專利名稱：：延長周期的多階段口服避孕方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及可以用于較長時間的多階段雌激素/孕激素避孕療法。在本發(fā)明的多階段療法中，在前三個階段的每個連續(xù)階段中施用的雌激素量大于在前階段中施用的雌激素量。本發(fā)明的療法提供了避孕作用，使使用者能夠維持對月經周期的控制。用于實施本發(fā)明方法的多階段避孕藥盒也是值得考慮的。技術背景已知包含雌激素和孕激素化合物的避孕組合物對于控制排卵和受孕是高度有效的。該組合物的孕激素組分對于組合物的避孕效果起主要作用，而所包括的雌激素組分是用于減少不希望的副作用，例如突破性出血或者淋漓出血。實際上，少量的雌激素有助于穩(wěn)定子宮內膜并允許與自然月經周期類似的周期撤退性出血。最早的雌激素和孕激素組合物采用單階段給藥(固定劑量)，其中所含的雌激素組分相結較高。為了使雌激素對于凝血因子類的主要副作用最小化，可以隨服用時間的延長而減少雌激素的劑量。然而，當雌激素劑量減少時，通常會增加不希望的突破性出血或者淋漓出血的發(fā)生率?？梢砸攵嚯A段口服避孕來人工模擬在周期中孕酮的自然升高，以嘗試解決上述問題。但是，不變的目標是減少這些組合物中的雌激素效果，而不降低避孕效果和不增加不良副作用。在US5，888,543中，披露了不同的療法，其中孕激素和雌激素的組合以單階段或多階段療法(可變劑量，例如二階段或者三階段)施用。在一個實施方案中，以孕激素組合物和雌激素組合物的組合施用，以使得第二階段孕激素的每日劑量大于第一階段中孕激素的每日劑量，第二階段雌激素的每日劑量大于或等于第一階段中雌激素的每曰劑量。US4,962,098描述了一種特別有利的技術可以減少雌激素的總施用量。它描述了一種三階段的避孕療法，包括使用孕激素/雌激素的組合，其中雌激素的量在三個階段中逐步增加。第一階段是4-7天，第二階段是5-8天，第三階段是卜12天。優(yōu)選地，用于這三階段的避孕組合物施用21天后，接下來是7天的安慰劑治療期。對于所有的三個階段，孕激素是0.5到1.5mg醋酸炔諾酮，而在第一階段中使用的是約10到30mcg乙炔雌二醇，在第二階段中使用的是約20到40mcg的乙炔雌二醇，在第三階段中使用的是30到50mcg的乙炔雌二醇。US5，010，070與US4，962，098相關，其披露了一種多階段避孕藥盒，在第一階段、第二階段和第三階段中包含乙炔雌二醇和醋酸炔諾酮。近來，本領域已知數(shù)種口服避孕方案，延長治療至3個周期。US5，898，032披露了一種延長的口服避孕療法，其中雌激素和孕激素按照組合劑型施用，優(yōu)選為單階段施用，連續(xù)施用60-110天，接下來停止施用3-10天。雌激素和孕激素每日施用量分別相當于約5-35mcg乙炔雌二醇和0.025到10mg醋酸炔諾酮。在一個特別的實施方案中，組合劑型施用84天，接下來停止丸劑的施用7天。按照所述的這種特別的療法，導致了在一年期間產生4個治療和月經周期。另一種延長的口服避孕療法在US2005/0113350Al中提供，提供了在期望的超過21-28天的時間連續(xù)的激素治療療法。在此，第一組合物包含黃體酮和雌激素，在最初的2148天施用，然后是黃體酮和雌激素的第二組合物，其量高于第一組合物的量，包含單或多階段序列的劑量。優(yōu)選的治療方法包括在84-112天的持續(xù)時間里施用所述劑量。但是，使用延長的單階段口服避孕方法是有缺點的。典型地，在較長時間里施用的單階段口服避孕藥具有很差的初始周期控制。此外，盡管可能將經期的次數(shù)降低為每年4次，但是延長超過3個周期的常規(guī)單階段口服避孕方法的另一個缺點是經常導致過度的突破性出血。突破性出血或淋漓出血是不期望的出血，有時會在常規(guī)的撤退性出血期發(fā)生。據(jù)信，超過1個月的延長治療期時，突破性出血逐漸難以有效地抑制。當使用很多三-周期方法時，當治療開始崩潰直至在第三周期結束時停止口服避孕，不規(guī)則出血發(fā)生的頻率逐漸增加，最后導致出現(xiàn)不希望的撤退性出血。盡管使用更高劑量的雌激素可以降低過度的突破性出血，這也不可避免地帶來較高的雌激素對凝血因子的不良副作用的危險。最后，一旦控制了突破性出血，那么使用者將會功能性停經。這將使使用者在心理上不能確認沒有懷孕。因此，需要一種延長的口服避孕療法，其可以顯著減少一般與三-月延長周期療法有關的突破性出血的發(fā)生，而同時僅需要隨著治療的過程逐漸增加雌激素的劑量。
發(fā)明內容本發(fā)明涉及一種多階段避孕方法，包括給育齡雌性動物連續(xù)地施用(a)階段I組合物，包含孕激素，其量相當于約0.3-約1.5mg醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于約5-約15mcg的乙炔雌二醇，施用約7-約14天；(b)階段II組合物，包含孕激素，其量相當于約0.3-約1.5mg的醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于約10-約25mcg的乙炔雌二醇，施用約14-約22天；(c)階段III組合物，包含孕激素，其量相當于約0.3-約1.5mg的醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于約15-約35mcg的乙炔雌二醇，施用約20-約31天；和(d)任選，但優(yōu)選，階段IV組合物，包含(i)雌激素，其量相當于約5-約20mcg的乙炔雌二醇，或(ii)安慰劑或者非類固醇組分，或(Ui)(i)和(n)的組合，施用約2-約8天，其中在連續(xù)的階段n和in的每個階段中雌激素的乙炔雌二醇當量比在相鄰的在前階段中雌激素的乙炔雌二醇當量大至少約5mcg。在本發(fā)明一個特別顯著的實施方案中，連續(xù)施用的階段I，II,III和IV組合物是連續(xù)的，直至完成階段IV組合物的施用，以提供一種延長周期的多階段口服避孕方法。優(yōu)選地，包括任選的階段IV組合物的延長避孕周期的范圍是約52-約62天，更優(yōu)選約54-約58天，甚至更優(yōu)選優(yōu)選約55-約57天，最優(yōu)選約56天。本發(fā)明的另一個實施方案涉及一種多階段組合和避孕藥盒，包括一個包裝，其中包含(a)約7-約14日劑量的階段I組合物，包含孕激素，其量相當于約0.3-約1.5mg醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于約5-約15mcg的乙炔雌二醇；(b)約14-約22日劑量的階段II組合物，包含孕激素，其量相當于約0.3-約1.5mg的醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于約10-約25mcg的乙炔雌二醇；(c)約20-約31日劑量的階段ni組合物，包含孕激素，其量相當于約0.3-約1.5mg的醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于約15-約35mcg的乙炔雌二醇；和(d)任選但優(yōu)選的，約2-約8日劑量的階段IV組合物，包含(i)雌激素，其量相當于約5-約20mcg的乙炔雌二醇，或(ii)安慰劑或者非類固醇組分，或(iii)(i)和(ii)的組合，其中在連續(xù)的階段II和III的每個階段中雌激素的乙炔雌二醇當量比在相鄰的在前階段中雌激素的乙炔雌二醇當量大至少約5mcg。階段IV組合物基本不含孕激素，即，不以治療有效量存在。藥盒是設計用于延長周期使用。該藥盒優(yōu)選包含約7-約14個劑量的階段I組合物；約14-約22個劑量的階段II組合物；約20-約31個劑量的階段III組合物，和約2-約8個劑量的階段IV組合物。本發(fā)明的一個優(yōu)點是，它將撤退性出血的次數(shù)減少了約50%,成為每年約6到7次，同時還使突破性出血的量最小到與延長的口服避孕療法相同。本發(fā)明的另一個優(yōu)點是，它將避孕療法延長至更有實用性的2個月，因此避免了一般與3-周期延長療法有關的很多不規(guī)則出血。本發(fā)明的另一個優(yōu)點是它提供了在最后第四階段可以改變化合物的選擇，包含較低劑量的雌激素、單獨的安慰劑或兩者的一些組合物，這取決于使用本文所述方法的育齡婦女的個體需要。具體實施方式根據(jù)本發(fā)明的目的，單位"mcg"指的是微克，"mg"指的是毫克。通過實施本文所述的多階段避孕方法，使用者可以在服用本發(fā)明的雌激素/孕激素避孕組合物的同時，有利地控制撤退性出血(有時稱作經血)，同時將撤退性出血的次數(shù)減少到每年6到7次。本發(fā)明一個值得注意的特征是在前三個階段，在連續(xù)的階段II和III的每個組合物中雌激素的施用量大于在相鄰在前階段組合物中雌激素的施用量。此外，在第四個階段(階段IV)雌激素的量比相鄰在前階段(階段III)降低了至少5mcg的乙炔雌二醇的當量，優(yōu)選至少約10mcg，最優(yōu)選至少約15mcg。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，在連續(xù)的階段II和III的組合物中乙炔雌二醇的量比在相鄰在前階段組合物中乙炔雌二醇的量大至少約5mcg,優(yōu)選大至少約10mcg。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，在階段I中雌激素的量相當于約10mcg乙炔雌二醇，在階段II中雌激素的量相當于約20mcg乙炔雌二醇，在階段III中雌激素的量相當于約30mcg乙炔雌二醇，在階段IV中雌激素的量相當于約15mcg乙炔雌二醇。在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，在階段I中雌激素的量相當于約10mcg乙炔雌二醇，在階段II中雌激素的量相當于約20mcg乙炔雌二醇，在階段III中雌激素的量相當于約30mcg乙炔雌二醇，而在階段IV不給予雌激素。孕激素可以選自，例如醋酸炔諾酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔諾酮、左炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、孕二烯酮等。其他代表性的孕激素包括地美孕酮、地屈孕酮、美屈孕酮、曱羥孕酮及其酯。最優(yōu)選的孕激素是醋酸炔諾酮。雌激素可以選自，例如乙炔雌二醇、17-雌二醇、醋酸雌二醇、共軛雌激素、美雌醇、雌酮及其酯類前藥和/或鹽。代表性的酯是醋酸雌二醇。最優(yōu)選的雌激素是乙炔雌二醇。此處設定，在各階段中孕激素和雌激素的使用量是在效能上分別相當于醋酸炔諾酮和乙炔雌二醇的量。相當效果的確定方法是眾所周知的，本領域普通技術人員很容易即可實現(xiàn)。在女性體內，含血豐富的子宮粘膜內層稱作子宮內膜，在體內調節(jié)雌激素的不同水平。據(jù)信，很多與大多數(shù)常規(guī)口服避孕有關的出血是由在周期早期的外源性雌激素的過度調節(jié)導致的。不希望受理論限制，據(jù)信，通過使雌激素的量循環(huán)可以在治療開始時傳送較小的劑量，然后逐漸增加至較高劑量水平，子宮內膜受到了支持，直至在治療結束時停止雌激素的施用(例如，將階段IV的雌激素的量降低至與階段I類似的水平或更低)。通過在約50-約60天的范圍里通過劑量的逐步增加來用外源性雌激素刺激子宮內膜以避免過早的過度刺激，據(jù)信，子宮內膜的整體可以保持在至少約3到5腿厚的適當狀態(tài)，這樣可以減少不希望的突破性出血的發(fā)生。當能夠在約2個月的時間里維持她的子宮內膜的完整性時，婦女可以更好地控制出血并延長她的周期。逐漸增加雌激素的劑量直至停藥可以使子宮內膜適應常量的雌激素劑量，延長口服避孕療法至約2個周期以上，降低撤退性出血的次數(shù)至每年約6次。不受理論限制，據(jù)信，雌激素受體的向上和向下調節(jié)導致了對子宮內膜的支持并減少了突破性出血。本發(fā)明的多階段避孕方法，包括給育齡婦女連續(xù)施用(a)階段I組合物，包含孕激素，其量相當于約0.3-約1.5mg醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于約5-約15mcg的乙炔雌二醇，施用約7-約14天；(b)階段II組合物，包含孕激素，其量相當于約O.3-約1.5mg的醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于約10-約25mcg的乙炔雌二醇，施用約14-約22天；(c)階段III組合物，包含孕激素，其量相當于約0.3-約1.5mg的醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于約15-約35mcg的乙炔雌二醇，施用約20-約31天；和(d)任選但優(yōu)選的階段IV組合物，包含(i)雌激素，其量相當于約5-約20mcg的乙炔雌二醇，或(ii)安慰劑或者非類固醇組分，或(iii)(i)和(ii)的組合，施用約2-約8天，其中在連續(xù)的階段II和III的每個階段中雌激素的乙炔雌二醇當量比在相鄰的在前階段中雌激素的乙炔雌二醇當量大至少約5racg。可以按照延長周期的方式實施該療法。階段I施用約7-約14天，階段II施用約14-約22天，階段III施用約20-約31天，如果使用，階段IV施用約2-約8天。實際上，這些階段是可以按遞增次序(即，I、II、III和IV)連續(xù)進^f亍的。優(yōu)選地，可以持續(xù)的時間是約52天-約62天，更優(yōu)選約54-約58天，甚至更優(yōu)選約55-約57天，最優(yōu)選約56天。當使用者希望中止該療法并經歷出血時，她既可以開始施用階段IV的組合物，也可以停止服藥約2-約8天，優(yōu)選約4-約8天。通過實施該療法，使用者可以減少她的月經周期次數(shù)，將會每年只有6個。在本發(fā)明中，在以低劑量(例如至少雌激素的量相當于5iag的乙炔雌二醇，小于階段III的雌激素劑量)施用雌激素時，階段IV組合物可以構成延長周期的最后階段，或者可替代地，階段IV可以作為一個清潔期來利用。在該階段中，可以任選施用安慰劑或者非類固醇類組分。在階段IV中，可以有三種不同的治療選擇。作為延長周期的最后階段，雌激素的量可以低至相當于約5-約20mcg乙炔雌二醇的量，施用約2-約4天，然后施用安慰劑約2-約4天?？商娲?，在整個階段IV的持續(xù)時間的約2-約8天里，雌激素的量可以相當于約5-約20mcg乙炔雌二醇，而不施用任何安慰劑。作為第三種選擇，在階段IV中不施用雌激素，而僅服用安慰劑，施用約2-約8天。在一個優(yōu)選的實施方案中，在階段IV組合物中雌激素的量相當于約15mcg的乙炔雌二醇，施用期為約2-約4天，并在階段IV中的不施用雌激素的任何一天施用安慰劑。在另一個優(yōu)選的實施方案中，在階段IV組合物中雌激素的量相當于約15mcg的乙炔雌二醇，施用期為約2-約8天.在另一個優(yōu)選的實施方案中，任選的階段IV組合物的安慰劑單獨施用約2-約8天，沒有任何的雌激素當量。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，階段IV組合物的安慰劑是包含鐵添加物的非類固醇類組分。適當?shù)蔫F添加物包括，例如，富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、鐵多糖及它們的混合物。優(yōu)選的鐵添加物是富馬酸亞鐵。優(yōu)選地，鐵添加物相當于不多于約75mg富馬酸亞鐵。如上所述，實際上本發(fā)明方法的實施，包括以數(shù)字順序施用所述組合物，首先施用階段I組合物，其次施用階段II組合物等等。如果是包裝和/或有其他的要求，上述的方法和藥盒可以作為一個較大的避孕方案或者婦科疾病治療的一部分。雖然本申請的組合物的施用順序對于其操作是重要的，但應當牢記，當有醫(yī)學方面的考慮時，對時間和劑量進行變更也是可以允許的。雖然在本發(fā)明中示例性的雌激素化合物是乙炔雌二醇，但是應當理解，只要施用的是等量的雌激素，也可以用其他的雌激素化合物來替代。類似地，醋酸炔諾酮是本發(fā)明中示例性的孕激素化合物。當使用四階段系統(tǒng)時，本發(fā)明在階段I到階段IV中施用的組合物更優(yōu)選具有如表1所示的施用時間和藥物含量。每個表中所設定的相關值對應于申請人優(yōu)選的實施方案或者配置中的一個，用于對雌性動物施用的系統(tǒng)。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>第1天是出血的第一天。A=1.0毫克醋酸炔諾酮和IO微克乙炔雌二醇B=1.0毫克醋酸炔諾酮和20微克乙炔雌二醇C=1.0毫克醋酸炔諾酮和30微克乙炔雌二醇E=15-微克乙炔雌二醇P=安慰劑在表1的另一個實施方案中，A中的乙炔雌二醇是5微克，B中的乙炔雌二醇是IO微克，C中的乙炔雌二醇是15微克，E中的乙炔雌二醇是5微克。應當注意的是，這個表格僅僅是用于解釋說明的目的。例如，表1所述的周期可以進行如下的修改在階段IV的全部4天中用僅安慰劑替換，而不使用任何的雌激素?？梢钥紤]在這些方案中進行藥劑的功能等價量和種類的替換。例如，可以預定使用糖或其他安慰劑替代全部或者部分的富馬酸亞鐵。本發(fā)明的組合物可以以適當?shù)拿咳談┬?、最?yōu)選口服劑型來施用。代表性的劑型是片劑、丸劑、膠嚢和錠。另外，也可以考慮使用其他的常規(guī)添加劑，例如填充劑、著色劑、聚合粘合劑等等。一般地，不會干擾活性組分功能的任何藥學可接受的添加劑都可以用于一種或多種上述的組合物。和組合物一起施用的適當載體包括適當量的乳糖、淀粉、纖維素衍生物等等。乳糖是優(yōu)選的載體。載體的混合物也是可行的。此處的術語"方法"和"藥盒"包括通過使用上述的4階段方案可以有效地施用于女性的任何藥物傳送系統(tǒng)。也可以考慮使用不同劑型的組合。本發(fā)明的多階段組合物和避孕藥盒是一種包裝，其包含用于實施本發(fā)明方法的日劑量的階段I、II和III組合物及任選但優(yōu)選的階段IV組合物。貯存避孕藥的不同類型的包裝是眾所周知的，可以考慮將任意這些包裝用于或改變后用于實施本發(fā)明。例如，本發(fā)明的延長周期包裝優(yōu)選包含約7-約14個劑量的階段I組合物；約14_約22個劑量的階段II組合物；和約20-約31個劑量的階段III組合物。在延長周期包裝的一個優(yōu)選實施方案中，還包括約2-約8個劑量的階段IV組合物。在另一個實施方案中，該包裝可以包括階段IV的約2-約8個劑量的雌激素，其量相當于約5-約20mcg的乙炔雌二醇，以及安慰劑或非類固醇組分。[0046雖然本發(fā)明已經用上述的特別實施方案進行了描述，但是顯而易見地，可以進行許多的改變、修正和變更，而不脫離本發(fā)明所公開的概念。因此，本發(fā)明要求也包括所有這些落入所附權利要求的精神和廣義范圍內的改變、修正和變更。在本文中引用的所有專利申請、專利和其他出版物都整體引入本文作為參考。權利要求1.一種多階段避孕方法，包括給育齡雌性動物連續(xù)地施用如下組合物的步驟(a)階段I組合物，包含孕激素，其量相當于約0.3-約1.5mg醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于約5-約15mcg乙炔雌二醇，施用約7-約14天；(b)階段II組合物，包含孕激素，其量相當于約0.3-約1.5mg醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于約10-約25mcg乙炔雌二醇，施用約14-約22天；(c)階段III組合物，包含孕激素，其量相當于約0.3-約1.5mg醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于約15-約35mcg乙炔雌二醇，施用約20-約31天；和(d)任選的階段IV組合物，包含2.權利要求l的方法，其中階段I、II、III和IV的組合物連續(xù)施用持續(xù)約54-約58天以提供延長的避孕周期。3.權利要求2方法，其中階段I組合物施用10天，階段II組合物施用18天，階段III組合物施用24天，階段IV組合物施用4天。4.權利要求1的方法，其中階段IV組合物包含4天的安慰劑或者非類固醇組分。5.權利要求l的方法，其中階段IV組合物包含4天的雌激素，其量相當于約15mcg的乙炔雌二醇。6.權利要求l的方法，其中階段IV組合物包含2天的雌激素，其量相當于約15mcg的乙炔雌二醇；和2天的安慰劑或者非類固醇組分。7.權利要求1的方法，其中所述的非類固醇類組合物包含富馬酸亞鐵。8.權利要求l方法，其中在階段I，II和III組合物中孕激素的量保持恒定。9.權利要求i的方法，其中在階段i,n和ni組合物中孕激素的醋酸炔諾酮當量是約1mg的醋酸炔諾酮。10.權利要求1的方法，其中在階段I組合物中雌激素的乙炔雌二醇當量是約10mcg的乙炔雌二醇，在階段II組合物中雌激素的乙炔雌二醇當量是約20mcg的乙炔雌二醇，在階段III組合物中雌激素的乙炔雌二醇當量是約30mcg的乙炔雌二醇，在階段IV組合物中雌激素的乙炔雌二醇當量是約15mcg乙炔雌二醇。11.權利要求1的方法，其中在階段I組合物中雌激素的乙炔雌二醇當量是約10mcg的乙炔雌二醇，在階段II組合物中雌激素的乙炔雌二醇當量是約20mcg的乙炔雌二醇，在階段III組合物中雌激素的乙炔雌二醇當量是約30mcg的乙炔雌二醇。12.—種多階段避孕方法，包括給育齡雌性動物連續(xù)地進行如下的步驟(a)階段I組合物，包含孕激素，其量相當于1.0mg醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于10mcg乙炔雌二醇，施用10天；(b)階段II組合物，包含孕激素，其量相當于1.Omg醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于20mcg乙炔雌二醇，施用18天；(c)階段III組合物，包含孕激素，其量相當于1.0mg醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于30mcg乙炔雌二醇，施用24天；和(d)階段IV組合物，包含i.雌激素，其量相當于約5-約20mcg乙炔雌二醇，或ii.安慰劑或者非類固醇組分，或iii.i和ii的組合，施用4天。13.權利要求12的方法，其中階段IV組合物包含雌激素，其量相當于15mcg的乙炔雌二醇，施用4天。14.權利要求12的方法，其中階段IV組合物包含安慰劑或者非類固醇組分，施用4天。15.權利要求12的方法，其中階段IV組合物包含雌激素，其量相當于15mcg的乙炔雌二醇，施用2天，然后包含安慰劑或者非類固醇組分，施用2天。16.—種多階段組合和避孕藥盒，包括一個包裝，其中包含(a)約7-約14日劑量的階段I組合物，包含孕激素，其量相當于約0.3-約1.5mg的醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于約5-約15mcg的乙炔雌二醇；(b)約14-約22日劑量的階段II組合物，包含孕激素，其量相當于約0.3-約1.5mg的醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于約10-約25mcg的乙炔雌二醇；(c)約20-約31日劑量的階段III組合物，包含孕激素，其量相當于約0.3-約1.5mg的醋酸炔諾酮；和雌激素，其量相當于約15-約35mcg的乙炔雌二醇；和(d)任選的、約2-約8日劑量的階段IV組合物，包含i.雌激素，其量相當于約5-約20mcg的乙炔雌二醇，或ii.安慰劑或者非類固醇組分，或i和ii的組合，其中在連續(xù)的階段II和III的每個階段中雌激素的乙炔雌二醇當量比在相鄰的在前階段中雌激素的乙炔雌二醇當量大至少5mcg。17.權利要求16的藥盒，其中該藥盒包含約7-約14個劑量的階段I組合物；約14-約22個劑量的階段II組合物；約20-約31個劑量的階段III組合物；和約2-約8個劑量的階段IV組合物。18.權利要求16的藥盒，其中孕激素選自醋酸炔諾酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔諾酮、左炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、孕二烯酮、地美孕酮、地屈孕酮、美屈孕酮、甲羥孕酮，及它們的酯類和混合物。19.權利要求18的藥盒，其中孕激素是醋酸炔諾酮。20.權利要求16的藥盒，其中雌激素選自乙炔雌二醇、17-p-雌二醇、共軛雌激素、美雌醇、雌酮，及它們的酯類、前藥和鹽。21.權利要求20的藥盒，其中雌激素是乙炔雌二醇。22.權利要求16的藥盒，其中在階段I，II和III組合物中孕激素的醋酸炔諾酮當量是約lmg的醋酸炔諾酮。23.權利要求16的藥盒，其中在階段I組合物中雌激素的乙炔雌二醇當量是約10meg乙炔雌二醇，在階段II組合物中雌激素的乙炔雌二醇當量是約20mcg的乙炔雌二醇，在階段III組合物中雌激素的乙炔雌二醇當量是約30mcg的乙炔雌二醇，階段IV組合物包含約75mg的富馬酸亞鐵。24.權利要求23的藥盒，其中在階段I，II和III組合物中雌激素和孕激素分別是乙炔雌二醇和醋酸炔諾酮。25.權利要求16的藥盒，其中在階段I組合物中雌激素的乙炔雌二醇當量是約10mcg乙炔雌二醇，在階段II組合物中雌激素的乙炔雌二醇當量是約20mcg的乙炔雌二醇，在階段III組合物中雌激素的乙炔雌二醇當量是約30mcg的乙炔雌二醇，階段IV組合物是約15mcg的乙炔雌二醇。26.權利要求25的藥盒，其中在階段I，II和III組合物中雌激素和孕激素分別是乙炔雌二醇和醋酸炔諾酮。27.權利要求16的藥盒，其中該藥盒包括的階段IV組合物包含約2-約8個劑量的相當于約15mcg的乙炔雌二醇的量的雌激素，以及約2-約8個劑量的安慰劑或者非類固醇組分。全文摘要本發(fā)明涉及一種多階段避孕方法，包括給育齡雌性動物順續(xù)地施用如下組合物階段I組合物，包含孕激素，其量相當于約0.3-約1.5mg醋酸炔諾酮，和雌激素，其量相當于約5-約15mcg乙炔雌二醇，施用約7-約14天；階段II組合物，包含孕激素，其量相當于約0.3-約1.5mg醋酸炔諾酮，和雌激素，其量相當于約10-約25mcg乙炔雌二醇，施用約14-約22天；階段III組合物，包含孕激素，其量相當于約0.3-約1.5mg醋酸炔諾酮，和雌激素，其量相當于約15-約35mcg乙炔雌二醇，施用約20-約31天；和任選的階段IV組合物，包含(i)雌激素，其量相當于約5-約20mcg乙炔雌二醇，或(ii)安慰劑或非類固醇組分，或(iii)(i)和(ii)的組合，施用約2-約8天。其中在連續(xù)的階段II和III的每個階段中雌激素的乙炔雌二醇當量比在相鄰的在前階段中雌激素的乙炔雌二醇當量大至少約5mcg。文檔編號A61K31/57GK101394845SQ200780007552公開日2009年3月25日申請日期2007年2月9日優(yōu)先權日2006年3月2日發(fā)明者H·埃爾曼申請人:沃納奇爾科特公司