專利名稱：具有抗感染和抗炎作用的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有抗感染和抗炎作用的藥物組合物。
背景技術(shù)：
在天然藥物中，黃芩是具有清熱、瀉火、解毒功效的一味傳統(tǒng)中藥。已有研究表明，天然藥物黃芩中清熱、瀉火、解毒的主要有效成分為黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素(苷元)、漢黃芩素等黃酮類化合物，且黃芩苷元的作用比其苷強(qiáng)，且黃芩素是以上4種黃酮中抗氧化作用最強(qiáng)的，研究結(jié)果顯示可能與其結(jié)構(gòu)中A環(huán)上3個(gè)鄰位羥基有密切關(guān)系。黃芩素的結(jié)構(gòu)如下式(I)所示。黃芩素的主要藥效作用有抗菌抗病毒、抑制炎癥反應(yīng)、清除自由基及抗氧化、抗凝血和抗血栓形成、抗致癌、保肝、利膽和利尿等作用。
穿心蓮也是一味常用的中藥材，能具有清熱解毒，涼血，消腫的功效，常用于感冒發(fā)熱，咽喉腫痛，口舌生瘡等病癥。其中具有清熱解毒，涼血，消腫功效的主要有效成分為穿心蓮內(nèi)酯，結(jié)構(gòu)如下式(II)所示。其在臨床上已被廣泛使用，如穿心蓮內(nèi)酯分散片、穿心蓮內(nèi)酯膠囊等。
由于對(duì)如青霉素、阿莫西林、西力欣等許多傳統(tǒng)抗生素抗藥性的蔓延已引起了醫(yī)藥界的高度關(guān)注和重視，多重耐藥性菌株大量出現(xiàn)及新病毒的出現(xiàn)，使難治性感染越來(lái)越常見(jiàn)。與此同時(shí)，而傳統(tǒng)中草藥等天然藥物的配伍或有效成分的組合物由于往往可具有互補(bǔ)和協(xié)同增效的作用，亦不易產(chǎn)生耐藥性，因而對(duì)天然藥物的發(fā)掘和研究日益受到重視。其中包括對(duì)黃芩和穿心蓮在抗菌和抗病毒方面的功效和作用的研究。目前，傳統(tǒng)的中藥復(fù)方藥物由天然藥用原料的粗提物加工制成，如“復(fù)方黃芩片”、“蓮芝消炎膠囊”等，增大了藥物制劑的體積和服用量，有效成分復(fù)雜，質(zhì)量難以控制，在一定意義上講由于有效成分不能充分釋放，吸收不完全而造成對(duì)藥用原料的浪費(fèi)，且影響藥物療效的發(fā)揮。為此，公開(kāi)號(hào)為CN 1266699A的中國(guó)專利文獻(xiàn)曾報(bào)道了以黃芩苷和穿心蓮內(nèi)酯為有效藥用成分組合成具有抗感染和解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述情況，本發(fā)明的目的是提供一種組成更為簡(jiǎn)單、由天然藥用原料的有效成分或其藥用原料的有效成分提取物組合而成的具有抗感染和抗炎作用的藥物，使其有效成分清楚、含量高，質(zhì)量可控，服用量小，療效確切，具有更好的抗感染和抗炎效果，且副作用小。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明進(jìn)一步還將提供以其作為有效藥用成分而具有抗感染和抗炎功效作用的口服型、噴霧型和滴鼻型等可供使用的制劑形式的藥物。
本發(fā)明具有抗感染和抗炎作用的藥物組合物，是由黃芩素與穿心蓮內(nèi)酯以重量比為1/0.2～1/2組成有效藥用成分，與藥物中可以接受的輔助添加成分共同組成。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在所說(shuō)該藥效藥用成分中，尤以使黃芩素與穿心蓮內(nèi)酯的重量比為1/0.5～1/1的范圍為更好。
上述如式(I)所示結(jié)構(gòu)的有效藥用成分黃芩素為黃色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)為268～272℃(甲醇)。該成分可以通過(guò)全化學(xué)合成方式得到，或是由其它相關(guān)化合物經(jīng)化學(xué)改造和/或修飾后得到，例如可通過(guò)由黃芩苷按常規(guī)方法進(jìn)行水解后得到相應(yīng)的黃芩素。此外，還可以采用目前更為簡(jiǎn)單常用的方式，由天然藥用原料——可包括一般通常直接采用的藥用原料黃芩，以及同樣也含有黃芩素成分的其它天然藥用原料，如并頭草的葉和根、紫葳科植物木蝴蝶的種子和莖皮、車前科植物大車前的葉等多種天然藥用原料，經(jīng)提取和分離后得到。如胡世林等人在“黃芩研究的某些新進(jìn)展”(《中國(guó)藥學(xué)雜志》2001，36(11))曾報(bào)道，采用超臨界提取方法由黃芩得到的黃芩素收率可達(dá)到8.6mg/g，比常規(guī)方法的5.7mg/g高51％。在采用由天然藥用原料提取物方式得到的黃芩素成分時(shí)，除可采用經(jīng)進(jìn)一步純化后的所需單一形式純凈化合物外，也可以采用同時(shí)還含有主要存在于其提取物中的如漢黃芩素、千層紙素A、可加黃芩素、7-甲氧基黃芩素及其它的黃酮苷元化合物等成分，以及允許存在的其它雜質(zhì)成分的提取混合物。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在本發(fā)明的上述藥物組合物中，采用以含有黃芩素的重量≥70％的黃芩總苷元進(jìn)行替換，一般不會(huì)對(duì)其抗感染和抗炎作用有明顯的影響或改變。
如上述式(II)結(jié)構(gòu)的有效藥用成分穿心蓮內(nèi)酯為無(wú)色方形、棱形或片狀結(jié)晶(乙醇或甲醇)，熔點(diǎn)為230～231℃。與黃芩素類似，作為有效藥用成分的該穿心蓮內(nèi)酯同樣既可以通過(guò)全化學(xué)合成的方式，或是由其它相關(guān)化合物經(jīng)化學(xué)改造和/或修飾的途徑得到，也可以采用由天然藥用原料的穿心蓮經(jīng)乙醇提取和分離后得到。同時(shí)，還可以用含有相當(dāng)比例量的穿心蓮內(nèi)酯的由穿心蓮原料得到的乙醇提取物進(jìn)行替換。當(dāng)直接使用其乙醇提取物替換時(shí)，該提取物通常是包含該內(nèi)酯在內(nèi)的穿心蓮總內(nèi)酯，只要在其中所含作為雜質(zhì)的其它成分不會(huì)對(duì)本發(fā)明上述藥物中有效成分的作用產(chǎn)生不利影響的前提下，根據(jù)不同制劑的要求和允許范圍，并非必需要求使用單一純凈形式的化合物而允許這些雜質(zhì)成分以適當(dāng)?shù)男问胶?或比例同時(shí)存在。
因此，對(duì)于在本申請(qǐng)上述藥物組合物中所說(shuō)的兩個(gè)有效藥用成分，除可以分別采用其單一純凈化合物的組成形式外，根據(jù)其來(lái)源、方式和/或不同制劑及其過(guò)程中的不同需要，可以允許同時(shí)還含有其它無(wú)法避免的雜質(zhì)、輔助性添加成分、或者不會(huì)對(duì)所說(shuō)有效成分的藥效作用造成不利影響和/或干擾的成分。
以上述組成形式的有效藥用成分，與藥物中可以接受的相應(yīng)藥用輔料或載體等輔助添加成分組合，并按相應(yīng)的制藥方法加工，即可成為相應(yīng)的口服型藥物制劑。如，片劑、緩控釋劑、滴丸、顆粒劑、膠囊劑、微丸等。例如，與在口服制劑中可以被接受的崩解劑、賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、填充劑等常用的輔助添加成份混合后，按相應(yīng)的常規(guī)工藝方法處理，即可制成為片劑、丸劑、膠囊劑或適當(dāng)形式的緩釋劑、控釋劑等固體制劑形式的口服藥物；與常用的增溶劑、乳化劑、潤(rùn)濕劑、起泡或消泡劑等表面活性劑、稀釋劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、增稠劑等混合，按相應(yīng)的常規(guī)工藝方法處理，即可制成為相應(yīng)的噴霧劑或滴鼻劑藥物。
以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)就此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，凡根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種修改、替換或變更，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1分別取黃芩素1000g、穿心蓮內(nèi)酯1000g，加輔料淀粉1000g，混合均勻，制粒，壓制10000片，即得本發(fā)明所述的片劑。
實(shí)施例2分別取黃芩素500g、穿心蓮內(nèi)酯250g，加乙醇加熱溶解，再加入到PEG-6000熔融液中，充分?jǐn)嚢钃]盡乙醇，在滴丸機(jī)中制成10000粒滴丸，即得本發(fā)明所述的丸劑型藥物。
實(shí)施例3取黃芩總苷元(黃芩素重量含量≥70％)2000g和穿心蓮內(nèi)酯500g，干壓制粒，裝制膠囊10000粒，即得本發(fā)明所述的膠囊劑。
實(shí)施例4取黃芩素50g和穿心蓮內(nèi)酯100g經(jīng)常規(guī)微粉化處理后備用。將豆磷脂20g與預(yù)熱的(80℃)水、吐溫-80及甘油50ml混合，于高速組織搗碎機(jī)內(nèi)，攪拌；加入豆油50g和上述黃芩素、穿心蓮內(nèi)酯微粉，再進(jìn)行高速攪拌；加同樣預(yù)熱的水至500ml后，轉(zhuǎn)入高壓乳勻機(jī)，勻化。分裝，置塑料軟瓶中，每支10ml，即為本發(fā)明所述的滴鼻劑?；蛑媚蛪喝萜髦?，加閥門(mén)、封帽，壓入拋射劑，搖勻，即為本發(fā)明所述的噴霧劑。
以上述實(shí)施例2黃芩素/穿心蓮內(nèi)酯為2/1形式的藥物作為試驗(yàn)樣品藥物，進(jìn)行了急性毒性試驗(yàn)取小鼠20只，一次灌胃最大給藥量19.04g/kg(相當(dāng)于臨床每日擬推薦劑量的865倍)。給藥后可見(jiàn)一過(guò)性呼吸淺快、倦伏少動(dòng)等抑制狀態(tài)，推測(cè)與灌胃容積過(guò)大所致。以后連續(xù)觀察7天，動(dòng)物的外觀、行為活動(dòng)、精神狀態(tài)、大小便及其顏色、被毛、膚色、呼吸、鼻、眼、口腔分泌物等均未見(jiàn)異常，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)肉眼解剖未見(jiàn)明顯病理改變。從上述藥物的急性毒性所試劑量以及給藥后毒性表現(xiàn)判斷，本品屬無(wú)明顯毒性藥物。
以本發(fā)明上述由黃芩素/穿心蓮內(nèi)酯按不同比例組成有效藥用成分的藥物組合物作為試驗(yàn)藥物(組合物(I))，進(jìn)行了有關(guān)抗菌、抗病毒、抗炎作用的部分藥效學(xué)試驗(yàn)，并與前述文獻(xiàn)所述的以黃芩苷和穿心蓮內(nèi)酯作為藥效藥用成分的對(duì)照藥物(組合物(II))的抗菌、抗病毒、抗炎作用對(duì)比試驗(yàn)。
一、抗菌、抗病毒作用實(shí)驗(yàn)藥物中選擇的本發(fā)明試驗(yàn)藥物組合物(I)中的黃芩素/穿心蓮內(nèi)酯的比例(重量)分別為10/0、10/2、10/5、10/10、10/20、0/10，其中的10/0和0/10兩組，分別相當(dāng)于僅以單一黃芩素和穿心蓮內(nèi)酯作為有效藥用成分的藥物；對(duì)比文獻(xiàn)對(duì)照藥物組合物(II)中的黃芩苷/穿心蓮內(nèi)酯比例為10/2和10/5。
1、抗菌作用采用(肉湯)二倍稀釋法將受試藥物進(jìn)行一系列二倍稀釋后再定量接種檢測(cè)菌，測(cè)定各待測(cè)樣品的最低抑菌濃度(MIC)，采用活菌計(jì)數(shù)法測(cè)定最低殺菌濃度(MBC)。35℃孵育18-24h后觀察，抑制檢測(cè)菌肉眼可見(jiàn)生長(zhǎng)的最低藥物濃度為測(cè)定藥物對(duì)檢測(cè)菌的最低抑制濃度(MIC)，再將未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)管培養(yǎng)液0.1ml轉(zhuǎn)種于無(wú)藥瓊脂半皿表面，35℃繼續(xù)培養(yǎng)18h，仍無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)或菌落數(shù)＜5個(gè)CFU/ml的藥物最低濃度為最低殺菌濃度(MBC)。本發(fā)明藥物黃芩素/穿心蓮內(nèi)酯組合物(10/2、10/5、10/10、10/20)與其中的兩個(gè)單一藥用成分組(10/0、0/10)、以及對(duì)照藥物黃芩苷/穿心蓮內(nèi)酯組合物(10/2、10/5)的MIC和MBC對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果如表1所示。
表1的試驗(yàn)結(jié)果清楚表明，以不同比例形式的兩種藥效成分組成的本發(fā)明藥物實(shí)驗(yàn)樣品(黃芩素/穿心蓮內(nèi)酯10/2、10/5、10/10、10/20)，對(duì)試驗(yàn)菌株呈現(xiàn)有抗菌和殺菌作用，均強(qiáng)于單一有效成分的黃芩素(10/0)和穿心蓮內(nèi)酯(0/10)組。并且上述本發(fā)明藥物的抗菌和殺菌作用亦明顯強(qiáng)于對(duì)照藥物組合物(II)的黃芩苷/穿心蓮內(nèi)酯(10/2、10/5)組。表1的結(jié)果還顯示出，本發(fā)明藥物組合物(I)中黃芩素/穿心蓮內(nèi)酯(10/2、10/5、10/10、10/20)不同比例形式實(shí)驗(yàn)樣品的體外抗菌活性基本相似，但其中以黃芩素/穿心蓮內(nèi)酯10/5稍優(yōu)。
2、抗病毒作用采用組織細(xì)胞半數(shù)感染量(TCID50)的方法，根據(jù)藥物對(duì)細(xì)胞病變的抑制效果，以確定試驗(yàn)藥物對(duì)Adv3和RSV的抗病毒效果。
(1)藥液配制用RPMI-1640對(duì)試驗(yàn)藥物進(jìn)行對(duì)倍稀釋，其藥液濃度分別為2.5mg/ml，1.25mg/ml，0.625mg/ml，0.3125mg/ml。病毒唑的濃度分別為0.062，0.031，0.015和0.008mg/ml。
(2)對(duì)Vero細(xì)胞和Hep-2細(xì)胞的最大無(wú)毒濃度測(cè)定在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板的Vero單層細(xì)胞和Hep-2單層細(xì)胞中分別加入不同濃度的試驗(yàn)藥物，置37℃和5％CO2培養(yǎng)箱中96小時(shí)，觀察細(xì)胞病變，測(cè)定其對(duì)Vero細(xì)胞和Hep-2單層細(xì)胞的最大無(wú)毒濃度。
(3)對(duì)Adv3病毒致Vero細(xì)胞病變的抑制試驗(yàn)在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板的Vero單層細(xì)胞內(nèi)，每孔感染Adv3 10TCID50(7LgTCID50)病毒液，2小時(shí)后傾去病毒液，每孔內(nèi)再加入不同濃度的試驗(yàn)藥物或病毒唑，培養(yǎng)96小時(shí)后觀察細(xì)胞病變。
(4)對(duì)RSV病毒致Hep-2細(xì)胞病變的抑制試驗(yàn)在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板的Hep-2單層細(xì)胞內(nèi)，每孔感染RSV 10TCID50(6LgTCID50)病毒液，2小時(shí)后傾去病毒液，每孔內(nèi)再加入不同濃度的試驗(yàn)藥物或病毒唑，培養(yǎng)96小時(shí)后觀察細(xì)胞病變。
(5)實(shí)驗(yàn)結(jié)果①各試驗(yàn)藥物對(duì)Vero細(xì)胞的最大無(wú)毒濃度，經(jīng)CPE法測(cè)定，均小于5.0mg/ml，在正式藥物試驗(yàn)中，則采用＜5.0mg/ml的藥物進(jìn)行體外抗病毒試驗(yàn)。
表1不同配比組合物最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)(單位mg/ml)

②各試驗(yàn)藥物對(duì)Adv3病毒致Vero細(xì)胞病變的抑制作用，對(duì)RSV病毒致Hep-2細(xì)胞病變的抑制作用。試驗(yàn)結(jié)果如表2所示。
表2 不同組成的試驗(yàn)藥物體外抗病毒作用

注“-”表示細(xì)胞無(wú)病變；“1+”約25％細(xì)胞發(fā)生病變，“2+”約50％細(xì)胞發(fā)生病變，“3+”約75％細(xì)胞發(fā)生病變，“4+”約100％細(xì)胞發(fā)生病變。
由表2結(jié)果可以看出本發(fā)明藥物組合物(I)各組成比例的黃芩素/穿心蓮內(nèi)酯組合物(10/2、10/5、10/10、10/20)在0.625mg/ml濃度時(shí)，對(duì)Adv3和RSV都具有顯著的抑制作用，且強(qiáng)于單一形式的黃芩素(10/0)、穿心蓮內(nèi)酯(0/10)和對(duì)照組合物(II)的黃芩苷/穿心蓮內(nèi)酯組合物(10/2、10/5)。黃芩素和穿心蓮內(nèi)酯的有效抑制濃度為1.25mg/ml。
3、抗炎作用在上述試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，以黃芩素/穿心蓮內(nèi)酯(2/1)形式的本發(fā)明藥物組合物(I)為試驗(yàn)藥物進(jìn)一步進(jìn)行了下述抗炎作用的實(shí)驗(yàn)研究。
(1)對(duì)小鼠棉球肉芽腫的影響 雄性小鼠100只隨機(jī)分為10組，在戊巴比妥鈉(40mg/kg)麻醉下，于各鼠右側(cè)腋窩下消毒，切口0.3cm，皮下植入10mg滅菌棉球，縫合消毒。此后每日各組ig給藥，每天一次，連續(xù)14d。末次給藥后24h摘取帶肉芽組織的棉球在60℃18h干燥后稱重，用帶肉芽的棉球重量減去棉球重量(10mg)，即為肉芽組織重量，結(jié)果如表3所示。由表3可見(jiàn)本發(fā)明藥物試驗(yàn)樣品黃芩素/穿心蓮內(nèi)酯組合物(10/5)，大、小劑量組對(duì)棉球肉芽組織重量均有明顯的抑制作用，且強(qiáng)于單獨(dú)使用形式的黃芩素(10/0)、穿心蓮內(nèi)酯(0/10)和黃芩苷/穿心蓮內(nèi)酯組合物(10/5)的相應(yīng)劑量組。
(2)對(duì)小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的影響 小鼠100只隨機(jī)分為10組，ig給藥1h后，尾靜脈注射1％伊文思藍(lán)0.1ml/只，并同時(shí)腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只，20min后，拉頸椎處死動(dòng)物，剪開(kāi)腹腔，用5ml蒸餾水沖洗腹腔數(shù)次，吸取腹腔洗出液離心5min，590nm測(cè)定吸收值(OD)，結(jié)果如表3所示。由表3可見(jiàn)本發(fā)明藥物試驗(yàn)樣品黃芩素/穿心蓮內(nèi)酯組合物(10/5)，大、小劑量組均能明顯抑制小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性，且強(qiáng)于單獨(dú)使用形式的黃芩素(10/0)、穿心蓮內(nèi)酯(0/10)和黃芩苷/穿心蓮內(nèi)酯組合物(10/5)的相應(yīng)劑量組。
表3 試驗(yàn)藥物對(duì)小鼠棉球肉芽腫和腹腔毛細(xì)血管通透性的影響組別 劑量 棉球肉芽腫干重 抑制率 光密度值(g/kg) (mg/10mg) (％)對(duì)照組- 11.93±2.140.567±0.126地塞米松 0.0045 8.81±1.12**26.20.373±0.124**1 8.97±2.05**24.80.397±0.138*黃芩素/穿心蓮內(nèi)酯0.59.44±2.17*20.90.431±0.125*1 9.28±2.24*22.20.415±0.102*黃芩苷/穿心蓮內(nèi)酯0.59.86±2.26 17.40.485±0.1311 9.22±2.43*22.70.425±0.127*黃芩素0.59.95±2.51 16.60.491±0.1431 9.30±2.06*22.00.406±0.122*穿心蓮內(nèi)酯0.59.84±2.37 17.50.482±0.136與對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01上述的試驗(yàn)結(jié)果清楚表明，采用本發(fā)明提出的以黃芩素和穿心蓮內(nèi)酯作為有效藥用成分的藥物組合物，在綜合的抗菌、抗病毒和抗炎作用方面可具有明顯的協(xié)同作用，其結(jié)果不僅優(yōu)于其中各有效藥用成分的單獨(dú)使用，也明顯強(qiáng)于目前已有報(bào)道的采用由黃芩苷和穿心蓮內(nèi)酯為有效藥用成分的組合物，是在其基礎(chǔ)上得到的具有更加顯著優(yōu)越性的進(jìn)一步優(yōu)化的藥物組合物，具有令人滿意的開(kāi)發(fā)前景和價(jià)值。
權(quán)利要求
1.具有抗感染和抗炎作用的藥物組合物，其特征在于由黃芩素/穿心蓮內(nèi)酯以重量比1/0.2～1/2作為有效藥用成分與藥物中可以接受的輔助添加成分組成。
2.如權(quán)利要求1所述的具有抗感染和抗炎作用的藥物組合物，其特征在于所說(shuō)有效藥用成分中的黃芩素與穿心蓮內(nèi)酯的重量比為1/0.5～1/1。
3.如權(quán)利要求1所述的具有抗感染和抗炎作用的藥物組合物，其特征在于所說(shuō)有效藥用成分為黃芩素的重量含量≥70％的黃芩總苷元。
4.如權(quán)利要求1至3之一所述的具有抗感染和抗炎作用的藥物組合物，其特征在于由所說(shuō)的有效藥用成分與藥物中可以接受的輔助添加成分組成口服型藥物制劑。
5.如權(quán)利要求1至3之一所述的具有抗感染和抗炎作用的藥物組合物，其特征在于由所說(shuō)的有效藥用成分與藥物中可以接受的輔助添加成分組成噴霧劑及滴鼻劑。
全文摘要
本發(fā)明為具有抗感染和抗炎作用的藥物組合物，由黃芩素/穿心蓮內(nèi)酯以重量比1/0.2～1/2作為有效藥用成分與藥物中可以接受的輔助添加成分組成。其有效成分清楚、含量高，質(zhì)量可控，服用量小，療效確切，副作用小，且具有更好的抗感染和抗炎效果。以該組合物作為有效藥用成分，可以制備成具有相應(yīng)抗感染和抗炎功效的口服型、噴霧型和滴鼻型藥物。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1561997SQ20041002235
公開(kāi)日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月20日
發(fā)明者周家明, 楊秀清, 陳剛 申請(qǐng)人:成都厚發(fā)科技開(kāi)發(fā)有限公司