專利名稱：一種注射用維生素c凍干粉針及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用維生素C凍干粉針及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
維生素C又名抗壞血酸，是一種水溶維生素。主要用于防治壞血病和各種急慢性傳染性疾病及紫癜等輔助治療，大劑量靜脈注射用于克山癥，心源性休克時(shí)搶救。本品亦可用于慢性鐵中毒、特發(fā)性高鐵血紅蛋白血癥的治療，該藥長期用于臨床，療效確切，且未見明顯不良反應(yīng)，受到廣大醫(yī)生患者的歡迎，市場(chǎng)前景看好。維生素C結(jié)構(gòu)中的烯醇式使其極不穩(wěn)定，遇空氣易氧化、變色，在偏酸性溶液中穩(wěn)定，在中性或堿性溶液中易被氧化分解。市售維生素C注射液具有強(qiáng)酸性，產(chǎn)品本身特別容易氧化分解，穩(wěn)定性差，遇空氣、光、熱都很容易變質(zhì)。市售注射用維生素C(Na2CO3)無菌粉末在臨床應(yīng)用時(shí)，溶解產(chǎn)生大量的二氧化碳，存在嚴(yán)重的用藥安全隱患。目前，凍干粉針劑不僅在制劑工業(yè)生產(chǎn)上非常重要，而且在醫(yī)學(xué)上也得到了廣泛應(yīng)用。凡是在常溫下不穩(wěn)定的藥物，均需制成凍干制劑才能推向市場(chǎng)。市場(chǎng)上銷售的注射用維生素C都是無菌分裝，但是無菌分裝過程中存在很多不足之處:1.裝量差異:藥粉因吸潮而粘性增加，導(dǎo)致流動(dòng)性下降，此外藥粉的物理性質(zhì)如晶形、粒度、堆密度等因素也影響裝量差異，以致裝量差異不合要求。2.澄明度問題:采用無菌分裝工藝，由于未經(jīng)配液及濾過等一系列處理，往往使粉末溶解后出現(xiàn)毛毛、小點(diǎn)、以致澄明度不合要求。3.吸潮問題:藥物 在分裝過程中容易吸潮變質(zhì)。4.易氧化問題:維生素C遇空氣后易氧化分解，在分裝混合過程中維生素C在空氣中暴露的時(shí)間比較長，產(chǎn)品的質(zhì)量存在隱患。維生素C制成凍干粉針后，可以彌補(bǔ)無菌分裝上述不足之處，凍干粉針是當(dāng)前藥品生產(chǎn)的一個(gè)發(fā)展方向。維生素C凍干粉針與無菌分裝相比，凍干粉針具有以下優(yōu)點(diǎn):1.改善制劑的保存期。凍干粉針劑是在低溫、真空條件下制得，藥液在充二氧化碳后密封，避免藥品氧化分解、變質(zhì)，可長期保存。2.藥品復(fù)溶性好。所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松,加水后迅速溶解并恢復(fù)藥液原有的特性。3.產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。配制溶液后定量灌注，比粉體直接分裝準(zhǔn)確。4.容易實(shí)現(xiàn)無菌操作。藥液配制和灌裝容易實(shí)現(xiàn)無菌化生產(chǎn)，實(shí)行藥液的無菌過濾處理，有效去除細(xì)菌及雜物。5.改善生產(chǎn)環(huán)境、避免有害粉塵。6.有效降低生產(chǎn)成本。近幾年來凍干粉針技術(shù)在國內(nèi)的推廣已取得可喜的成績(jī)，凍干粉針概念和優(yōu)點(diǎn)達(dá)到廣泛的認(rèn)識(shí)，作為注射劑工藝的一個(gè)重要發(fā)展方向，凍干技術(shù)已經(jīng)引起國內(nèi)醫(yī)藥工業(yè)界的高度重視，有著廣闊的應(yīng)用前 景，其產(chǎn)業(yè)化對(duì)我國醫(yī)藥工業(yè)必將產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有維生素C注射液、注射用維生素C無菌分裝粉末有效期短，不耐貯存的弊端。本發(fā)明的另一目的在于克服傳統(tǒng)注射用維生素C在臨床用藥時(shí)產(chǎn)生大量的二氧化碳?xì)馀?，臨床配藥期間環(huán)境沒有保障，臨床用藥存在安全隱患。本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的:注射用維生素C凍干粉針的組成至少包括:維生素C、碳酸鈉、賦形劑、抗氧劑、抗氧增效劑和注射用水組成。所述的注射用維生素C凍干粉針中所述賦形劑包括木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、聚維酮、聚乙二醇4000其中的一種或幾種。所述的注射用維生素C凍干粉針中所述抗氧劑包括亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦業(yè)硫酸鈉、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽其中的一種或幾種。所述的注射用維生素C凍干粉針中所述抗氧增效劑包括依地酸、依地酸鹽、枸櫞酸、枸櫞酸鹽其中的一種或幾種。所述的注射用維生素C凍干粉針中所述原料按重量份配比:
注射用水 1000 6000份 維生素C 100 1000份 碳酸鈉 10 300份 賦形 劑 100 1000份 抗氧劑 1 20份
抗氧增效劑0.5 10份所述的注射用維生素C凍干粉針的制備方法:1.配制藥液:注射用水充二氧化碳飽和，加入抗氧劑和抗氧增效劑攪拌溶解，再加入維生素C溶解后，加入碳酸鈉充分?jǐn)嚢枞芙?，待氣泡冒完后攪? 30分鐘，加入甘露醇，攪拌溶解。2.除熱原:加入溶液量0.05
0.2%的藥用活性炭，攪拌吸附10 60分鐘，粗濾脫炭。3.除菌過濾:用0.45 0.22微米微孔濾膜過濾。4.灌裝:分裝于管制抗生素玻璃瓶中，全程充二氧化碳?xì)狻?.冷凍干燥。
6.軋蓋。7.目檢、包裝、入庫。所述的注射用維生素C凍干粉針的冷凍干燥方法:1.預(yù)凍:導(dǎo)熱油升溫至20 40°C，制品結(jié)晶后，將導(dǎo)熱油設(shè)為-30 _5°C，保溫I 2小時(shí)，將制品降溫使溫度達(dá)-20 -30°C，保溫I 2小時(shí)。2.升華:前箱真空降到5 IOPa左右，導(dǎo)熱油I 5小時(shí)升至_20 _5°C，保溫約2 8小時(shí)后，導(dǎo)熱油2 5小時(shí)升溫至O 10°C，保溫3 5小時(shí)，導(dǎo)熱油O 5小時(shí)升溫至5 20°C，保溫I 5小時(shí)，使制品過O 15°C。3.干燥:導(dǎo)熱油2 5小時(shí)升溫至10 50°C，保溫至結(jié)束。
所述的注射用維生素C凍干粉針按照中國藥典二部附錄藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則及國家藥監(jiān)局下發(fā)的《化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行了相關(guān)試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明產(chǎn)品經(jīng)高溫(40°C、60°C、8(TC )、高濕(RH92.5%, RH75%,25°C )及光照(4000LX)等影響因素試驗(yàn)后，外觀性狀、pH值、溶液顏色、含量、有關(guān)物質(zhì)、可見異物、不溶性微粒等均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。本發(fā)明產(chǎn)品在加速試驗(yàn)(4(TC、RH75%)6個(gè)月后，外觀性狀、PH值、溶液顏色、含量、有關(guān)物質(zhì)、可見異物、不溶性微粒等均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。長期試驗(yàn)在室溫條件下放置24個(gè)月后，樣品外觀性狀、pH值、溶液顏色、含量、有關(guān)物質(zhì)、可見異物、不溶性微粒、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。安全性動(dòng)物試驗(yàn)研究表明，本品靜脈給藥對(duì)豚鼠無致過敏作用；對(duì)家兔紅細(xì)胞無明顯體外溶血和致凝集作用；對(duì)家兔耳緣靜脈血管無明顯刺激作用，對(duì)血管周圍組織無致病變作用。本發(fā)明的技術(shù)進(jìn)步效果表現(xiàn)在:(I)本發(fā)明打破了傳統(tǒng)注射用維生素C工藝簡(jiǎn)單將維生素C和碳酸鈉混合在一起，生產(chǎn)過程產(chǎn)塵量大,生產(chǎn)成本比較高。(2)本發(fā)明在凍干過程中加入賦形劑，凍干結(jié)晶成形快，大大節(jié)約能源。(3)本發(fā)明在制備過程中維生素C和碳酸鈉結(jié)合為維生素C鈉，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，有利于維生素C藥效的發(fā)揮。(4)本發(fā)明在凍干過程中首次將預(yù)凍結(jié)晶、升華除水、干燥定型的方法運(yùn)用注射用維生素C生產(chǎn)過程。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例，說明本發(fā)明的具體實(shí)施方式
:實(shí)施例1· 維生素C250g
甘露醇200g
亞硫酸氫鈉5gEDTA-2NaIg 無水碳酸鈉 62.5g
注射用水加至2000ml
SS1000 瓶生產(chǎn)工藝:I).配制藥液:處方量60%的注射用水充二氧化碳飽和，加入抗氧劑和抗氧增效劑攪拌溶解，再加入維生素C溶解后，加入碳酸鈉充分?jǐn)嚢枞芙?，待氣泡冒完后攪?0分鐘，加入甘露醇，攪拌溶解。2).除熱原:加入藥液量0.15%的藥用活性炭，攪拌吸附30分鐘，粗濾脫炭，加預(yù)先充入二氧化碳的注射用水至全量，中間品檢驗(yàn)。3).除菌過濾:檢驗(yàn)合格后，用0.22微米微孔濾膜過濾，萬級(jí)下的局百層流罩下進(jìn)行。4).灌裝:調(diào)整灌裝量2ml，分裝于管制抗生素玻璃瓶中，藥液全程充二氧化碳?xì)?，萬級(jí)下的局百層流罩下進(jìn)行。5).冷凍干燥:預(yù)凍:導(dǎo)熱油升溫至40°C，制品結(jié)晶后，將導(dǎo)熱油設(shè)為_20°C，保溫3小時(shí)，將制品降溫使溫度達(dá)_20°C，保溫2小時(shí)。升華:前箱真空降到15Pa左右，導(dǎo)熱油3小時(shí)升至_20°C，保溫約3小時(shí)后，導(dǎo)熱油3小時(shí)升溫至(TC，保溫2小時(shí)，導(dǎo)熱油2小時(shí)升溫至15°C，保溫I小時(shí)，使制品過0°C。干燥:導(dǎo)熱油3小時(shí)升溫至30°C，保溫至結(jié)束。壓塞:摻入氮?dú)庵燎跋湔婵諡?000Pa左右時(shí),壓塞。6).軋蓋。7).目檢、包裝、入庫。實(shí)施例2
權(quán)利要求
1.一種注射用維生素C凍干粉針，其特征在于，所述注射用維生素C凍干粉針由維生素C、碳酸鈉、賦形劑、抗氧劑、抗氧增效劑、注射用水組成。
2.如權(quán)利要求1所述的注射用維生素C凍干粉針，其中單位劑量含維生素C250mg。
3.如權(quán)利要求1所述的注射用維生素C凍干粉針，其中單位劑量含維生素C500mg。
4.如權(quán)利要求1所述的注射用維生素C凍干粉針，其中單位劑量含維生素ClOOOmg。
5.如權(quán)利要求1或2或3或4所述的注射用維生素C凍干粉針，其中維生素C與碳酸鈉的比值為4: I。
6.如權(quán)利要求1所述的注射用維生素C凍干粉針，其中賦形劑為木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、聚維酮、聚乙二醇4000其中的一種或幾種。
7.如權(quán)利要求1所述的注射用維生素C凍干粉針，其中抗氧劑為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽其中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求1所述的注射用維生素C凍干粉針，其中抗氧增效劑為依地酸、依地酸鹽、枸櫞酸、枸櫞酸鹽其中的一種或幾種。
9.如權(quán)利要求1所述的注射用維生素C凍干粉針的制備方法，其特征在于，所述的制備方法為冷凍干燥法，其中包括制備藥液、除熱原、除菌過濾、冷凍干燥、軋蓋、目檢、包裝入庫。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種注射用維生素C凍干粉針及其制備方法。屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明由維生素C、碳酸鈉、賦形劑、抗氧劑、抗氧增效劑和注射用水組成，制備方法包括注射用水充二氧化碳飽和，配制藥液、除熱原、除菌過濾、灌裝、凍干、軋蓋七個(gè)步驟。本發(fā)明產(chǎn)品具有外觀性狀好、穩(wěn)定性好、療效確切、操作簡(jiǎn)單、成本低的優(yōu)點(diǎn)，可廣泛應(yīng)用于常溫下不穩(wěn)定藥物的制劑領(lǐng)域。
文檔編號(hào)A61K9/19GK103239414SQ201210028968
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2012年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月9日
發(fā)明者劉艷玲, 王英, 胥清泉 申請(qǐng)人:陜西博森生物制藥股份集團(tuán)有限公司