專利名稱：2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類衍生物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物，和以該衍生物為活性成分的藥物組合物，以及在制備組蛋白去乙?；敢种苿┘捌溆糜谥委熀?或預(yù)防癌癥中的用途。
背景技術(shù)：
表觀遺傳研究正成為人類攻克腫瘤的希望。表觀遺傳改變多發(fā)生在腫瘤發(fā)生的早期，此時(shí)腫瘤細(xì)胞尚未對(duì)人體造成實(shí)質(zhì)性損害，此時(shí)進(jìn)行干預(yù)，很有可能將其扼殺在搖籃里。另外，相比遺傳修飾幾乎是不可能逆轉(zhuǎn)而言，表觀遺傳修飾異?？梢阅孓D(zhuǎn)，使腫瘤細(xì)胞恢復(fù)為正常狀態(tài)。因而，表觀遺傳研究具有更為廣闊的應(yīng)用前景。組蛋白修飾是表觀遺傳修飾的一種重要方式，人類絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都存在組蛋白修飾異常，這種異常能引起抑癌基因沉默致使腫瘤形成。組蛋白去乙?；?Histone deacetylase, HDAC)是一個(gè)包含多個(gè)成員的酶家族，目前已知有18種亞型，按其種系及與酵母同源性不同分為以下四類與酵母Rpd3，HOSl，HOS2同源的I類，包括HDAC1、2、3、8 ；與酵母Hdal，Hos3同源的IIa類包括HDAC4、5、7、9，IIb類包括HDAC6、10 ；與酵母Sir2同源的III類，包括SIRT廣SIRT7 ；與I和II類HDAC都有部分同源性，但其種系不同的IV類， 有HDAC11。其中I、II、IV類為經(jīng)典的Si2+依賴的HDACs，而第III類屬于Sirtuin家族， 為NAD+依賴的HDACs。研究表明，第I和II類HDACs能夠抑制腫瘤細(xì)胞分化和凋亡、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖等，其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，以HDACs為靶點(diǎn)的抑制劑研究已成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)之一。組蛋白去乙?；敢种苿?Histone deacetylase inhibitor，HDACi)是開發(fā)新型抗腫瘤藥物的一個(gè)有效策略。目前為止，已有兩種HDACi上市，即伏立諾他和Romid印sin， 臨床上用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，同時(shí)有多種HDACi正在進(jìn)行臨床或臨床前研究，表現(xiàn)出了良好的療效。本發(fā)明在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并合成了一系列2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類衍生物，體外抗腫瘤活性測(cè)試結(jié)果表明，其具有良好的抗腫瘤活性，并表現(xiàn)出優(yōu)異的 HDAC抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類衍生物的制備方法，及其作為組蛋白去乙?；敢种苿┰陬A(yù)防和/或治療腫瘤中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及通式I所示的衍生物、其立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物
權(quán)利要求
1.如通式I的2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類衍生物及其立體異構(gòu)體，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的衍生物，其特征在于R1為任選一個(gè)或多個(gè)如下取代基氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代 (C1-C4)烷氧基； η=0-1 ；W1和W2之一為H，另一個(gè)為Χ-Υ-& ； X 為 NH,；Y 為、0、N、J—_—；R2為(C1-C4)烷基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-4個(gè)選自 N、0或S的雜原子；芳基及雜芳基上可以被1-3個(gè)相同或不同的札取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的通式I的衍生物，其特征在于R1為任選一個(gè)或多個(gè)如下取代基氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代 (C1-C4)烷氧基； n=0 ；W1和W2其中之一為H，另一個(gè)為X-Y-& ； X為...i— ；Y分別獨(dú)立的選自和0 ； & S(C1-C4)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的衍生物，其特征在于R1為任選一個(gè)或多個(gè)如下取代基氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代 (C1-C4)烷氧基； n=l-5 ；W1和W2相同或不同，分別獨(dú)立的選自H、X-Y-R2 ； X為—；Y為0或N ；R2為C1-C4烷基、C6-Cltl芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-4個(gè)選自N、 0或S的雜原子；芳基及雜芳基上可以被1-3個(gè)相同或不同的Ii1取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述通式I的衍生物，其特征在于R1為任選一個(gè)或多個(gè)如下取代基氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代 (C1-C4)烷氧基； n=l-5 ；W1和W2相同或不同，分別獨(dú)立的選自H、X-Y-R2 ； X為；Y為0或N;R2為苯基、噻唑基，其中，芳基及噻唑基上可以被1-3個(gè)相同或不同的R1取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述通式I的衍生物，其立體異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物，其特征在于，所述化合物優(yōu)選({E) -N- ,- (3-溴-4-羥苯基)-2-羥亞胺丙酰基-N，-乙氧草?；?胱胺； ({E) -N- ,- (3-甲氧基-4-羥苯基)-2-羥亞胺丙酰基-N，-乙氧草酰基)胱胺； ({E) -N- ,- (4-甲氧苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-乙氧草酰基)胱胺； m-NH 4-亞甲二氧苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-乙氧草?；?胱胺； ({E) -N- ,- (4-甲苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-乙氧草酰基)胱胺； ({E) -N- ,- (2, 4- 二氯苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-乙氧草?；?胱胺； ({E) -N- ,- (3-羥基-4-甲氧苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-乙氧草酰基)胱胺； ({E) -N- ,- (4-異丙苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-乙氧草酰基)胱胺； ({E) -N- ,- (3-溴-4-羥苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-叔丁氧羰基)胱胺； ({E) -N- ,- (2, 4- 二氯苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-叔丁氧羰基)胱胺； ({E) -N- ,- (4-甲氧苯基)-2-羥亞胺丙酰基-N，-叔丁氧羰基)胱胺； {E) -6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (3-羥基-4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基己酰胺；{E) -6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (3-溴-4-羥苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基己酰胺；{E) -6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基己酰胺； {E) -6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (4-異丙苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基己酰胺； {E) -5- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基戊酰胺； (幻-6-( 0-(2-(羥亞胺)-3-(3-三氟甲苯基)丙酰胺)乙基)二硫基苯基己酰胺；(β) -5- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基戊酰胺； (幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(3-甲氧基-4-羥苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(3-羥基-4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(3-溴-4-羥苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV， - 二(苯基)丙二酰胺； (幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(4-甲苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，N，-二 (苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3- -甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，-二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(4-異丙苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，-二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(5-((242-(羥亞胺)-3- -甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)tV，-二(苯基)丙二酰胺；{E) -2- (6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (2, 4- 二氯苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)-N,-二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(5-((242-(羥亞胺)-3-(4-甲苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)tV，N，-二 (苯基)丙二酰胺；(幻-2-(5-((242-(羥亞胺)-3-(3-羥基-4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)tV，二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(5-((242-(羥亞胺)-3-(3-三氟甲苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)tV，-二(苯基)丙二酰胺；(B) -2- (6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (3-氯苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)-N, N，-二 (苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(3-溴-4-羥苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV， N，- 二甲苯基)丙二酰胺；{E) -2- (5- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (3-溴-4-羥苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)-N,二(苯基)丙二酰胺。
7.—種藥物組合物，其特征在于包含權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的衍生物及其立體異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽和水合物，以及藥學(xué)上可接受的賦型劑。
8.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的衍生物及其立體異構(gòu)體和其藥物上可接受的鹽和水合物在制備與組蛋白去乙?；富钚援惓１磉_(dá)相關(guān)的疾病藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的衍生物及其立體異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物在制備治療和/或預(yù)防各種癌癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類組蛋白去乙酰化酶抑制劑與其制備方法及應(yīng)用。所述化合物具有通式I的結(jié)構(gòu)，以(E)-3-(取代苯基)-2-(羥亞胺基)-N-(2-巰乙基)丙酰胺、5(6)-巰基-N-苯基戊(己)酰胺、2-(5(6)-巰戊(己)基)-N,N’-雙((取代)苯基)丙二酰胺，N-乙氧草?；?叔丁氧羰基)-2-巰基乙胺等為中間體制備。本發(fā)明提供了一類潛效的組蛋白去乙?；敢种苿?，用于制備與組蛋白去乙酰化酶活性異常表達(dá)相關(guān)疾病中的應(yīng)用，以及在制備治療和/或預(yù)防癌癥藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/27GK102503869SQ201110318338
公開日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月19日
發(fā)明者劉丹, 孫得洋, 景永奎, 李曉靜, 楊千姣, 趙臨襄, 趙璇 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)