專利名稱：微粒包衣制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制劑，其是以2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(以下，有時標記為“化合物I ”)為有效成分的口腔內(nèi)速崩性片劑，其在口腔內(nèi)、咽部基本不造成刺激感，且在高溫高濕度條件下保存也維持良好的溶出性。具體而言，涉及含有下述粒子的口腔內(nèi)速崩性片劑，該粒子是將化合物I用含有甲基丙烯酸共聚物的層被覆，并將所得粒子進一步用水溶性糖類進行包衣而得到的粒子。
背景技術：
由于口腔內(nèi)速崩性片劑在口腔內(nèi)迅速崩解，因而作為改善藥物的服用容易度來提高患者順應性的劑型而受到關注，已知有各種各樣的口腔內(nèi)速崩性片劑。口腔內(nèi)的迅速崩解在來源于藥物的苦味等味覺方面有負作用，因而常常在苦味等的遮蔽方面存在問題。已知有各種各樣的口腔內(nèi)速崩性片劑的口腔內(nèi)苦味等的遮蔽技術，例如有將薄荷醇與甜味劑組合進行配合的方法(專利文獻I)、將精油與高甜度甜味劑組合進行配合的方法(專利文獻2)、將乳酸鈣作為遮蔽劑進行配合的方法(專利文獻3)等。此外，還有利用緩釋性高分子、胃溶性高分子或腸溶性高分子，包衣于藥物本身或含有藥物的顆粒的方法等(專利文獻4)。另一方面，化合物I制成口腔內(nèi)速崩性片劑的情況下，有可能在口腔或者咽部殘留來源于化合物I的獨特的刺激感。但是，對化合物I應用上述苦味等的遮蔽技術時，對于專利文獻I 3那樣的配合甜味劑或者乳酸鈣等的遮蔽劑的方法，遮蔽并不充分。此外，專利文獻4的對緩釋性高分子或胃溶性高分子進行包衣的方法中，通過使包衣量增大，可以充分地遮蔽藥物的刺激，但化合物I從制劑中的溶出被極端地抑制，有可能影響藥效。此外，對腸溶性高分子進行包衣的方法(專利文獻5)中，顯示良好的遮蔽性，也未確認到對化合物I從制劑溶出的影響，但保存后、特別在高溫高濕度條件下保存后，可知有化合物I從制劑的溶出性不良、或者制劑在口腔內(nèi)的崩解性不良的問題。需要說明的是，雖然專利文獻6中公開了將經(jīng)含有甲基丙烯酸共聚物的腸溶性高分子被覆的粒子進一步用水溶性糖醇被覆的技術，但有效成分被限定為對酸不穩(wěn)定的苯并咪唑系化合物或其鹽，并且水溶性糖醇被覆的效果是提高口腔內(nèi)速崩性片劑的硬度。現(xiàn)有技術文獻 專利文獻
專利文獻I :日本特開2000-159691號公報 專利文獻2 :日本特開2001-072578號公報 專利文獻3 :日本特開2008-094837號公報 專利文獻4 :日本特開2005-060309號公報 專利文獻5 :日本特開2005-023058號公報 專利文獻6 :日本特開2000-281564號公報
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的技術問題
本發(fā)明的目的在于提供一種制劑，其為以化合物I為有效成分的口腔內(nèi)速崩性片劑，其在口腔內(nèi)、咽部基本不造成刺激感，并且在高溫高濕度條件下保存也維持良好的溶出性、口腔內(nèi)速崩性。用于解決技術問題的方法
鑒于上述課題，本發(fā)明人進行了深入研究，結果發(fā)現(xiàn)一種以化合物I為有效成分的口腔內(nèi)速崩性片劑，通過制為含有下述粒子的制劑，該粒子是將化合物I用含有甲基丙烯酸共聚物的成分被覆，進而將所得粒子用水溶性糖類進行包衣而得到的粒子，從而在口腔內(nèi)、咽部基本不造成刺激感，并且在高溫高濕度條件下保存也維持良好的溶出性、口腔內(nèi)崩解性。 S卩，本發(fā)明是含有下述粒子的口腔內(nèi)速崩性片劑，該粒子是將含有2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的芯粒子用含有甲基丙烯酸共聚物的層被覆，進而用含有水溶性糖類的層進行包衣而得到的粒子。發(fā)明效果
根據(jù)本發(fā)明，提供一種以化合物I為有效成分的服用性優(yōu)異的口腔內(nèi)速崩性片劑，其在口腔內(nèi)、咽部基本不造成刺激感，并且在高溫高濕度條件下保存也維持良好的溶出性、口腔內(nèi)速崩性。


[圖I]為表示比較例I的片劑的初始值和40°C/75%RH敞口保存后的溶出性的圖。[圖2]為表示實施例I的片劑的初始值和40°C/75%RH敞口保存后的溶出性的圖。[圖3]為表示實施例2的片劑的初始值和40°C/75%RH敞口保存后的溶出性的圖。[圖4]為表示參考例的片劑的初始值和40°C/75%RH敞口保存后的溶出性的圖。
具體實施例方式本發(fā)明為含有下述粒子的口腔內(nèi)速崩性片劑，該粒子是將含有化合物I的芯粒子用含有甲基丙烯酸共聚物的層被覆，進而用含有水溶性糖類的層進行包衣而得到的粒子。本發(fā)明中，口腔內(nèi)速崩性片劑意指僅通過口腔內(nèi)的唾液、或通過攝取少量的水，SP可在優(yōu)選30秒以內(nèi)，在口腔內(nèi)崩解而服用的片劑。當然，口腔內(nèi)速崩性只要充分達到目的即可，不需要拘泥于該絕對值。對于本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片劑，作為實用性的硬度，優(yōu)選為29N以上，進一步優(yōu)選為49N以上。對于本發(fā)明片劑的優(yōu)選的溶出性,使用pH6. O的Mcllvaine緩沖液,通過日本藥典槳法每分鐘50轉(zhuǎn)進行評價的60分鐘后的溶出率為80%以上。若低于該值，則無法與保證藥效的化合物I的制劑在溶出性方面獲得同等性，有可能影響藥效。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩性片劑含有下述粒子，該粒子是將含有化合物I的芯粒子用含有甲基丙烯酸共聚物的被覆層被覆、進而用水溶性糖類進行包衣而得到的粒子(以下，有時將該粒子標記為“含化合物I的粒子”)。相對于片劑總體，優(yōu)選的化合物I的含量為5 25重量％。具體而言，可以列舉出，例如含有IOmg或者20mg化合物I的125mg的片劑、含有40mg化合物I的250mg的片齊U。若含量較其多，則有時遮蔽性、口腔內(nèi)速崩性變得不良，進而制造性、穩(wěn)定性變差。本發(fā)明中的芯粒子除了化合物I之外，還可以含有輕質(zhì)無水硅酸、滑石、或硬脂酸或其金屬鹽等流化劑(fluidizer)。本發(fā)明中的芯粒子的粒徑受到化合物I的粒徑、流化劑的有無、種類等的影響，作為通過激光衍射法測定時的中值粒徑，通常為I 50 μ m,優(yōu)選為3 30 μ m。本發(fā)明中的芯粒子用以甲基丙烯酸共聚物為主要成分的層進行被覆。作為甲基丙烯酸共聚物，沒有特別限定，可以列舉出甲基丙烯酸共聚物LD(例如，商品名才4 K 7 ￥
卜L30D55、工術二”社制)、甲基丙烯酸共聚物L(例如，商品名才^ K 7 ￥ 卜L100、二術二”社制)、甲基丙烯酸共聚物S (例如，商品名才4 K 7 ￥ 卜S100、工術二夕社 制)等。若將與甲基丙烯酸共聚物同樣作為的腸溶性高分子的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物應用于化合物I，則溶出性、口腔內(nèi)速崩性變得不良，所以不優(yōu)選，此外相同程度的遮蔽性所需要的量變多，故不優(yōu)選。對于以往為了遮蔽苦味等而使用的乙基纖維素，若應用于化合物I，則溶出性、口腔內(nèi)速崩性變得不良，故不優(yōu)選。優(yōu)選的甲基丙烯酸共聚物的含量相對于被覆層為50 99重量％，特別優(yōu)選為80 95重量％。含有甲基丙烯酸共聚物的被覆層中，可以含有在腸溶性制劑的被覆劑、遮蔽苦味的被覆劑中所通常添加的添加劑。具體而言，可以列舉出聚乙二醇、丙二醇、三醋精、檸檬酸三乙酯等增塑劑、滑石、硬脂酸或其金屬鹽等防黏劑(anti-adhesive)、聚山梨醇酯80、輕丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇等透水性控制劑。增塑劑的添加量根據(jù)其種類而不同，相對于被覆層總體，通常為I 30重量％，優(yōu)選為I 20重量％。若超過20重量％，則保存后、特別是在高濕度/高溫條件下保存后，有時溶出性變得不良。若小于I重量％，則作為增塑劑的作用不充分。含有甲基丙烯酸共聚物的被覆層的相對于芯粒子的含量(包衣率)受化合物I的含量、粒徑等的影響，通常為O 60重量％，優(yōu)選為30 60重量％。若為20重量％以下，則有時遮蔽性不充分，若為70重量％以上，則有時溶出性變得不良。在使用將含有甲基丙烯酸共聚物的被覆層進一步用水溶性多糖類進行包衣而得到的含化合物I的粒子而制備的制劑中，水溶性糖類只要是在下述藥物制劑中使用的水溶性糖類就沒有特別限制，其中將該制劑在40°C /75%RH敞口條件下保存2周時間后，通過日本藥典槳法每分鐘50轉(zhuǎn)(試驗液pH6. OMcllvaine緩沖液)進行評價的溶出試驗中，10分鐘后的化合物I的溶出率為70%以上，所述水溶性糖類優(yōu)選為赤蘚糖醇或山梨糖醇以外的物質(zhì)，例如，可以使用選自甘露醇、木糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、帕拉金糖、麥芽糖醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、寡糖、果糖、和麥芽糖中的I種或2種以上。特別優(yōu)選甘露醇。進行包衣的水溶性糖類的含量受到所使用的水溶性糖類的種類、化合物I的含量等的影響，相對于用含有甲基丙烯酸共聚物的層被覆的含化合物I的粒子，通常為I 30重量％，優(yōu)選為5 20重量％。若小于1%，則保存后、特別是在高溫/高濕度條件(例如40°C、相對濕度75%)下進行保存時，化合物I從制劑的溶出或者制劑在口腔內(nèi)的崩解性變得不良。若超過30重量％，則制劑會大型化，故不優(yōu)選。包衣層中可以在不影響溶出性、崩解性的范圍內(nèi)含有添加于被覆層中的通常的添加劑。具體而言，可以列舉出聚乙二醇、丙二醇、三醋精、檸檬酸三乙酯等增塑劑、滑石、硬脂酸或其金屬鹽等防黏劑(anti-adhesive)、聚山梨醇酯80、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇等透水性控制劑。相對于水溶性糖類，這些添加劑的含量通常分別為30重量％以下，總體為50重量％以下。含化合物I的粒子可以使用通常的微粒包衣裝置或具有部分改變的微粒包衣裝置，沒有困難地進行制造。例如，可以通過將化合物I與流化劑一起投入微粒包衣裝置中，噴霧含有甲基丙烯酸共聚物的分散液，接著噴霧水溶性糖類溶液來制備。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩性片劑可以通過替代通常的口腔內(nèi)速崩性片劑技術的有效成分粒子而使用含化合物I的粒子，從而使用通常的制造機器或具有部分改變的制造機器，沒有困難地進行制造。 作為適用于本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩性片劑的優(yōu)選的口腔內(nèi)速崩性片劑技術，可以列舉出日本特表2009-515871號公報中公開的技術。具體而言，是將含有甘露醇等賦形劑、輕質(zhì)無水硅酸等流化劑和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等崩解劑的粒子，用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等崩解劑被覆，并將所得顆粒、與含化合物I的粒子、以及根據(jù)需要的硬脂酸鈣等潤滑劑一起進行壓縮成形而得到的片劑。
實施例〔比較例I〕(甲基丙烯酸共聚物被覆遮蔽。無包衣。)
在純水650. 2g中加入聚乙二醇6000 (日油、商品名；聚乙二醇6000P)12. 6g，使其溶解后，加入甲基丙烯酸共聚物LD (工術二 ^社、商品名；才4 K 7 ￥ 卜L30D55) 420. Og,充分攪拌，制備包衣分散液。將化合物I 300g和輕質(zhì)無水硅酸(7 α彳 > 卜產(chǎn)業(yè))15g投入微粒包衣造粒裝置(^、MP-OISFP)中，噴霧上述包衣分散液，獲得含化合物I的粒子。將D-甘露醇(三菱商事7 — K今” )870g、輕質(zhì)無水硅酸(7 口 4 >卜產(chǎn)業(yè))40g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(ISP)45g投入流化床造粒機々P 'y ^、MP-01)中，噴霧純水，獲得顆粒。在該顆粒中投入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮45g，進行粉末包衣，制備崩解劑被覆顆粒。在崩解劑被覆顆粒112. 47g中加入含化合物I的粒子35. 28g和硬脂酸鈣(日油)
2.25g混合后，使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(畑鐵工所、HT-AP6SS-U)進行壓縮成型，制備片劑。成型條件為片劑重量250mg,使用Φ 8mm具有割線的平?jīng)_(Flat punch with a cleavage line),以硬度達到約78. 5N的方式進行壓片?！脖容^例2〕(羥丙甲纖維素被覆遮蔽。無包衣。)
在純水1900g中加入輕丙甲纖維素(信越化學工業(yè)、商品名；Tc-5R) IOOg溶解后，力口入輕質(zhì)無水硅酸(日本7 二口 商品名；τ 二口 200) 15g，充分攪拌，制備包衣分散液。以下，通過與比較例I相同的方法制備含化合物I的粒子，接著混合崩解劑被覆顆粒、硬脂酸鈣(日油)，進行壓片，制備片劑。〔比較例3〕(甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物被覆遮蔽。無包衣。)
在純水900g中加入聚山梨醇酯80 (和光純藥工業(yè))40g、羧甲基纖維素鈉(第一工業(yè)制藥、商品名；七口欠' > PR_S)20g、輕質(zhì)無水硅酸(日本7工口夕卟、商品名工口夕卟200)40g、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(工術二”社、商品名；才^ K 7 ￥ 卜RL30D) 600g，充分攪拌，制備包衣分散液。以下，通過與比較例I相同的方法制備含化合物I的粒子，接著混合崩解劑被覆顆粒、硬脂酸鈣(日本油脂)，進行壓片，制備片劑?！脖容^例4〕(矯味劑遮蔽)
在比較例I的崩解劑被覆顆粒122. 85g中加入化合物I 24g、阿斯巴甜(味之素)0. 75g、
I-薄荷醇(鈴木薄荷)O. 15g和硬脂酸鈣(日本油脂)2. 25g混合后，通過與比較例I相同的方法進行壓片，制備片劑?！苍囼灷齀〕
對比較例I 4的片劑，作為剛制造后的初始值，評價口腔內(nèi)崩解時間和遮蔽性。評價方法通過2名健康的成人男性來進行，將片劑放置在舌上，按照以下所示的基準評價對崩解后的主藥的刺激的遮蔽性。其結果示于表I。
O :明顯具有遮蔽效果，完全感覺不到刺激 I:有遮蔽效果，基本感覺不到刺激
2:有遮蔽效果，但感覺到刺激
3:遮蔽效果弱，強烈感覺到刺激(可接受)
4:無遮蔽效果，強烈感覺到刺激(不可接受)。[表 I]
權利要求
1.口腔內(nèi)速崩性片劑，其含有下述粒子，該粒子是將含有2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的芯粒子用含有甲基丙烯酸共聚物的層被覆，進而用含有水溶性糖類的層進行包衣而得到的粒子，所述水溶性糖類使得在40°C /75%RH敞口條件下保存2周后，通過日本藥典槳法每分鐘50轉(zhuǎn)(試驗液pH6. OMcllvaine緩沖液)進行評價的溶出試驗中，10分鐘后的2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的溶出率為70%以上。
2.根據(jù)權利要求I所述的片劑，其中，水溶性糖類為甘露醇。
3.口腔內(nèi)速崩性片劑，其是將下述粒子和下述顆粒進行壓縮成型而得到的，該粒子是將含有2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的芯粒子用含有甲基丙烯酸共聚物的層被覆，進而用含有水溶性糖類的層進行包衣而得到的粒子；該顆粒是用崩解劑被覆含有崩解劑的粒子而得到的顆粒。
4.根據(jù)權利要求3所述的片劑，其中，崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
全文摘要
提供一種制劑，其為以2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸為有效成分的口腔內(nèi)速崩性片劑，其在口腔內(nèi)、咽部基本不造成刺激感，且在高溫高濕度條件下保存也維持良好的溶出性、口腔內(nèi)崩解性?？谇粌?nèi)速崩性片劑，其含有下述粒子，該粒子是將含有2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的芯粒子用含有甲基丙烯酸共聚物的層被覆，進而用含有水溶性糖類的層進行包衣而得到的粒子，所述水溶性糖類使得在40℃/75%RH敞口條件下保存2周時間后，通過日本藥典槳法每分鐘50轉(zhuǎn)(試驗液pH6.0Mcllvaine緩沖液)進行評價的溶出試驗中，10分鐘后的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的溶出率為70%以上。
文檔編號A61K47/32GK102958522SQ201180033820
公開日2013年3月6日 申請日期2011年7月8日 優(yōu)先權日2010年7月9日
發(fā)明者中村一裕, 小川哲平, 芥川知也 申請人:帝人制藥株式會社