專利名稱：一種用于治療或預(yù)防纖維化疾病的含低劑量西羅莫司的藥物組合的制作方法
一種用于治療或預(yù)防纖維化疾病的含低劑量西羅莫司的藥物組合技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。具體來講，本發(fā)明涉及用含有低劑量西羅莫司的藥物組合治療或預(yù)防肝臟和腎臟的纖維化障礙，硬化性疾病，和狼瘡疾病。更具體來講，本發(fā)明涉及控制單劑量給藥后的曲線下血藥濃度面積(AUCtlM ；或多次每日給藥AU(V24h)(約為1 到20納克/毫升*小時(shí))，在保證藥物使用安全性的條件下達(dá)到治療和預(yù)防纖維化的目的。
背景技術(shù)：
纖維化是結(jié)締組織取代實(shí)質(zhì)組織的病理過程，是由感染，自身免疫性疾病，化學(xué)物質(zhì)侵害，或機(jī)械性損傷引起的不正常修復(fù)反應(yīng)。
肝纖維化是一種由慢性肝損傷引起的疤痕反應(yīng)，其起因包括乙型和丙型肝炎，過量飲酒，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，自身免疫疾病，遺傳異常，和鐵超載等等。肝纖維化影響全世界數(shù)千萬患者，最終導(dǎo)致肝硬化，肝功能衰竭，和患者死亡。目前的抗病毒和其他療法往往對(duì)纖維化的基礎(chǔ)治療無效，有許多副作用。從未來十年由于丙型肝炎(HCV)和非酒精性脂肪肝疾病的流行引起的肝硬化并發(fā)癥死亡人數(shù)預(yù)計(jì)將增加兩倍，而僅通過肝移植越來越不能滿足需求。
腎纖維化是由藥物中毒、高血壓、糖尿病、持續(xù)感冒、感染等致病因素引起的腎臟固有細(xì)胞的疤痕反應(yīng)。細(xì)胞受到損傷后，會(huì)釋放一些細(xì)胞因子，如IL-I和腫瘤壞死因子 (TNFa)等。這些細(xì)胞因子會(huì)吸引血液中的一系列的炎癥細(xì)胞(如白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、單核一巨噬細(xì)胞等)向系膜區(qū)、血管區(qū)、腎間質(zhì)區(qū)浸潤(rùn)，并釋放一系列的炎性介質(zhì)導(dǎo)致炎性反應(yīng)，反過來促進(jìn)腎臟固有細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化。在細(xì)胞因子與生長(zhǎng)因子持續(xù)不停地刺激下，成纖維細(xì)胞呈現(xiàn)持續(xù)活化增殖狀態(tài)，并合成細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分(首先合成分泌纖維粘連蛋白，形成支架結(jié)構(gòu)，然后繼續(xù)合成膠原I、III、IV、V成分)。腎臟同有細(xì)胞，如系膜細(xì)胞、腎小球上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等都可轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞，形成疤痕。
迄今，病理學(xué)研究闡明了當(dāng)肝臟受到損傷后的三種纖維化過程1)肝星狀細(xì)胞會(huì)被激活并向肝纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，這一過程可由血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β KTGF-β 1)介導(dǎo)。2)膽管上皮細(xì)胞和普通肝細(xì)胞也可轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞基質(zhì)合成能力的肝纖維母細(xì)胞，這一過程又稱為上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。3)出現(xiàn)造成門纖維化的膽管反應(yīng)。另外， 膽管上皮細(xì)胞可以表達(dá)PDGF和TGF-β 1，這些生長(zhǎng)因子會(huì)促進(jìn)肝星狀細(xì)胞分化和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。腎纖維化也經(jīng)歷類似過程。
西羅莫司，又稱為雷帕霉素，是一種用于防止器官移植排斥反應(yīng)的免疫抑制藥物。 目前國(guó)內(nèi)外上市產(chǎn)品是由美國(guó)惠氏公司出品的斥消靈(Rapamime)，作為腎移植手術(shù)的免疫抑制藥物。西羅莫司是一種大環(huán)內(nèi)酯，首次發(fā)現(xiàn)來源于復(fù)活節(jié)島的土壤樣品中的吸水鏈霉菌。西羅莫司最初是作為抗真菌劑。然而隨后的研究發(fā)現(xiàn)，它具有強(qiáng)大的免疫抑制及抗增殖特性。它后來又被證明可延長(zhǎng)小鼠的生存并可能對(duì)某些癌癥起治療作用。
上市斥消靈有口服液和片劑兩種劑型。斥消靈口服液每毫升含1毫克西羅莫司，斥消靈口服液中的非活性成分是WioSal50PG(卵磷脂，丙二醇，單甘油酯，雙甘油酯，乙醇， 大豆脂肪酸，及維生素C)和聚山梨酯80。斥消靈口服液含有1.5%-2. 5%的乙醇。斥消靈口服液包裝在單劑量鋁復(fù)合袋或者為配有給藥注射器的琥珀色玻璃瓶。
斥消靈片劑分三種0. 5毫克西羅莫司棕褐色三角形片；1毫克西羅莫司白色三角狀片；2毫克西羅莫司黃色至淺褐色三角形片。斥消靈片的非活性成分包括蔗糖，乳糖， 聚乙二醇8000，硫酸鈣，微晶纖維素，醫(yī)藥釉，滑石粉，鈦白粉，硬脂酸鎂，聚維酮，泊洛沙姆 188，聚乙二醇20000，甘油單油酸酯，巴西棕櫚蠟和DL-阿爾法維生素E等成分。0. 5毫克和 2毫克片劑還含有黃色氧化鐵和褐色氧化鐵。斥消靈片劑包裝在聚氯乙烯/聚乙烯/Aclar/ 箔吸塑包裝片或者高密度聚乙烯瓶。發(fā)明內(nèi)容
我們?cè)谘芯恐畜@人的發(fā)現(xiàn)，含有低劑量西羅莫司的藥物組合能對(duì)上述三種肝纖維化過程均產(chǎn)生抑制作用，并不產(chǎn)生明顯的毒副作用。這種低劑量西羅莫司的藥物組合的特征是單次給藥后，經(jīng)過測(cè)定給藥個(gè)體全血中的西羅莫司，曲線下血藥濃度面積(AUCtl^ ；或多次每日給藥AU(V24h)約為1到20納克/毫升*小時(shí)。
本發(fā)明提供了低劑量西羅莫司的藥物組合用于治療和預(yù)防纖維化疾病
首先含有低劑量西羅莫司的藥物組合能在膽管結(jié)扎的大鼠試驗(yàn)中有效的減少肝纖維化。其次，這一藥物組合能抑制肝星狀細(xì)胞增殖。再次，這一藥物組合能抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程。最后，這種藥物組合能抑制膽管反應(yīng)。從動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，肝星狀細(xì)胞對(duì)低濃度的西羅莫司非常敏感。其中西羅莫司對(duì)血小板衍生生長(zhǎng)因子引發(fā)的肝星狀細(xì)胞增殖的抑制濃度在0.1納克/毫升。藥代動(dòng)力學(xué)表明，給予含有低劑量西羅莫司的藥物組合(0. 1 毫克/公斤/天)，經(jīng)過測(cè)定給藥個(gè)體全血中的西羅莫司，曲線下血藥濃度面積(單次給藥 AUC0…；或多次每日給藥AUCQ_24h)為3.42士0. 27納克/毫升*小時(shí)。
本發(fā)明還提供了
1根據(jù)上述的曲線下血藥濃度面積要求制備的口服制劑，含有西羅莫司作為有效活性成分，其特征在于含有維生素E聚乙二醇琥珀酸脂和其他輔料成分。維生素E聚乙二醇琥珀酸脂作為抗氧化劑和乳化劑，可以用以增加西羅莫司的水溶解度，并可以提供抗纖維化的協(xié)同作用。
2根據(jù)上述的曲線下血藥濃度面積要求制備的透皮貼片制劑，含有西羅莫司作為有效活性成分，其特征在于含有聚異丁烯和聚酯纖維。
3根據(jù)上述的曲線下血藥濃度面積要求制備的透皮油膏制劑，含有西羅莫司作為有效活性成分，其特征在于含有凡士林和重礦物質(zhì)油。
4根據(jù)上述的曲線下血藥濃度面積要求制備的透皮油膏制劑，含有西羅莫司作為有效活性成分，其特征在于含有用于溶解西羅莫司的生理鹽水。
本發(fā)明還提供了
5與應(yīng)用權(quán)利要求書中提到的低劑量西羅莫司的藥物組合相關(guān)的聯(lián)合用藥方法。 這些聯(lián)合用藥方法可能比單一用藥方法在治療纖維化疾病方面更有優(yōu)勢(shì)。
6在上述5提及的聯(lián)合用藥方法中，除使用含有低劑量西羅莫司的藥物制劑，其他的抗纖維化藥物可以是腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，例如貝那普利，卡托普利，福辛普利，賴諾普利，雷米普利；血管緊張素受體拮抗劑，例如洛沙坦，坎地沙坦，依普羅沙坦 ’腎素抑制劑，例如阿利吉侖。
7在上述5提及的聯(lián)合用藥方法中，除使用含有低劑量西羅莫司的藥物制劑，其他的抗纖維化藥物可以是降膽固醇藥物，例如阿托伐他汀，辛伐他汀，西立伐他汀等；
8在上述5提及的聯(lián)合用藥方法中，除使用含有低劑量西羅莫司的藥物制劑，其他的抗纖維化藥物可以是血小板源性生長(zhǎng)因子拮抗藥物，例如抗血小板源性生長(zhǎng)抗體，PDGF 受體酪氨酸激酶抑制劑，例如伊馬替尼，舒尼替尼；
9在上述5提及的聯(lián)合用藥方法中，除使用含有低劑量西羅莫司的藥物制劑，其他的抗纖維化藥物可以是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)拮抗劑，例如抗成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體；
10在上述5提及的聯(lián)合用藥方法中，除使用含有低劑量西羅莫司的藥物制劑，其他的抗纖維化藥物可以是S_腺苷蛋氨酸；
本發(fā)明所帶來的有益效果是，本發(fā)明涉及用含有低劑量西羅莫司的藥物組合治療或預(yù)防肝臟和腎臟的纖維化障礙，硬化性疾病，和狼瘡疾病。在保證藥物使用安全性的條件下達(dá)到治療和預(yù)防纖維化的目的。
實(shí)施例1
西羅莫司口服液劑型篩選主要考慮到非水溶劑的載體可避免許多固態(tài)劑型的問題，諸如多晶性，顆粒大小，表面積及內(nèi)在溶出速率。維生素E聚乙二醇琥珀酸脂作為抗氧化劑和乳化劑。WioSal50PG是主要輔料以提高西羅莫司的溶解度。聚山梨酯80是表面活性劑，助于提高水溶性。由于西羅莫司自身具有抗微生物和抗真菌作用，防腐劑在劑型中是不必要的。
所需設(shè)備(5公斤批量生產(chǎn)規(guī)模)7. 5升夾套不銹鋼反應(yīng)釜；數(shù)控?cái)嚢杵?，螺旋槳式；均質(zhì)機(jī)；容積式泵；冷水機(jī)組；5升儲(chǔ)罐；聚乙烯管材；100目過濾系統(tǒng)。
生產(chǎn)工藝及步驟如下
反應(yīng)釜溫度40°C
攪拌速度140rpm-170rpm
氮?dú)獗Ｗo(hù)
1.攪拌下加料2公斤Phosal 50PG
2.攪拌下加料40克聚山梨酯80
3.攪拌下加料40克維生素E聚乙二醇琥珀酸脂，提高攪拌速度為170rpm以保證維生素E聚乙二醇琥珀酸脂全部溶解，繼續(xù)攪拌30分鐘
4.攪拌下加料0. 4克西羅莫司，確定西羅莫司全部溶解，繼續(xù)攪拌15分鐘
5.降低攪拌速度為140rpm，攪拌下加料2公斤Wiosal 50PG
6.反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液冷卻降溫至2_8°C。
7.將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至儲(chǔ)罐中，等待分裝。儲(chǔ)罐需有氮?dú)獗Ｗo(hù)，并保溫于2_8°C。
8.分裝過程必須在M小時(shí)之內(nèi)進(jìn)行。
設(shè)備清洗使用蒸餾水和異丙醇。清洗驗(yàn)證方法使用Texwipe擦拭材料，分析方法為高效液相色譜法。
實(shí)施例2:
西羅莫司透皮貼片劑主要的輔料是聚異丁烯和聚酯纖維支持層和離型膜。由于西羅莫司自身具有抗微生物和抗真菌作用，防腐劑在劑型中是不必要的。
具體生產(chǎn)工藝及步驟如下
攪拌器溫度25°C
攪拌速度300rpm
1.先加1公斤聚異丁烯
2. 300rpm攪拌下加料0. 4克西羅莫司，并攪拌均勻
3.然后將溶藥的聚異丁烯加載到聚酯纖維支持層，大約是Ig聚異丁烯附著到一平方厘米的支持層
4.置入40°C烘箱知道去除殘余溶劑
5.在黏合劑的一面加上離型膜
6.將貼片切割到20平方厘米并密封在塑料袋中
實(shí)施例3
西羅莫司油膏劑主要的輔料是凡士林和重礦物質(zhì)油。由于西羅莫司自身具有抗微生物和抗真菌作用，防腐劑在劑型中是不必要的。
具體生產(chǎn)工藝及步驟如下
攪拌器溫度25°C
攪拌速度200rpm 至 300rpm
1.先加1公斤凡士林
2. 200rpm攪拌下加料0. 080克西羅莫司
3.加料10毫升重礦物質(zhì)油，300rpm繼續(xù)攪拌60分鐘
4.封裝在塑料或金屬的軟管中
實(shí)施例4:
西羅莫司靜脈注射液每250毫升含400微克(microgram)西羅莫司，非活性成分是生理鹽水。西羅莫司靜脈注射液是透明液體，包裝在靜脈注射用的透明塑料袋中。各項(xiàng)藥品規(guī)格包括藥品效價(jià)，雜質(zhì)，含量均勻性，藥物穩(wěn)定性，酸堿度，粘度，比重，顏色等均達(dá)到設(shè)定指標(biāo)。輔料兼容性和包裝材料的兼容性也已進(jìn)行研究。
由于西羅莫司的水溶性很低，僅為2. 6微克/毫升，所以需要一定量的水作為溶劑。250毫升是可以足夠溶解400微克的西羅莫司。
具體生產(chǎn)工藝及步驟如下
1.準(zhǔn)備25升的生理鹽水；
2.攪拌下加料40毫克西羅莫司，提高攪拌速度為170rpm以保證西羅莫司全部溶解，繼續(xù)攪拌15分鐘；
3.停止攪拌后，封裝在250毫升的注射用塑料袋中。
實(shí)施例5
實(shí)驗(yàn)材料和方法
(1)動(dòng)物
正常雄性Wistar大鼠，同時(shí)用于肝星狀細(xì)胞分離050-550克)和纖維化誘導(dǎo) (214-320克)。大鼠經(jīng)過12小時(shí)的光/暗周期并喂標(biāo)準(zhǔn)的大鼠飲食和無菌水。
(2)肝纖維化的誘導(dǎo)及處理方案
對(duì)20只大鼠進(jìn)行一般膽管結(jié)扎。結(jié)扎手術(shù)同一天，按0. 1毫克/公斤/天經(jīng)灌胃給予10只大鼠以實(shí)施例1方法制備的西羅莫司(0. 08到0. 10毫克/毫升)，另外10只大鼠給予溶媒對(duì)照共21天。此外，還對(duì)10動(dòng)物進(jìn)行假手術(shù)。在21天結(jié)束時(shí)，處死大鼠，收集肝臟作進(jìn)一步分析。
(3)血液生化
肝功能檢查中對(duì)血清中的膽紅素，谷丙轉(zhuǎn)氨酶和伽馬谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平進(jìn)行了評(píng)估。
(4)肝細(xì)胞分離和培養(yǎng)
在Optift·印(11.5%，Sigma-Aldrich公司)中對(duì)肝星狀細(xì)胞采用密度梯度離心分離。然后在未涂膜的組織培養(yǎng)塑料板上，以Dulbecco改良的fegle培養(yǎng)基(Gibco ^witrogen公司)，加10%小牛血清，glutamax，和1 %青霉素/鏈霉素培養(yǎng)肝星狀細(xì)胞。細(xì)胞經(jīng)西羅莫司，血小板衍生生長(zhǎng)因子，或溶媒(二甲基亞砜)處理。增殖實(shí)驗(yàn)根據(jù)制造商(Promega公司，麥迪遜，威斯康星州)的說明用CellTiter96細(xì)胞增殖單一解決方案檢測(cè)。
在肝臟，肝臟祖細(xì)胞同時(shí)是膽管和再生肝細(xì)胞的來源(雙位勢(shì))，也是膽管反應(yīng)的一個(gè)重要組成部分。雙位勢(shì)的橢圓形小鼠肝酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶(BMOL-TAT)和雙位勢(shì)鼠標(biāo)胚胎肝酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶(BMEL-TAT)細(xì)胞在培養(yǎng)基中培養(yǎng)(羅斯威爾公園紀(jì)念研究所1640培養(yǎng)基，含10%小牛血清，glutamax，青霉素/鏈霉素，1微克/毫升fungizone，30納克 /毫升胰島素樣生長(zhǎng)因子II，50納克/毫升表皮生長(zhǎng)因子，和10微克/毫升胰島素；Gibco ^witrogen公司)。細(xì)胞經(jīng)西羅莫司或溶媒(二甲基亞砜)處理。增殖實(shí)驗(yàn)方法如前面所述。
(5)藥代動(dòng)力學(xué)分析
實(shí)驗(yàn)大鼠在每天灌胃給與實(shí)施例1方法制備的西羅莫司(0. 10毫克/公斤/天) 后第10天取血樣分析(給藥后第1，2，4，8，10，對(duì)小時(shí))。全血濃度在這些時(shí)間點(diǎn)均可被 LC-MS/MS測(cè)定，包括給藥后M小時(shí)。Cmax的平均值(士標(biāo)準(zhǔn)差)為0. 380士0. 028納克/ 毫升，在給藥后1小時(shí)出現(xiàn)。相對(duì)應(yīng)的AUCchm數(shù)值為3. 42士0.27納克/毫升*小時(shí)。
(6)組織學(xué)評(píng)價(jià)
石蠟包埋肝切片在蘇木精和伊紅染色和天狼猩紅染色后用來量化纖維化，炎癥， 和膽管反應(yīng)。由病理學(xué)家以雙盲方式對(duì)人肝臟進(jìn)行半定量評(píng)分。
(7)統(tǒng)計(jì)分析
所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果經(jīng)過一次，兩次，或三次重復(fù)實(shí)驗(yàn)測(cè)定(肝星狀細(xì)胞和肝臟祖細(xì)胞試驗(yàn))，或多樣本實(shí)驗(yàn)(膽管結(jié)扎大鼠實(shí)驗(yàn))。統(tǒng)計(jì)學(xué)意義用t檢驗(yàn)代表，并且P值小于0. 05 被認(rèn)為具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果以均值士標(biāo)準(zhǔn)差表示。
結(jié)果
我們的目標(biāo)是探索低劑量西羅莫司通過多個(gè)途徑在膽總管結(jié)扎肝模型中的抗纖維化作用。大鼠肝臟/體重重量比和肝功能測(cè)試結(jié)果列于表1。正如所料，膽管結(jié)扎大鼠的肝臟/體重重量比比較假手術(shù)組大鼠有顯著升高，而西羅莫司治療可以顯著抑制這種肝臟 /體重重量比增加(62%，P = 0. 006 ；表1)。膽管結(jié)扎大鼠比較假手術(shù)動(dòng)物表現(xiàn)出顯著性增高的血清膽紅素水平(P = 0. 0017，表1)，這證實(shí)了完好的結(jié)扎過程，而西羅莫司顯著地降低了血清膽紅素濃度(P = 0. 07，表1)。谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平也符合結(jié)扎誘導(dǎo)的肝損傷狀態(tài)，而西羅莫司治療可改善肝功能(表1)。
表1.假手術(shù)，膽管結(jié)扎溶媒，和膽管結(jié)扎西羅莫司治療組肝功指標(biāo)(雄性Wistar大鼠)
權(quán)利要求
1.一種用于治療或預(yù)防纖維化疾病的含低劑量西羅莫司的藥物組合，其特征在于可以提供低濃度的西羅莫司進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，以至于單次給藥后，經(jīng)過測(cè)定給藥個(gè)體全血中的西羅莫司，曲線下血藥濃度面積(AUCchcJ約為1到20納克/毫升每小時(shí)，用于治療或預(yù)防纖維化疾病。
2.權(quán)利要求1中的一種用于治療或預(yù)防纖維化疾病的含低劑量西羅莫司的藥物組合， 其特征在于可以用于治療或預(yù)防肝臟或腎臟的纖維化，硬化，或狼瘡類疾病。
3.權(quán)利要求1中的一種用于治療或預(yù)防纖維化疾病的含低劑量西羅莫司的藥物組合， 其特征在于可以用于抑制肝星狀細(xì)胞的激活和向肌纖維母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，抑制上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，或抑制膽管反應(yīng)。
4.權(quán)利要求1中的一種用于治療或預(yù)防纖維化疾病的含低劑量西羅莫司的藥物組合， 其特征在于它是口服制劑，包括溶液劑，片劑和膠囊等。
5.權(quán)利要求1中的一種用于治療或預(yù)防纖維化疾病的含低劑量西羅莫司的藥物組合， 其特征在于它是透皮制劑，包括透皮貼劑和油膏劑等。
6.權(quán)利要求1中的一種用于治療或預(yù)防纖維化疾病的含低劑量西羅莫司的藥物組合， 其特征在于它是注射劑，包括水針劑和凍干粉針等。
7.權(quán)利要求4中的藥物制劑，其特征在于它是溶液劑，含有0.01毫克/毫升至0. 20毫克/毫升的西羅莫司。
8.權(quán)利要求5中的藥物制劑，其特征在于它是透皮貼劑，含有0.002毫克/平方厘米至0. 04毫克/平方厘米的西羅莫司，或油膏劑，含有0. 01毫克/克至0. 20毫克/克的西羅莫司。
9.權(quán)利要求6中的藥物制劑，其特征在于它是注射劑，含有西羅莫司0.1毫克/升至2毫克/升。
10.權(quán)利要求1中的一種用于治療或預(yù)防纖維化疾病的含低劑量西羅莫司的藥物組合，其特征在于與其他抗纖維化藥物聯(lián)合用于纖維化疾病的治療和預(yù)防。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療或預(yù)防纖維化疾病的含低劑量西羅莫司的藥物組合。具體來講，這種藥物組合可以用于治療或預(yù)防肝臟或腎臟的纖維化，硬化，或狼瘡類疾病，其特征是可以提供低濃度的西羅莫司進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，以致于單次給藥后，經(jīng)過測(cè)定給藥個(gè)體全血中的西羅莫司，曲線下血藥濃度面積(AUC0-∝)約為1到20納克/毫升每小時(shí)。這種含低劑量西羅莫司的藥物組合可以在明顯抑制和減緩纖維化過程的同時(shí)，不產(chǎn)生明顯的毒副作用。這種藥物組合的制劑包括口服制劑，透皮制劑和注射劑。
文檔編號(hào)A61K31/436GK102499919SQ20111031879
公開日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月13日
發(fā)明者張恒志, 惠峪, 袁旭東 申請(qǐng)人:嘉興富特吉生物科技有限公司