專(zhuān)利名稱(chēng)：坦洛新片劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及包含坦洛新(tamsulosin)的藥物片劑、由它們制備的單位劑型和制備該藥物片劑的方法。
坦洛新是下式(1)的5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基-苯磺酰胺的通用名。
它作為具有α-腎上腺素能阻滯活性的藥物活性物質(zhì)被公開(kāi)在EP 34432和US 4731478中，用于治療心功能不全和良性前列腺增生。
鹽酸鹽形式的對(duì)映體(R)-坦洛新已在包括美國(guó)在內(nèi)的各個(gè)國(guó)家上市，用于治療良性前列腺增生(也稱(chēng)BPH)的癥狀，例如尿量和尿頻繁問(wèn)題。上述已批準(zhǔn)的藥品是口服膠囊劑型，僅包含0.4mg的鹽酸坦洛新。該膠囊劑提供坦洛新控釋?zhuān)沂且环N每天一次的劑型，雖然如果需要的話可服用兩粒膠囊，即每天一次服用0.8mg。
US 4,772,475(EP 194838，EP 533297)公開(kāi)了包括多顆粒單位的控釋藥物劑型，該顆粒單位包含坦洛新、微晶纖維素和釋放控制劑。所述顆粒從顆?；|(zhì)中逐漸釋放坦洛新。現(xiàn)認(rèn)為在US 4,772,475中公開(kāi)的發(fā)明思想和組合物覆蓋了商業(yè)上市的膠囊產(chǎn)品。
所公開(kāi)的生產(chǎn)所述顆粒單位的方法包括將坦洛新、單位形成惰性物質(zhì)如微晶纖維素和釋放控制劑的混合物制粒，所述釋放控制劑包括水和/或水不溶性大分子物質(zhì)的含水乳液、混懸液或凝膠或所說(shuō)大分子物質(zhì)在含水有機(jī)溶劑中的溶液。該大分子物質(zhì)優(yōu)先選自以品牌名Eudragit商業(yè)銷(xiāo)售的丙烯酸酯聚合物系列。所述釋放控制劑在制粒過(guò)程中還基本上起粘合劑的作用。所得到的顆?？捎糜谥苽渥罱K劑型，膠囊以及片劑。
US 4,772,475的實(shí)施例1闡釋了上述方法。充分混合5g鹽酸坦洛新和470g微晶纖維素后，向其中加入83.3g(25g作為固體成分)Eudragit L 30 D-55和500g水的混合物，然后用高速混合器將所得混合物制粒。所得顆粒為具有0.1至1.5mm，主要地0.2至1.0mm粒子大小的球體。鑒于混合相對(duì)于賦形劑量而言少量的活性物質(zhì)，在形成顆粒中顯然需要應(yīng)用液體(在本例中是水)，這并不令人驚奇。當(dāng)然，制粒后必須除去所述水，這使該方法非常費(fèi)時(shí)和耗能。從固體顆粒的內(nèi)部除去水特別困難。另外，為適當(dāng)干燥所必需的提高的溫度可導(dǎo)致不需要的副產(chǎn)物的形成。所述雜質(zhì)還可通過(guò)水解或通過(guò)溶解在水中的氧的作用而形成。如果在制粒過(guò)程中使用除水之外的溶劑，情況也基本如此。
US 4,772,475還陳述了一種片劑的形成，該片劑作為與膠囊的比較產(chǎn)品。所述片劑包括鹽酸坦洛新、乳糖、淀粉/玉米淀粉和淀粉糊。淀粉糊的存在顯示，所述片劑也是通過(guò)含水方法，即通過(guò)用于所述顆粒的相同方法制備的，增加所述相同缺點(diǎn)的可能性。
能夠在混合中不用水或液體制備坦洛新藥物片劑或劑型將是有益的。雖然干法一般是熟知的，包括直接壓片和干法制粒技術(shù)，但認(rèn)為這類(lèi)方法不適用于活性物質(zhì)的量按重量少于2％的劑型，當(dāng)所用的活性物質(zhì)的量少于1％時(shí)，這類(lèi)方法是不可接受的。
發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，不需要用水或溶劑就能制備具有良好含量均一性的含少量坦洛新活性物質(zhì)的片劑。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種干法制備的藥物片劑，該片劑包含0.1至1.5％坦洛新活性物質(zhì)和至少一種藥物上可接受的賦形劑。令人驚奇地，坦洛新是一種易分散的活性物質(zhì)，因此盡管使用少量，它也是適合干法的。因?yàn)檫@種特征，能夠制備一批藥物片劑，這批片劑包括大量干法制備的含有0.1和1.5％之間的坦洛新活性物質(zhì)和至少一種藥物上可接受的賦形劑的片，其中片之間的坦洛新活性物質(zhì)量的差異不大于10％，優(yōu)選不大于5％，更優(yōu)選不大于2.5％。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療或改善良性前列腺增生狀況的單位劑型，它包含有效量的一片或多片上述干法制備的片劑。有利地，所述片劑組合物基本上生物等價(jià)于上市的膠囊形式。在一種實(shí)施方案中，為更易服用，將數(shù)片或數(shù)小片置于膠囊中。
本發(fā)明的又一方面涉及制備坦洛新片劑的方法，它包括在不借助液體的情況下形成片劑，其中所說(shuō)的片劑含有0.1至1.5％坦洛新活性物質(zhì)和至少一種藥物上可接受的賦形劑。優(yōu)選地，該方法包括將坦洛新活性物質(zhì)與一種藥物上可接受的賦形劑摻合而形成第一摻合物；另外地將上述第一摻合物與一種或多種另外的賦形劑用一步或多步摻合而形成預(yù)壓縮摻合物；以及將上述預(yù)壓縮摻合物壓制成片。在某些實(shí)施方案中，在首次摻合后或在作為干法制粒技術(shù)部分的可選的壓緊步驟之后進(jìn)行研磨。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及干法制備的包含少量坦洛新活性物質(zhì)的藥物片劑和制備該片劑的方法。如本文所使用的“坦洛新活性物質(zhì)”是指表現(xiàn)出藥物活性的含有坦洛新部分的任何物質(zhì)，具體包括坦洛新游離堿、其藥物上可接受的鹽、特別是其藥物上可接受的酸加成鹽以及任何這類(lèi)坦洛新物質(zhì)中的兩種或更多種的混合物或組合物。有用的坦洛新藥物上可接受的鹽的實(shí)例包括鹽酸坦洛新、坦洛新溴化物、坦洛新甲磺酸鹽、坦洛新甲苯磺酸鹽、坦洛新苯磺酸鹽、坦洛新乙酸鹽、坦洛新馬來(lái)酸鹽、坦洛新酒石酸鹽和坦洛新檸檬酸鹽。通常使用所述鹽酸鹽。存在于坦洛新活性物質(zhì)中的坦洛新通常是坦洛新的(R)-對(duì)映體，但是(S)-對(duì)映體以及包括等摩爾的各種比例的上述兩種對(duì)映體的混合物或外消旋混合物也包括在坦洛新活性物質(zhì)的上述含義中。
通常以粉末，即細(xì)粒子的形式使用坦洛新活性物質(zhì)。所述粒子可具有多種多樣的粒子大小分布，但優(yōu)選所述粒子的至少90％的粒子大小是100微米或更小，更優(yōu)選50微米或更小，還更優(yōu)選20微米或更小，最優(yōu)選10微米或更小。通常更小的粒子大小有助于形成均勻的摻合物，以及有助于達(dá)到含量均一性的目標(biāo)。如果通過(guò)適合手段如掃描電鏡術(shù)檢查，干法制備片劑中的坦洛新活性物質(zhì)的粒子通常是可鑒別的。因此上述大小分布適用于制片過(guò)程所有階段的坦洛新活性物質(zhì)，包括作為游離粉末，作為與一種或多種賦形劑的摻合物以及在片劑本身中。
存在于所述片劑中的坦洛新活性物質(zhì)的量較低，即0.1至1.5％。如本文使用的所有百分比是指基于所述片劑全部重量的重量百分?jǐn)?shù)，而不考慮其上面的任何包衣，除非另有說(shuō)明。坦洛新活性物質(zhì)的量典型地是在0.1至1.2％的范圍內(nèi)，更典型地是在0.2至1.0％的范圍內(nèi)，優(yōu)選地是在0.2至0.8％的范圍內(nèi)，以及在許多實(shí)施方案中是在0.3至0.6％的范圍內(nèi)。以絕對(duì)量來(lái)說(shuō)，坦洛新活性物質(zhì)的量通常是在0.1至1.2mg的范圍內(nèi)，典型地是在0.3至1.2mg的范圍內(nèi)，以及優(yōu)選地在0.3至0.8mg的范圍內(nèi)，用游離堿的量表示。例如，0.4mg鹽酸坦洛新是坦洛新活性物質(zhì)的優(yōu)選量，它相當(dāng)于0.367mg坦洛新游離堿。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案含有0.4mg+/-0.04鹽酸坦洛新或其倍數(shù)，即0.8mg。
本發(fā)明的片劑還包含至少一種藥物上可接受的賦形劑。如本文使用的“賦形劑”意思是指組合物的任何藥物上可接受的無(wú)活性成分。如本領(lǐng)域中熟知的，賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、釋放變調(diào)劑、著色劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑等?；谧罱K形式的所需要的物理方面、其攝取后活性物質(zhì)從組合物中所需要的釋放速率以及生產(chǎn)的容易程度/成本，選擇所述賦形劑。通常，本發(fā)明的片劑含有藥物上可接受的聚合物、碳水化合物或可壓縮稀釋劑中的至少一種。這些種類(lèi)不是相互排斥的，事實(shí)上一些化合物將具有上述種類(lèi)的至少兩種的資格；即微晶纖維素既是一種聚合物又是一種可壓縮稀釋劑。所述聚合物包括范圍很廣的聚合物質(zhì)，包括基質(zhì)形成聚合物、可腐蝕聚合物、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、水可溶脹性聚合物、pH敏感性聚合物和pH不敏感性聚合物及其它。適合的聚合物的具體實(shí)例包括纖維素類(lèi)如微晶纖維素、醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)；丙烯酸酯類(lèi)、甲基丙烯酸酯類(lèi)及其具有不同共聚單體的共聚物；以及聚乙烯吡咯烷酮類(lèi)。碳水化合物包括乳糖、甘露糖醇、麥芽糖糊精、環(huán)糊精、葡萄糖結(jié)合劑和糊精?？蓧嚎s稀釋劑包括適合直接壓片的任何藥物上可接受的稀釋劑，特別是磷酸鈣類(lèi)如磷酸氫鈣二水合物和無(wú)水物形式。
通常用稀釋劑或載體配制所述片劑。微晶纖維素是通過(guò)本發(fā)明方法將坦洛新配制成片劑的適合惰性載體。微晶纖維素的一個(gè)適合品牌是AvicelTMPH102。可替代地，無(wú)水乳糖、淀粉、無(wú)水磷酸氫鈣、甘露糖醇或麥芽糖糊精可用作適合的載體。還可以由兩種或更多種成分的混合物形成所述惰性載體。組合的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例是無(wú)水乳糖和磷酸氫鈣的混合物。
除了上述稀釋劑/載體外，所述片劑還可選擇性地含有釋放控制劑或用釋放控制劑代替上述稀釋劑/載體。用于本發(fā)明片劑組合物的適合釋放控制劑可包括通常批準(zhǔn)用于藥物目的的任何適合的固態(tài)丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯聚合物/共聚物，例如不同類(lèi)型的Eudragit或Carbopol?？商娲?，它可包括纖維素衍生物如不同等級(jí)的乙基纖維素、羥丙基纖維素或，優(yōu)選地，HPMC(MethocelTM)或聚乙烯吡咯烷酮(KollidonTM)。特別地排除將水和含水溶液用作釋放控制劑。就釋放控制劑的量而言，沒(méi)有特別限制。然而，通過(guò)直接壓片或干法制粒應(yīng)當(dāng)能夠?qū)⑺c坦洛新成分和所述惰性載體一起加工成片劑形式，從而提供具有所需物理參數(shù)的片劑。片劑組合物中的上述釋放控制劑和惰性載體的性質(zhì)和等級(jí)，以及兩種配料的相互比例對(duì)最終釋放速率可能具有決定性影響。例如，用水溶性乳糖替換水不溶性微晶纖維素，當(dāng)將其與體液接觸時(shí)，可導(dǎo)致更快的凝膠形成，因此它提供更延遲的釋放特性。另一方面，各種粘度等級(jí)的HPMC允許非常相似的溶出度特性。對(duì)水溶性或非常低濃度的藥物來(lái)說(shuō)，擴(kuò)散主要影響總?cè)艹龆炔⑶遗c任何(相對(duì)高)粘度的聚合物濃度成比例。
在將坦洛新鹽用作直接壓片或干法制粒成片過(guò)程中的材料之前還可通過(guò)其適合的疏水處理改變它的釋放特征，例如通過(guò)將它微包囊入蠟殼中。氫化植物油如氫化蓖麻油是適合蠟的實(shí)例?？赏ㄟ^(guò)任何干法配制上述這樣生產(chǎn)的坦洛新微顆粒(直徑小于0.1mm)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所配制的片劑可包含崩解劑，該崩解劑允許所述片劑在胃環(huán)境中分解，釋出大量具有微囊化坦洛新的微顆粒。然后上述微顆粒以所需速率釋放坦洛新。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可將兩類(lèi)釋放控制劑組合在一起，誘導(dǎo)坦洛新釋放的時(shí)間依賴性和pH依賴性控制。不依賴于環(huán)境pH而釋放上述活性物質(zhì)的控制劑的應(yīng)用，可防止所述片劑表面與體液接觸起來(lái)之后劑量?jī)A出，而pH依賴性釋放上述活性物質(zhì)的控制劑則允許集中所述活性成分的主要部分釋放入胃腸道的所需部位。與pH無(wú)關(guān)地釋放物質(zhì)的聚合物的一個(gè)實(shí)例是Eudragit RS PO，Methocel K4 MP，Carbopol 971P NF或KollidonSR，而Eudragit L 100-55是pH依賴性釋放所述活性物質(zhì)的聚合物。兩種Eudragit類(lèi)型都是粉末并且不必在摻入所述片劑前將它們懸浮于液體賦形劑中。
因通過(guò)無(wú)水制片方法配制本發(fā)明的片劑，因此應(yīng)在上述基本的惰性賦形劑之間作出選擇，只選擇這類(lèi)具有用于干法制片方法的適合性質(zhì)的配料，排除其它配料。例如，用于壓緊方法的惰性載體應(yīng)具有良好的粘合性質(zhì)，但是，與現(xiàn)有技術(shù)的坦洛新組合物相反，所述釋放控制劑不需要表現(xiàn)出粘合劑的性質(zhì)，盡管不排除這種性質(zhì)。
兩種通常的賦形劑組合物在本發(fā)明的片劑中是有用的。一種包含作為基質(zhì)聚合物的微晶纖維素以及釋放變調(diào)劑如一種或多種丙烯酸酯聚合物；即EudragitsTM。上述組合物優(yōu)選還包含潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。另一種通常的組合物包含磷酸鈣如無(wú)水磷酸二鈣和HPMC。該實(shí)施方案優(yōu)選另外地含有碳水化合物如乳糖無(wú)水物。也優(yōu)選包含潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。相對(duì)的量不受特別限制，但優(yōu)選，這些兩種或三種賦形劑(纖維素、磷酸鈣和可選地乳糖)占所述賦形劑的大部分，如75％或更多。具體地說(shuō)，優(yōu)選下述量25至40％HPMC，25～40％磷酸鈣以及25至40％乳糖。更優(yōu)選地，所述片劑含有約30至40％HPMC?；旧系攘康腍PMC、磷酸鈣和乳糖，即對(duì)總的90至99.9％來(lái)說(shuō)各約30至35％，是特別優(yōu)選的實(shí)施方案。也可以存在包括潤(rùn)滑劑等的另外的賦形劑。從性能重復(fù)性的角度看，該第二種通常的組合物為優(yōu)選的。
可以例如用腸衣或簡(jiǎn)單地為著色或穩(wěn)定性原因包衣所述片劑。
一般來(lái)說(shuō)，所述片劑可以保證即時(shí)釋放，即在攝取后1-30分鐘內(nèi)，保證慢釋或緩釋?zhuān)丛趲讉€(gè)小時(shí)內(nèi)釋放，或保證延遲釋放，即一定的潛伏期后釋放。所需的釋放速率可以根據(jù)預(yù)期的實(shí)際應(yīng)用、治療目的和治療量或給藥頻率而不同。然而優(yōu)選地，本發(fā)明的片劑是基本上生物等價(jià)于上市膠囊產(chǎn)品的緩釋片劑。從這方面說(shuō)，本發(fā)明的片劑優(yōu)選是“每天一次”的片劑，意思是指用于患者的常規(guī)或典型劑量方案將是每天一次服用一片。在下文進(jìn)一步明確說(shuō)明優(yōu)選的釋放速率。
通過(guò)本發(fā)明方法制得的片劑優(yōu)選為整體式片劑，即該片劑攝取后不崩解形成許多更小的粒子，活性成分最終從這些粒子中釋放出來(lái)。而是，所述產(chǎn)品在活性物質(zhì)釋放期間在體內(nèi)受侵蝕。因此，在整體式片劑實(shí)施方案中，在本發(fā)明生產(chǎn)方法中使用的賦形劑中沒(méi)有一種起崩解劑的作用。更優(yōu)選地所述片劑是整體式緩釋片劑。
因此，本發(fā)明對(duì)需要它的患者提供了一種新的坦洛新口服藥物劑型。具體地說(shuō)，它提供了一種片劑，特別是緩釋片劑，其中坦洛新和/或它的鹽(特別是鹽酸鹽)均勻地分散在片劑基質(zhì)中，它通過(guò)無(wú)水方法配制。
有利的是，在體外進(jìn)行的溶出試驗(yàn)中本發(fā)明的片劑應(yīng)表現(xiàn)出下述優(yōu)選釋放速率-在100rpm下通過(guò)轉(zhuǎn)籃法，所述劑型在pH6.8磷酸鹽緩沖液中溶出時(shí)，獲得了下列釋放特性15-35％ 30分鐘內(nèi)40-75％ 2小時(shí)內(nèi)70-100％ 5小時(shí)內(nèi)在50rpm下用可替代槳法將得到相同的優(yōu)選釋放特性。
為治療目的，坦洛新在體液中的生物吸收應(yīng)優(yōu)選在小腸中進(jìn)行。因此，還可以用適合的抗胃包衣保護(hù)本發(fā)明的片劑，在所述片劑在胃中的通過(guò)期間該包衣延遲活性成分從片劑基質(zhì)中釋放的開(kāi)始。用于抗胃包衣的這類(lèi)適合的物質(zhì)的實(shí)例是醋酞纖維素(CAP)(AquacoatTM)、共加工的聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(SureteticTM)、乙酸1，2，4-苯三酸纖維素(CAT)、Eudragit類(lèi)聚合物(甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物乳膠、甲基丙烯酸和(甲基)丙烯酸酯的共聚物、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP))。
還可以用生產(chǎn)的包衣片的溶出試驗(yàn)測(cè)試所述包衣的釋放性質(zhì)。包衣片的優(yōu)選性質(zhì)是，例如
-用Ph.Eur.轉(zhuǎn)籃法并且在100rpm下，所述劑型在SGF緩沖液中的溶出試驗(yàn)中，最多釋放了10％的坦洛新。
-在pH6.8的緩沖液中，所述包衣片應(yīng)遵循與上述相同的溶出特性。
本發(fā)明的片劑能直接被作為有或無(wú)包衣的單位劑型使用，或能夠?qū)善蚋嗥M合例如在膠囊中形成單位劑量。所述單位劑型含有對(duì)于治療或改善與BPH、高血壓或充血性心力衰竭有關(guān)的疾病、癥狀和/或狀況而言有效量的坦洛新，劑量通常從0.01至10.0mg，優(yōu)選0.1至1mg，按所述游離堿計(jì)。優(yōu)選的是包含0.2、0.4或0.8mg的鹽酸坦洛新本身的單位劑量。常規(guī)地每天1至3次服用單位劑量，優(yōu)選如上文所提到的每天一次。在膠囊的情況下，基于其中坦洛新活性物質(zhì)的濃度提供足夠數(shù)量的片或更恰當(dāng)?shù)厥切∑?，以便提供有效的量?br> 考慮到坦洛新慣用的治療劑量，優(yōu)選在10和300mg之間的總質(zhì)量的片劑。因?yàn)樘孤逍碌闹委焺┝枯^低，所述片劑的總重量有利地保持盡可能地低?？傊亓康偷钠瑒┰黾恿似瑒┲刑孤逍碌南鄬?duì)含量，因此改進(jìn)了含量均一性。而且，小片將具有與顆粒化產(chǎn)品相似的胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)速率；因此，從體外溶出試驗(yàn)中得到的結(jié)果可更好地預(yù)測(cè)與上市顆?；a(chǎn)品的實(shí)際生物等效性。從這方面來(lái)說(shuō)，本發(fā)明內(nèi)的優(yōu)選片重是從25至250mg，盡管它不限于該范圍。最優(yōu)選的片重是約100mg。
因此，本發(fā)明的片劑可以是小片，借以-不管何時(shí)呈圓形生產(chǎn)-片的平均直徑是從約1.5至約2.5mm，或者也可以作為普通片生產(chǎn)它們，片的平均直徑在2.5至15mm之間。除了圓形以外，可將坦洛新組合物壓縮成橢圓、圓雙凸面、五邊形外接圓或其它適合的片形。
包含單位劑量量坦洛新的本發(fā)明片劑可呈適合的包裝單位送遞用于即時(shí)應(yīng)用，該包裝單位有利地包含5至100片。這種包裝可包括有利地包含10、14、20、28或30片的泡罩，或含有相同數(shù)量片的塑料或玻璃容器/瓶。在生產(chǎn)上述包裝單位中可使用任何適合的藥物上可接受的包裝材料。
如果在不用液體的情況下將坦洛新活性物質(zhì)與所述賦形劑組合或分散在所述賦形劑中，那么為本發(fā)明目的，藥物片劑是“干法制備的”。一般地，在掃描電子顯微鏡下檢查，干法制備的片劑的結(jié)構(gòu)不同于可比較的濕法制備的片劑，特別是濕法制粒制備的片劑，因此在不用實(shí)際親眼看到生產(chǎn)方法的情況下就可以這樣鑒別它。具體地說(shuō)，液體，通常是水，可引起活性物質(zhì)或賦形劑或它們二者在顆粒大小、附聚、顆粒形成等方面的變化。通常在干法制備的片劑中，坦洛新活性物質(zhì)和至少一種賦形劑將保留它們的最初形式和/或?yàn)楦?xì)小。
通過(guò)這樣一種方法制備本發(fā)明的片劑，該方法不用液體的輔助來(lái)均勻地將坦洛新活性物質(zhì)混合在賦形劑中。這類(lèi)方法包括坦洛新活性物質(zhì)和適合惰性賦形劑的粉末混合物的直接壓片和干法制粒。因此，本發(fā)明提供了一種呈片劑形式、包含直接壓片的與干賦形劑混合的坦洛新的制劑以及呈片劑形式、包含干法制粒并且壓制的與干賦形劑混合的坦洛新的制劑。
下面的技術(shù)將有助于所述粉末摻合物的均一性-逐步混合在最初的混合步驟中，有效地將所述坦洛新活性成分與惰性載體的一部分摻合，在第二個(gè)混合步驟中，可將該固體預(yù)摻合物與其余的固體賦形劑摻合。
-共研磨將所述活性物質(zhì)與載體或釋放控制劑的至少一部分一起研磨。將研磨的均勻混合物與剩下的配料混合并且經(jīng)受壓制成片。這種技術(shù)更特定的形式是微粉化。
-在固體載體上吸收在配制過(guò)程前，將坦洛新活性成分在適合液體載體中的溶液或混懸液與固體惰性載體接觸并且立即蒸發(fā)所述液體(例如通過(guò)噴霧干燥)；結(jié)果，獲得自由流動(dòng)的粉末或微顆粒，它們用作干法混合步驟的起始坦洛新活性物質(zhì)成分。
在一種優(yōu)選的方法中，將坦洛新活性物質(zhì)與藥物上可接受的賦形劑摻合而形成第一摻合物。然后對(duì)該第一摻合物進(jìn)行另外的摻合步驟，在該步驟中向上述摻合物中加入一種或多種另外的賦形劑，形成預(yù)壓縮摻合物。然后將該預(yù)壓縮摻合物壓縮形成片。
另外的加工可在這些步驟之間進(jìn)行或與它們結(jié)合進(jìn)行。例如，研磨優(yōu)選在形成第一摻合物后和加入另外的賦形劑之前進(jìn)行。在加工過(guò)程中任何時(shí)間都可進(jìn)行研磨，包括在第一摻合步驟之前、在第一摻合步驟之后、在另外摻合步驟(或幾步)之前或期間以及在另外摻合步驟(或幾步)之后。所述摻合本身可以是逐步的，即向其中加入、摻合賦形劑的一部分，加入更多的賦形劑，進(jìn)一步摻合等。
還可以將也稱(chēng)為緊壓法的干法制粒與這種加工結(jié)合應(yīng)用。具體地說(shuō)，將第一摻合物或含有另外賦形劑的任何后續(xù)摻合物壓緊，然后研磨形成第二摻合物。根據(jù)量或種類(lèi)可以向該第二摻合物中加入另外的賦形劑并且摻合它們。可替代地，上述第二摻合物可以是備用于壓制成片的最終預(yù)壓縮摻合物。
下面更詳細(xì)地描述按照本發(fā)明的直接壓片法。通過(guò)適合尺寸如0.5mm的篩將所述賦形劑過(guò)篩，并且在適合的混合器如自由下落混合器中，將除了潤(rùn)滑劑以外的上述賦形劑混合以提供一種均勻的混合物。最后，可加入所述潤(rùn)滑劑并且再次混合上述混合物。將預(yù)壓縮混合物轉(zhuǎn)入壓片設(shè)備的裝料室中然后壓制成片。全部操作用時(shí)不超過(guò)1小時(shí)。
下面更詳細(xì)地描述按照本發(fā)明的緊壓法。在本法中，將坦洛新和惰性賦形劑的干燥均勻混合物通過(guò)壓緊機(jī)以獲得顆?；驇顦訔l(strands)，然后將它們研磨成自由流動(dòng)的粉末，可選地與其它賦形劑混合并且壓制成片。
可用適合的藥典方法，如用按照歐洲藥典第三版Art.2.9.6的方法測(cè)試所生產(chǎn)批次的坦洛新片劑的含量均一性。測(cè)量片劑中坦洛新含量的適合方法為高效液相色譜法(HPLC)。本發(fā)明的一個(gè)特征是，不借助液體的情況下制備的一批本發(fā)明片劑(干法制備的片劑)表現(xiàn)出高的含量均一性。具體地說(shuō)，基于坦洛新活性物質(zhì)的靶量，在單一批內(nèi)坦洛新活性物質(zhì)的量與靶量的差異是10％或更小，優(yōu)選5％或更小，更優(yōu)選2.5％或更小。正常地，在整個(gè)壓片過(guò)程中以定期間隔抽取少數(shù)樣品并且進(jìn)行測(cè)試以確認(rèn)所述含量均一性。
按照本發(fā)明的坦洛新口服片劑可用于坦洛新可治療的癥狀良性前列腺肥大或增生(BPH)或其它障礙(下文簡(jiǎn)稱(chēng)所述障礙)的功能治療的處理。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療和/或預(yù)防所述障礙中的任何一種或多種的方法，它包括給予需要它的患者有效和/或預(yù)防量的坦洛新或其藥物上可接受的酸加成鹽，特別是鹽酸坦洛新，應(yīng)用無(wú)水的方法將它配制成片劑。
本發(fā)明還提供了應(yīng)用無(wú)水方法制備的坦洛新片劑組合物以及制備坦洛新片劑組合物本身的方法在制備用于治療和/或預(yù)防所述障礙中的任何一種或多種的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的片劑組合物還可以與其它的物質(zhì)組合應(yīng)用于醫(yī)療應(yīng)用中。可以單一組合制劑的形式或通過(guò)分開(kāi)給予含有上述物質(zhì)的藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)所述組合。
通過(guò)下面的實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
實(shí)施例1用逐步混合和直接壓片法制備了三批整體式片劑a)片劑組成
批與批之間的區(qū)別僅在于所選羥丙基甲基纖維素的粘度值批A含有METHOCEL K4M CR PREMIUM批B含有METHOCEL K15M CR PREMIUM批C含有METHOCEL K100M CR PREMIUM
b)操作方法將鹽酸坦洛新與無(wú)水乳糖以1∶9的比例(10％的活性物質(zhì))摻合(15分鐘)，研磨(15秒)然后再次摻合(5分鐘)。然后將該預(yù)摻合物與乳糖的余下部分、磷酸二鈣和羥丙基甲基纖維素混合(10分鐘)，最后加入硬脂酸鎂并且混合(5分鐘)，形成預(yù)壓縮摻合物。這種逐步混合系統(tǒng)提供了坦洛新的均一性在預(yù)摻合物中為97.2-100.4％，在預(yù)壓縮摻合物中為88.1-98.6％)。在Korsch EK0壓片機(jī)上以標(biāo)準(zhǔn)速度和壓力進(jìn)行壓片。
c)生產(chǎn)的片劑的特征
d)溶出度研究在500ml磷酸鹽緩沖液pH6.8中，用槳裝置以50rpm轉(zhuǎn)速對(duì)6個(gè)片劑進(jìn)行了溶出試驗(yàn)。用HPLC方法測(cè)定釋放的藥物以及所有批次的標(biāo)準(zhǔn)偏差低于3％。
實(shí)施例2
生產(chǎn)方法將坦洛新與無(wú)水乳糖以1∶9的比例(10％的活性物質(zhì))摻合(Turbula；15分鐘)，研磨(IKA；30秒)然后再次摻合(Turbula；5分鐘)。該方法的收率是99.2％以及坦洛新測(cè)定為95.5％。然后將該預(yù)摻合物與乳糖的余下部分、磷酸二鈣和羥丙基甲基纖維素混合(Bohle LM40，5L容器)。評(píng)價(jià)三個(gè)逐步混合時(shí)間(15、30和45分鐘)，在所有情況下的均一性都是優(yōu)異的(坦洛新測(cè)定為101.2％、101.7％和102.1％)。最后，將硬脂酸鎂過(guò)篩、加入并且混合(Bohle LM40；5分鐘)，獲得99.7％的總收率以及坦洛新測(cè)定為102.5％。在偏心壓片機(jī)Korsch EK0中或在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)Korsch XL100中將上述預(yù)壓縮摻合物壓片(約15000片)。所述片劑的特征顯示如下
實(shí)施例3用與實(shí)施例1中使用的相似的逐步混合方案制備了下列片劑。
實(shí)施例4
用干壓緊法制備的整體式片用包括壓緊、研磨、混合和壓片的方法生產(chǎn)了兩批片劑。
批4a.壓緊的整體式片，6mm直徑。含有33.0％METHOCEL K15M P.
批4b.壓緊的整體式可蝕片，9mm直徑。含有13.2％METHOCEL K15MP.
a)片劑組成
b)操作方法將坦洛新與無(wú)水乳糖以1∶9的比例(10％的活性物質(zhì))摻合(15分鐘)，研磨(15秒)然后再次摻合(5分鐘)。然后將該預(yù)摻合物與乳糖的余下部分、羥丙基甲基纖維素和25％的硬脂酸鎂混合(10分鐘)，在Chilsonator(Fitz-Patrick)中壓緊并且在Fitz-Mill(Fitz-Patrick)中研磨，最后加入硬脂酸鎂的余下部分(75％)，然后混合(15分鐘)。在Korsch EK0壓片機(jī)中以標(biāo)準(zhǔn)速度和壓力進(jìn)行壓片。片劑的特征顯示在下表中。
實(shí)施例5
通過(guò)直接壓片法制備的坦洛新整體式緩釋片劑裝料鹽酸坦洛新 4.0gEudragit RS PO 200.4gEudragit L 100 50.1mg微晶纖維素 736.1g硬脂酸鎂10.1g將除硬脂酸鎂以外的所有上述配料裝入一個(gè)自由下落混合器中并且通過(guò)混合40分鐘將其攪勻。加入硬脂酸鎂并且繼續(xù)混合另外5分鐘。通過(guò)直接壓片法由上述混合物制備了含0.4mg鹽酸坦洛新的100mg重片劑。
實(shí)施例6通過(guò)逐步混合和直接壓片法制備的整體式包衣緩釋片劑裝料鹽酸坦洛新 18gEudragit RS PO 675gEudragit L 100 225gMCC 102 3527g硬脂酸鎂45g在自由下落混合器中將坦洛新與360g微晶纖維素混合30分鐘，加入1800g微晶纖維素并且繼續(xù)混合30分鐘。隨后加入微晶纖維素的余下部分(1377g)和上述兩種Eudragit。在自由下落混合器中繼續(xù)混合30分鐘。加入硬脂酸鎂并且與其它的賦形劑混合5分鐘。用偏心壓片機(jī)制備片劑。靶重100mg、硬度100N.2.5kg的片劑用5％包衣劑包衣。在60分鐘時(shí)間內(nèi)用Bohle LC 5，多孔鼓涂覆該5％包衣劑。
包衣劑配方Eudragit L 30 D-55416.5g檸檬酸三乙酯 12.5g滑石粉37.5g水450.0g現(xiàn)已描述了本發(fā)明，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的是，能夠輕易地進(jìn)行或者通過(guò)實(shí)施本發(fā)明獲悉在實(shí)際實(shí)施本文描述的構(gòu)思和方案中的進(jìn)一步改變和修飾，而不背離如下面權(quán)利要求書(shū)所限定的發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍。
權(quán)利要求
1.干法制備的藥物片劑，包含0.1至1.5％坦洛新活性物質(zhì)和至少一種藥物上可接受的賦形劑。
2.按照權(quán)利要求1的藥物片劑，其中所說(shuō)的坦洛新活性物質(zhì)是坦洛新游離堿、坦洛新藥物上可接受的鹽或前述任何兩種或更多種的混合物。
3.按照權(quán)利要求1或2的藥物片劑，其中所說(shuō)的坦洛新活性物質(zhì)是呈粒子的形式，該粒子具有大小分布，其中至少90％具有100微米或更小的粒子大小。
4.按照權(quán)利要求3的藥物片劑，其中所說(shuō)的坦洛新活性物質(zhì)具有粒子大小分布，其中所說(shuō)的粒子的至少90％具有50微米或更小的大小。
5.按照權(quán)利要求4的藥物片劑，其中所說(shuō)的坦洛新活性物質(zhì)具有粒子大小分布，其中所說(shuō)的粒子的至少90％具有20微米或更小的大小。
6.按照權(quán)利要求4的藥物片劑，其中所說(shuō)的坦洛新活性物質(zhì)具有粒子大小分布，其中所說(shuō)的粒子的至少90％具有10微米或更小的大小。
7.按照權(quán)利要求1～6的藥物片劑，其中以0.2至1.0％的量含有所說(shuō)的坦洛新活性物質(zhì)。
8.按照權(quán)利要求7的藥物片劑，其中以0.2至0.8％的量含有所說(shuō)的坦洛新活性物質(zhì)。
9.按照權(quán)利要求7的藥物片劑，其中以0.3至0.6％的量含有所說(shuō)的坦洛新活性物質(zhì)。
10.按照權(quán)利要求1～9的藥物片劑，其中以相當(dāng)于0.3mg至1.2mg坦洛新游離堿的量含有所說(shuō)的坦洛新活性物質(zhì)。
11.按照權(quán)利要求1～10的藥物片劑，其中所說(shuō)的坦洛新活性物質(zhì)是鹽酸坦洛新并且該片劑以0.4mg+/-0.04的量含有所說(shuō)的物質(zhì)。
12.按照權(quán)利要求1～11的藥物片劑，它包含至少一種藥物上可接受的賦形劑，該賦形劑選自由聚合物、碳水化合物和可壓縮稀釋劑組成的組。
13.按照權(quán)利要求12的藥物片劑，它包含一種聚合物，該聚合物選自由丙烯酸酯聚合物類(lèi)和纖維素類(lèi)組成的組。
14.按照權(quán)利要求12或13的藥物片劑，其中所說(shuō)的聚合物選自HPMC和微晶纖維素。
15.按照權(quán)利要求12～14的藥物片劑，它包含乳糖。
16.按照權(quán)利要求12～15的藥物片劑，它包含磷酸鈣。
17.按照權(quán)利要求12～16的藥物片劑，它包含乳糖、HPMC、磷酸鈣和硬脂酸鎂。
18.按照權(quán)利要求1～17的藥物片劑，它是整體式片劑，優(yōu)選地是緩釋整體式片劑。
19.按照權(quán)利要求1～18的藥物片劑，它還包含外層包衣。
20.按照權(quán)利要求1～19的藥物片劑，其中所說(shuō)的片劑是每天一次的延長(zhǎng)釋放片劑。
21.一批藥物片劑，包括大量干法制備的片，該片含有在0.1和1.5％之間的坦洛新活性物質(zhì)和至少一種藥物上可接受的賦形劑，其中坦洛新活性物質(zhì)的量與所述靶量的差異不大于+/-10％。
22.按照權(quán)利要求21的一批藥物片劑，其中所說(shuō)的坦洛新活性物質(zhì)的差異不大于+/-5％。
23.按照權(quán)利要求22的一批藥物片劑，其中所說(shuō)的坦洛新活性物質(zhì)的差異不大于+/-2.5％。
24.用于治療或改善良性前列腺增生狀況的單位劑型，包含有效量的一片或多片按照權(quán)利要求1～20的片劑。
25.按照權(quán)利要求24的單位劑型，它包含兩片或更多片置于膠囊中的所說(shuō)的片劑。
26.制備坦洛新片劑的方法，它包括在不借助液體的情況下形成片劑，其中所說(shuō)的片劑含有0.1至1.5％坦洛新活性物質(zhì)和至少一種藥物上可接受的賦形劑。
27.按照權(quán)利要求26的方法，它包括將坦洛新活性物質(zhì)與一種藥物上可接受的賦形劑摻合而形成第一摻合物；另外地將所說(shuō)的第一摻合物與一種或多種另外的賦形劑用一步或多步摻合，形成預(yù)壓縮摻合物；以及將所說(shuō)的預(yù)壓縮摻合物壓制成片。
28.按照權(quán)利要求26或27的方法，其中所說(shuō)的第一摻合物在其與另外的賦形劑摻合前經(jīng)受研磨。
29.按照權(quán)利要求26～28的方法，其中所說(shuō)的另外的摻合還包括在已經(jīng)將至少一種另外的賦形劑與所說(shuō)的第一摻合物摻合后形成摻合物質(zhì)的壓緊物并且研磨所說(shuō)的壓緊物而形成第二摻合物。
30.按照權(quán)利要求29的方法，其中所說(shuō)的第二摻合物是所說(shuō)的預(yù)壓縮摻合物。
31.按照權(quán)利要求29或30的方法，其中還將所說(shuō)的第二摻合物與另外的賦形劑摻合而形成所說(shuō)的預(yù)壓縮摻合物。
32.按照權(quán)利要求26～31的方法，其中所說(shuō)的坦洛新活性物質(zhì)是呈粒子的形式，該粒子具有大小分布，其中至少90％具有100微米或更小的粒子大小。
33.可通過(guò)權(quán)利要求26～32的方法獲得的坦洛新片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含低量坦洛新的藥物片劑。這些片劑可通過(guò)不應(yīng)用液體的生產(chǎn)方法獲得。本發(fā)明還涉及生產(chǎn)方法和這些化合物治療良性前列腺增生的治療用途。
文檔編號(hào)A61K9/26GK1652760SQ02821735
公開(kāi)日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2002年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月7日
發(fā)明者J·J·普拉圖夫, F·范達(dá)蘭, J·M·萊蒙斯 申請(qǐng)人:斯索恩有限公司