專利名稱：用于降低眼內壓的[3-(1-(1h-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前藥的制作方法
用于降低眼內壓的[3-(1-(1 H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇的酯前藥相關申請本申請要求2010年9月16日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/383，370的優(yōu)先權，其整個公開內容以引用方式并入本文。
背景技術：
1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及降低需要這種治療的受試者的眼內壓的方法，所述方法包括施用治療有效量的組合物，所述組合物包含[3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇或其對映異構體的酯前藥。2.相關技術 的概述三種α -1和三種α -2腎上腺素受體已經通過分子和藥理學方法來表征。這些α受體的活化引起具有有用治療應用的生理應答。一般被稱為美托咪定(medetomidine)的化合物4_[1_(2，3_ 二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑是用于使動物鎮(zhèn)靜的α 2腎上腺素激動劑。美托咪定的(S)對映異構體
(S)4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-3Η-咪唑一般被稱為右美托咪定(dexmedetomidine),這種物質的鹽酸鹽也被指示為可用作貓和狗的鎮(zhèn)靜劑或止痛藥。右美托咪定的代謝物是⑶[3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2_甲基苯基]甲醇，連同其外消旋混合物，即化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇，被描述于 Hui, Y.-H 等的 Journal of Chromatography, (1997)，762 (1+2)，281-291 的文獻中。[3-(1-(1Η-咪唑-4-基)乙基)-2_甲基苯基]甲醇描述于Stoilov等的在Journal of Heterocyclic Chemistry (1993)，30(6)， (1645-1651)中的“Synthesisof detomidine and medetomidine metabolites:1，2，3~trisubstituted arenes with4f (5r )-1midazolylmethyl groups” 中。Kavanagh 等在 Journal of Chemical Research, Synopses (I993)，(4)，I52-3 中的“Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine{1-(2，3-dimethylphenyl)_1_[imidazol-4(5)-yl]ethane” 中描述了 [3_(1-(1H_ 咪唑 _4_ 基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇。
權利要求
1.一種降低需要這種治療的受試者的眼內壓的方法，所述方法包括施用治療有效量的組合物，所述組合物包含具有式I的化合物、其個別對映異構體、其個別非對映異構體、其水合物、其溶劑化物、其結晶形式、其個別異構體、其個別互變異構體或其藥學上可接受的鹽，
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式I1、其個別非對映異構體、其水合物、其溶劑化物、其結晶形式、其個別異構體、其個別互變異構體或其藥學上可接受的鹽，
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式II1、其個別非對映異構體、其水合物、其溶劑化物、其結晶形式、其個別異構體、其個別互變異構體或其藥學上可接受的鹽，
4.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中R1為CV3烷基，R2為CV3烷基，R3為H并且R為Cho燒基。
5.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中R1為甲基，R2為甲基，R3為H并且R為k烷基。
6.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中所述化合物選自: 異丁酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑 -4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯；2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-芐基酯；以及2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯。
7.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中所述化合物選自: 異丁酸3-[(S)-1-(1-異丁?；?1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2，2- 二甲基-丙酸3-{(S)-l-[l-(2，2- 二甲基-丙?；?-1Η-咪唑-4-基]-乙基} -2-甲基-節(jié)基酯； 乙酸3-[(S)-1-(1-乙酰基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 苯甲酸3-[(S)-1-(1-苯甲?；?1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·3-甲基-丁酸2-甲基-3-{(S)-l-[l-(3-甲基-丁?；?-1Η-咪唑-4-基]-乙基}-芐基酷； 苯基-丙酸2-甲基-3- {⑶-1-[1- (3-苯基-丙酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-芐基酷； ·2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3- {(S) -1-[1- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁?；?-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2_甲基-芐基酯；·2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸3-[⑶-1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酷； ·2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3- {(S) -1-[1- (2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-2_甲基-芐基酯； ·2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3- [ (S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-節(jié)基酯；以及2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酷。
8.如權利要求1所述的方法，其中受影響的眼睛保持眼內壓小于基線眼內壓至少八⑶小時。
9.如權利要求1所述的方法，其中受影響的眼睛保持眼內壓小于基線眼內壓至少十(10)小時。
10.如權利要求1所 述的方法，其中受影響的眼睛保持眼內壓小于基線眼內壓至少十二 (12)小時。
11.如權利要求1所述的方法，其中所述組合物包含按重量計0.0005%至5%的化合物，所述化合物選自: 異丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 乙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯；2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-芐基酯；以及 2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 或其藥學上可接受的鹽。
12.如權利要求1所述的方法,其中所述組合物包含按重量計0.005%至2%的化合物，所述化合物選自: 異丁酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯；2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-芐基酯；以及 2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 或其藥學上可接受的鹽。
13.如權利要求1所述的方法,其中所述組合物包含按重量計0.05%至2%的化合物，所述化合物選自: 異丁酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； · 2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 苯甲酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2-氨基-3-甲基-丁酸3- [(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯；·2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-芐基酯；以及 ·2-氨基-3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 或其藥學上可接受的鹽。
14.如權利要求1所述的方法，其中所述組合物進一步包含按重量計0.001%至1%的防腐劑。
15.如權利要求1所述的方法，其中所述組合物進一步包含按重量計0.01%至0.5%的防腐劑。
16.如權利要求1所述的方法，其中所述組合物進一步包含按重量計0.001%至0.01%的防腐劑。
17.如權利要求1所述的方法,其中所述組合物進一步包含按重量計0.01%至1%的共溶劑。
18.如權利要求1所述的方法，其中所述組合物進一步包含按重量計0.01%至2%的增粘劑。
19.一種用于降低受試者的眼內壓的藥物組合物，其包含具有以下結構的化合物
20.如權利要求18所述的藥物組合物，其中所述化合物選自: 異丁酸3-[⑶-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2，2-二甲基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； 乙酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯；苯甲酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·3-苯基-丙酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2-氨基-3-甲基-丁酸3-[(S)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯；·2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯； ·2-(2-氨基-乙酰氨基)-3-甲基-丁酸3-[(S)-l-(lH-咪唑-4-基)-乙基]_2_甲基-芐基酯；以及 ·2-氨基-3-苯基-丙酸3-[ (S) -1- (1H-咪唑-4-基)-乙基]-2-甲基-芐基酯。
21.—種制品，其包括包裝材料和包含在所述包裝材料內的藥劑，其中所述藥劑在治療上對于降低眼內壓有效并且其中所述包裝材料包括指示所述藥劑可用于降低眼內壓的標簽并且其中所述藥劑包含有效量的式II的化合物、其個別非對映異構體、其個別水合物、其個別溶劑化物、其個別結晶形式、其個別異構體、其個別互變異構體或其藥學上可接受的鹽，
全文摘要
本發(fā)明涉及降低需要這種治療的受試者的眼內壓的方法，所述方法包括施用治療有效量的組合物，所述組合物包含[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇、其對映異構體、其互變異構體的酯前藥、含有所述物質的藥物組合物、以及所述物質作為藥品的用途。
文檔編號A61K31/4174GK103200941SQ201180053886
公開日2013年7月10日 申請日期2011年9月16日 優(yōu)先權日2010年9月16日
發(fā)明者M·I·蒂巴斯, 周健雄, J·E·多納羅, M·E·賈斯特, D·W·吉爾, 王黎明 申請人:阿勒根公司