Lancet1986年6月28日第1493頁和1987年3月28日第754頁的信中記載了口服60mg地爾硫_可降低肛門內靜壓，并可治療痙攣性肛部痛的發(fā)現(xiàn)。但是，未建議將地爾硫_用于肛裂或痔瘡的治療。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供治療肛裂和/或痔瘡或其他良性肛門疾病的非手術治療方法。
本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)在肛門處局部使用膽堿能藥物或鈣通道阻滯劑或其混合物能治療肛裂和痔瘡及其他良性肛門疾病。其他良性肛門疾病是指那些伴有肛門高壓或伴有肛門括約肌痙攣的疾病。
本發(fā)明的第1部分提供了膽堿能藥物或鈣通道阻滯劑中的至少1種在制備局部用于肛門來治療或預防良性肛門疾病的藥物上的應用。
據(jù)發(fā)明者所知，上述活性劑一般都是口服或靜脈注射，從未設想過局部使用。因此，本發(fā)明的第2部分提供了可局部用于肛門的包含膽堿能藥物或鈣通道阻滯劑中的至少1種和制藥學上允許的載體的組合物。
我們所指的在肛門處局部使用包括將局部用組合物局部注射入肛門括約肌中，以及在肛管內或其周圍使用，較好的是局部涂敷在肛管內或其周圍。
不用從理論上論證就可相信膽堿能藥物和鈣通道阻滯劑至少在降低患者的肛門靜壓方面有一定療效(可能存在其他作用機制)。這有利于肛裂的治療。肛門壓力的降低也有利于靜脈引流，這樣就可治愈痔瘡的血管墊。
用于治療痔瘡時，膽堿能藥物還能夠使肛門縱肌收縮，從而使痔瘡墊復原到原來位置。
總之，迄今的臨床結果表明本發(fā)明者們提供了一種安全且有效的肛裂和痔瘡的非手術治療方法，已經在該領域取得了很大的進步。
我們所指的肛裂包括急性和慢性肛裂或潰瘍。任何患者的癥狀持續(xù)2周以上即歸入本發(fā)明所述的慢性肛裂。
我們所指的痔瘡包括內痔和外痔，以及外痔的血栓癥(TEM)。
適用于本發(fā)明的膽堿能藥物可選自作為膽堿能激動劑的乙酰膽堿、貝膽堿、卡巴膽堿、醋甲膽堿和毛果蕓香堿，或作為膽堿酯酶抑制劑的安苯銨、新斯的明、毒扁豆堿、吡斯的明、異氟磷和二乙氧膦酰硫膽堿，以及它們的制藥學上允許的鹽。
其中，貝膽堿及其鹽是特別好的膽堿能藥物。
適用于本發(fā)明的鈣通道阻滯劑可選自苯磺酸氨氯地平、阿尼帕米、巴尼地平、貝尼地平、芐普地爾、達羅地平、地爾硫_、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、lercanidipine、利多氟嗪、馬尼地平、mepirodipine、尼卡地平、硝苯地平、尼魯?shù)仄?、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、哌克昔林、噻帕米、維拉帕米，以及它們的制藥學上允許的鹽。
其中，地爾硫_及其鹽是最好的鈣通道阻滯劑。
本發(fā)明還提供了一種局部施用于肛門的組合物，特別是局部作用的、但并不是專門局部施用于肛管內或肛管周圍的組合物，它包含地爾硫_或貝膽堿或其混合物或其制藥學上允許的鹽，以及制藥學上允許的載體。
本發(fā)明還提供了地爾硫_或貝膽堿或其混合物或其制藥學上允許的鹽在制備用于治療或預防良性肛門疾病、特別是治療肛裂和痔瘡的局部用藥物上的應用。
地爾硫_和貝膽堿等上述藥物的制藥學上允許的鹽包括其與有機酸和無機酸形成的鹽。雖然非制藥學上允許的鹽在制備或精制所述組合物上可能有用，但這些酸加成鹽一般都是制藥學上允許的。因此，較好的鹽包括其與氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及羥乙磺酸形成的鹽。使游離狀態(tài)下的適當?shù)幕衔锱c適當?shù)乃岱磻涂芍频猛ㄊ?1)表示的化合物的鹽。鹵化物的鹽同樣適用。鹽酸地爾硫_、馬來酸地爾硫_和地爾硫_的CAS登記號分別為33286-22-5、144604-00-2和42399-41-7。貝膽堿和氯貝膽堿的CAS登記號分別為674-38-4和590-63-6。
分別局部施用地爾硫_和貝膽堿時效果很好，但同時使用時，效果更好，并顯現(xiàn)出協(xié)同作用。
局部用組合物中地爾硫_等鈣通道阻滯劑的有效含量至少為0.5％w/w，如在0.5％～10％w/w的范圍內，較好是在0.5％～5％w/w的范圍內，更好是在1％～5％w/w的范圍內，進一步可在1％～3％的范圍內，最好約為2％w/w。對初步劑量范圍的研究揭示，在約2％時，可獲得本發(fā)明的最大效果。而高濃度并不能產生實質性的額外效果。
地爾硫_組合物一般每天施用3～6次，最好是3～4次，每次施用8mg，這樣1天的總劑量為24mg～48mg。
局部用組合物中貝膽堿等膽堿能藥物的有效含量至少為0.01％w/w，較好是至少為0.05％，如在0.01％～3％w/w的范圍內，更好是在0.01％～1％w/w的范圍內，進一步可在0.05％～1％w/w的范圍內，最好約為0.1％w/w。對初步劑量范圍的研究揭示，在0.1％w/w時，能產生本發(fā)明的最大效果，而高濃度并不能夠增效。
貝膽堿組合物的給藥方案如上所述，每次施用0.4mg，每天總劑量為1.2mg～2.4mg。
可局部用于肛管內和/或其周圍的醫(yī)藥組合物可制成諸如軟膏、霜劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、泡沫劑、油劑、氣霧劑、栓劑或灌腸劑。
局部用組合物中可包含乳化劑、防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑。組合物中最好還包含類固醇(例如，含量為0.1～5％w/w)，如氫化潑尼松、busenonide或氫化可的松，局部麻醉劑，如利多可因(例如，含量為0.1～5％w/w)和soothants。用于治療現(xiàn)有的肛裂或痔瘡的典型成分也可用于本發(fā)明的局部用組合物，包括氧化鋅、苯甲酸芐酯、氧化鉍、堿式沒食子酸鉍和秘魯香脂。
本發(fā)明的膽堿能藥物或鈣通道阻滯劑可與三硝基甘油或任何其它的氧化氮供體、異丙腎上腺素、組胺、前列腺素E2、腺苷三磷酸、煙堿、DMPP、血管舒緩激肽、蛙皮素、胰高血糖素和酚妥拉明組合使用。
局部用組合物可包含滲皮劑，特別是亞砜類，如二甲亞砜(DMSO)，其含量最好為25％～50％w/w。酰胺(DMA、DMF)、吡咯烷酮、有機溶劑、laurocaprom(AZONE)和巰基乙酸鈣也都是可選擇的滲透劑。該組合物還可任意選擇地包含聚丙烯酸衍生物，最好是卡波姆，它既可作為皮膚的水合劑來幫助藥物的滲透，也可用作乳化劑?？ú酚兄谌榛疍MSO，因此，能夠緩解對皮膚的刺激，還能夠提高皮膚的水合作用。組合物中也可含丙二醇以軟化皮膚，增加熱力勢，并有利于DMSO和藥物對皮膚的滲透。組合物的最終pH值最好為3.5～4.5。
以下是本發(fā)明的另外兩個部分A.在肛門或肛門內括約肌上局部施用膽堿能藥物或鈣通道阻滯劑中的至少一種來治療或預防良性肛門疾病的方法。
B.一種治療肛裂和痔瘡的局部用組合物，包含膽堿能藥物或鈣通道阻滯劑中的至少一種和制藥學上允許的載體。
早期研究表明DMSO霜劑在臨床上可能還具有不依賴于貝膽堿或地爾硫_的治療效應。這樣，本發(fā)明的另一部分是提供了DMSO作為治療活性劑在制備用于治療良性肛門疾病、特別是肛裂或痔瘡的局部用藥物上的應用。
DMSO的含量較好為25％～50％w/w，最好與丙二醇同時存在，其含量比為5∶1～15∶1。本發(fā)明這一部分的DMSO組合物中最好含有聚丙烯酸衍生物，如卡波姆，其含量比以w/w計為20∶1～80∶1。組合物的pH值最好為3.5～4.5。


下面借助實施例，參考附圖對本發(fā)明進行說明。
圖1表示地爾硫_凝膠-肛門平均靜壓劑量反應曲線。
圖2表示1％w/w地爾硫_凝膠-肛門平均靜壓反應持續(xù)時間。
圖3表示貝膽堿凝膠-肛門平均靜壓劑量反應曲線。
圖4表示1％w/w貝膽堿凝膠-肛門平均肛門靜壓反應持續(xù)時間。
圖5比較了2％地爾硫_、0.1％貝膽堿和它們的混合物對肛門平均靜壓降低的經時變化。
具體實施例方式
實施例1一種基礎凝膠組合物，包含以下組分羧甲醚纖維素鈉6g、聚乙二醇30ml、羥基苯甲酸甲酯150mg、羥基苯甲酸丙酯15mg，用蒸餾水(pH 6～7)補足體積。
以實施例4和6中所示的量加入各種量的地爾硫_和貝膽堿形成各種組合物供劑量研究用。
實施例2本發(fā)明的霜劑包含以下組分鹽酸地爾硫_(2％w/w) 10g二甲亞砜 250g卡波姆974P 5g白色軟石蠟 15g聚乙二醇單醋醚乳化軟膏*115g丙二醇 23g羥基苯甲酸甲酯(防腐劑溶液) 加至500g*組分白色軟石蠟50g、液體石蠟20g、聚乙二醇單醋醚乳化蠟30g(十八醇和十六醇的混合物24g和聚乙二醇1000單醋醚6g)。
首先，分別混合霜劑的水溶性組分和非水溶性組分形成基礎霜劑。稱量丙二醇和一定比例的防腐劑溶液放入燒杯中，在其中加入稱量好的卡波姆粉末，用葉輪型混合器混合，形成卡波姆的膠懸體。然后，添加一定量的DMSO，在室溫下快速、連續(xù)攪拌直到形成半透明的均勻凝膠。
同時，稱量白色軟石蠟和聚乙二醇單醋醚乳化軟膏放入在另一燒杯中，加熱至熔點，輕輕攪拌形成均勻的基質。
然后，將藥物加入到剩余的防腐劑溶液中，加到凝膠中，在劇烈攪拌的同時在凝膠中依加入均勻基質(上述)形成霜劑?？ú芳茸鳛橹泻蛣┯肿鳛槌跗谌榛瘎┦褂?油相和水相)以形成均勻的霜劑基質。
實施例3用0.5g的貝膽堿(0.1％w/w)代替地爾硫_，制成貝膽堿霜劑組合物。
實施例4地爾硫_霜劑和片劑-在健康志愿者身上進行的劑量范圍研究用10個志愿者進行雙盲試驗來確定可最有效地降低肛門括約肌靜壓的地爾硫_霜劑(實施例1)的濃度，上述肛門括約肌靜壓可由8根管道都充滿了水的測壓計測得。所用地爾硫_的濃度為0.1％、0.5％、1％、2％、5％和10％。結果顯示劑量依賴性的肛門括約肌靜壓降低，2％w/w霜劑產生最大效應(見圖1)，使肛門括約肌的平均靜壓降低28％(P＜0.0001)。更高的濃度并不能夠增效。典型地涂抹“1英寸”的霜劑，相當于地爾硫_的劑量為8mg。進行1天的測定后發(fā)現(xiàn)單次涂抹的療效可維持3～5小時(見圖2)。
實施例5對肛裂患者施用地爾硫_霜劑的開放性研究在慢性肛裂患者的肛門處涂抹實施例2的2％地爾硫_霜劑，每天3次，持續(xù)8周(無對照的開放性小規(guī)模試驗)。8周后，對7人進行研究并隨訪2～5周。其中的5人癥狀完全消除，這5人中的3人完全治愈，2人的撕裂部分治愈。這5名患者中4人的肛門括約肌最大靜壓降低至正常范圍內，最后1人雖然癥狀消除，但仍維持較高的肛門靜壓。
另2人只進行了2周治療，其中1人在短期治療后癥狀消除，但另一人仍偶有疼痛。所以，認為這2個患者的肛裂已治愈還為時過早。
實施例6貝膽堿霜劑-在健康志愿者身上進行的劑量范圍研究用10個志愿者進行雙盲試驗來確定可最有效地降低肛門括約肌靜壓的貝膽堿凝膠的濃度。
按照實施例1制得濃度分別為0.05％、0.1％、0.5％和1％w/w的貝膽堿霜劑。然后，按照開放型的初步試驗方法對上述組合物進行研究，確定臨床上最有效的劑量范圍。結果顯示劑量依賴性的肛門括約肌靜壓降低(見圖3)。使用0.1％貝膽堿時產生最大效應，而提高霜劑的濃度并不能夠增效。使用0.1％w/w的貝膽堿時，肛門括約肌的平均靜壓從約110cm降至約85cm H2O(約降低25％)。典型地涂抹“1英寸”的霜劑，相當于400mcg貝膽堿。進行1天的測定后發(fā)現(xiàn)單次涂抹療效可維持3～5小時(見圖4)。
實施例7對慢性肛裂患者施用貝膽堿霜劑的開放性研究在慢性肛裂患者的肛門處涂抹實施例3的0.1％的貝膽堿霜劑，每天3次，8周為1個療程(無對照的開放性小規(guī)模試驗)。8周后，對6人進行研究并隨訪3～5周。其中的4人癥狀完全消除，這4人中的3人完全治愈，1人的肛裂部分治愈。所有這4人的肛門括約肌最大靜壓降低至正常范圍內。1人因發(fā)現(xiàn)懷孕而終止試驗，另1人癥狀未見緩解，4周隨訪后仍有癥狀顯現(xiàn)。
從以上結果可看出，貝膽堿和地爾硫_(局部使用)可降低健康常人和患者的肛門括約肌靜壓。雖然僅對少數(shù)患者進行了初步的開放性研究，但使用上述兩種藥物數(shù)周后，治愈率和癥狀緩解顯著。這在肛裂的非手術治療領域是一個重大的進步，為眾多患者帶來了希望。
使患者1天1次口服60mg地爾硫_來重復實施例4的研究時，未獲得明顯的效果。60mg劑量每天服用2次，雖然肛門平均靜壓減少了17％(P＝0.008)，但2名患者出現(xiàn)體位性頭暈。這表明局部使用地爾硫_出乎意料地比口服安全、有效。
實施例8對貝膽堿和地爾硫_進行聯(lián)合研究，在不同的日子在6名健康志愿者的肛門處局部涂抹如下藥物1)只含有2％w/w地爾硫_；2)只含有0.1％w/w貝膽堿；3)同時包含地爾硫_和貝膽堿。
分別在涂抹上述三種霜劑的前后進行肛門測壓，并且每隔2小時測一次。其平均結果如圖5所示。
結果表明，同時使用地爾硫_和貝膽堿比單獨使用其中的1種更能夠降低肛門平均靜壓。產生這種協(xié)同作用的原因是這兩種藥物作用于不同的途徑使壓力降低。
總之，從上述結果可看出，在肛門處局部使用膽堿能藥物或鈣通道阻滯劑中的至少1種能夠對良性肛門疾病、特別是肛裂和痔瘡進行有效的治療。而且，由于非常少的劑量就可獲得療效，所以，本發(fā)明的治療方法在實質上避免了活性成分通常伴有的副作用。
權利要求
1.一種組合物，可局部用于肛管內或肛管周圍以治療或預防伴有肛門高壓或肛門括約肌痙攣的良性肛門疾病，包含硝苯地平或其制藥學上允許的鹽和制藥學上允許的載體。
2.如權利要求1所述的組合物，其中硝苯地平或其鹽的含量為0.5％至10％w/w。
3.如權利要求1或2所述的組合物，其中硝苯地平或其鹽是單獨的活性組分。
4.如權利要求1或2所述的組合物，其中它還包含貝膽堿或其制藥學上允許的鹽。
5.如權利要求4所述的組合物，其中貝膽堿或其鹽的含量為0.05％至1％w/w。
6.如權利要求4或5所述的組合物，其中硝苯地平或其鹽和貝膽堿或其鹽組合存在作為單獨的活性組分。
7.如權利要求1、2、4、5的任一項所述的組合物，它還包含類固醇。
8.如權利要求6所述的組合物，其中類固醇的含量為0.1-5％w/w。
9.如權利要求7或8所述的組合物，其中類固醇是氫化可的松。
10.如前述任一權利要求所述的組合物，其劑型為凝膠、軟膏或霜劑。
11.硝苯地平或其制藥學上允許的鹽在制備局部用于肛管內和肛管周圍以治療或預防伴有肛門高壓或肛門括約肌痙攣的良性肛門疾病的藥物上的用途。
12.如權利要求11所述的用途，其中藥物包含0.5～1 0％w/w硝苯地平或其鹽。
13.如權利要求11或12所述的用途，其中藥物含有硝苯地平或其鹽作為單獨的活性組分。
14.如權利要求11或12所述的用途，其中藥物還含有貝膽堿或其制藥學上允許的鹽。
15.如權利要求14所述的用途，其中藥物含有0.05-1％w/w的貝膽堿或其鹽。
16.如權利要求14或15所述的用途，其中藥物含有硝苯地平或其鹽和貝膽堿或其鹽的組合作為單獨的活性組分。
17.硝苯地平或其制藥學上允許的鹽和貝膽堿或其制藥學上允許的鹽在制備局部用于肛管內和肛管周圍以治療或預防伴有肛門高壓或肛門括約肌痙攣的良性肛門疾病的藥物上的用途。
18.如權利要求17所述的用途，其中硝苯地平或其鹽的含量為0.5-10％w/w，貝膽堿或其鹽的含量為0.05-1％w/w。
19.如權利要求11、12、14、15、17、18任一項所述的用途，其中藥物還包含類固醇。
20.如權利要求19所述的用途，其中類固醇的含量為0.1-5％w/w。
21.如權利要求19或20所述的用途，其中類固醇是氫化可的松。
22.如權利要求11至21任一項所述的用途，其中藥物被用于肛門內括約肌。
23.如權利要求11至22任一項所述的用途，被治療的良性肛門疾病為痔瘡。
24.如權利要求11至22任一項所述的用途，其中被治療的良性肛門疾病為肛裂。
全文摘要
本發(fā)明提供了可局部用于肛管內或肛管周圍以治療或預防伴有肛門高壓或肛門括約肌痙攣的良性肛門疾病的組合物，它包含硝苯地平或其制藥學上允許的鹽和制藥學上允許的載體。本發(fā)明還提供了硝苯地平或其制藥學上允許的鹽在制備局部用于肛管內和肛管周圍以治療或預防伴有肛門高壓或肛門括約肌痙攣的良性肛門疾病的藥物上的用途。
文檔編號A61P43/00GK1480139SQ0314116
公開日2004年3月10日 申請日期1998年2月23日 優(yōu)先權日1997年2月24日
發(fā)明者邁克爾·阿爾伯特·凱姆, 邁克爾 阿爾伯特 凱姆, 羅賓·肯尼斯·史都華特·菲利浦斯, 肯尼斯 史都華特 菲利浦斯 申請人:S·L·A·藥業(yè)股份公司, S L A 藥業(yè)股份公司