專(zhuān)利名稱(chēng)：復(fù)方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物，具體地說(shuō)是涉及一種復(fù)方頭孢噻呋油混懸注射液制
備工藝。
背景技術(shù)：
頭孢噻呋頭孢噻呋又名賽得福(ceftiofur)，是美國(guó)法瑪西亞普強(qiáng)公司創(chuàng) 制的第一個(gè)動(dòng)物專(zhuān)用的頭孢菌素類(lèi)抗生素。我國(guó)現(xiàn)已仿制成功，即將批準(zhǔn)生產(chǎn)。 其抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，對(duì)臨床及標(biāo)準(zhǔn)菌株均有較強(qiáng)抗菌活性，自從1988年 被FDA批準(zhǔn)用于治療牛的呼吸系統(tǒng)感染以來(lái)，因其優(yōu)良的抗菌活性及體內(nèi)動(dòng)力 學(xué)過(guò)程，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外獸醫(yī)臨床治療上的應(yīng)用日趨廣泛。
在制劑方面，國(guó)外制劑有注射用頭孢噻呋鈉和鹽酸頭孢噻呋油混懸注射劑， 國(guó)內(nèi)07年己批準(zhǔn)頭孢噻呋鈉原料和鹽酸頭孢噻呋油混懸注射劑生產(chǎn)，但國(guó)內(nèi)外 未見(jiàn)到復(fù)方鹽酸頭孢噻呋油混懸注射劑專(zhuān)利，尚未發(fā)布質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于提供一種復(fù)方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝。 本發(fā)明的目的可通過(guò)以下措施來(lái)實(shí)現(xiàn)
本發(fā)明復(fù)方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝如下
(1) 、將中性大豆油100士2mL，經(jīng)過(guò)濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中 加熱至115. 5-126. 5°C，滅菌30分鐘-1小時(shí)后，取出20-32 mL放冷至60 80 。C，加硬脂酸鋁2士0.2克于其中，配成6%-10%的凝膠，并加溫至110-120°C， 保持30分-l小時(shí)，用已過(guò)濾、滅菌的大豆油稀釋成2±0.2%的油膠，再過(guò)濾， 備用；
(2) 、按配方取鹽酸頭孢噻呋5±0.5克與舒巴坦2.5±0.25克，，并將其 與30-40mL油膠混合，研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.05-0.07克，直至研勻； 之后，將研好的鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦轉(zhuǎn)移到量筒中，并加油膠30-40mL，在油 膠溫度不低于70-8(TC時(shí)，將苯甲醇l土O. lmL、司盤(pán)_80 0. 15-0. 2克、維生素 E 0.15-0. 3克加入量筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至100士2ml.再將定量好的 溶液在攪拌器中攪拌30-45分，將其充分混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝瓶中 封口，即得。
本發(fā)明制備方法的配方如下 100mL混懸液主要成分 大豆油 100士2mL鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦(5±0.5克/2.5±0.25克)
磷脂0. 05-0. 07克
硬脂酸鋁2.0士0.2g
Span-80 0. 15-0. 2g
苯甲醇1±0. lmL
維生素E 0.15-0. 3克
本發(fā)明優(yōu)選的復(fù)方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝如下
(1) 、將中性大豆油100士2mL，經(jīng)3號(hào)垂熔玻璃濾器或玻璃漏斗、玻璃濾 球或玻璃濾球棒過(guò)濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱至120-126. 5°C，滅 菌30-45分后取出25-32 mL放冷至60 80°C，加硬脂酸鋁2±0. 2克于其中， 配成6. 25%-8%的凝膠，并加溫至115-120°C，保持30 -45分，用己過(guò)濾、滅菌 的大豆油稀釋成2士0.2。^的油膠，3號(hào)垂熔玻璃漏斗或玻璃濾球或玻璃濾球棒
過(guò)濾賃備用5
(2) 、按處方取鹽酸頭孢噻呋5±0.5克/舒巴坦/2.5±0.25克，二者重量 比2/1，并將其與30-35mL油膠混合，在研缽中研磨，邊研磨邊加入卵磷脂 0.05-0. 06克，直至研勻；之后，將研好的鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦轉(zhuǎn)移到量筒中， 并加油膠30-40mL，在油膠溫度不低于70-80。C時(shí)，將苯甲醇l士O. lmL、司盤(pán)_ 80 0. 15-0. 2克、維生素E 0. 15-0. 3克加入量筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至 100土2ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌30-45分，將其充分混勻；最后將 溶液邊攪拌邊分裝于滅菌干燥的安瓿中熔封或100 mL玻璃瓶中封口，即得。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明以下結(jié)合實(shí)施例作以詳細(xì)的描述 實(shí)施例1
本發(fā)明復(fù)方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝如下
(1) 、將中性大豆油98mL，經(jīng)過(guò)濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱 至115.5r，滅菌30分鐘后，取出20 mL放冷至6(TC，加硬脂酸鋁1. 8克于其 中，配成6%的凝膠，并加溫至11(TC，保持30分，用己過(guò)濾、滅菌的大豆油稀 釋成1.8。^的油膠，再過(guò)濾，備用；
(2) 、按配方取鹽酸頭孢噻呋4.5克與舒巴坦2.25克，，并將其與30mL油 膠混合，研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.05克，直至研勻；之后，將研好的鹽酸 頭孢噻呋/舒巴坦轉(zhuǎn)移到量筒中，并加油膠30mL，在油膠溫度不低于7(TC時(shí)，將 苯甲醇O. 9mL、司盤(pán)_80 (span-80其他同)0. 15克、維生素E 0. 15克加入 量筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至98ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌30分，將其充分混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝瓶中封口，即得。
實(shí)施例2
復(fù)方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝如下
(1) 、將中性大豆油99mL，經(jīng)過(guò)濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱 至118。C，滅菌35分鐘后，取出23mL放冷至65。C，加硬脂酸鋁1. 9克于其中， 配成7%的凝膠，并加溫至112t:，保持35小時(shí)，用已過(guò)濾、滅菌的大豆油稀釋 成1.9%的油膠，再過(guò)濾，備用；
(2) 、按配方取鹽酸頭孢噻呋4.8克與舒巴坦2.3克，，并將其與35mL油 膠混合，研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.055克，直至研勻；之后，將研好的鹽 酸頭孢噻呋/舒巴坦轉(zhuǎn)移到量筒中，并加油膠35mL，在油膠溫度不低于75°。時(shí)， 將苯甲醇0.9mL、司盤(pán)一80: 0. 16克、維生素E 0. 16克加入量筒中，邊加邊 攪拌，用油膠加至99ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌35分，將其充分混 勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝瓶中封口，即得。
實(shí)施例3、
復(fù)方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝如下 '
(1) 、將中性大豆油100mL，經(jīng)過(guò)濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加 熱至12(TC，滅菌45分鐘后，取出28mL放冷至7(TC，加硬脂酸鋁2克于其中， 配成8%的凝膠，并加溫至118"，保持45分，用已過(guò)濾、滅菌的大豆油稀釋成 2%的油膠，再過(guò)濾，備用；
(2) 、按配方取鹽酸頭孢噻呋5克與舒巴坦2. 5克，，并將其與38mL油膠 混合，研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.06克，直至研勻；之后，將研好的鹽酸頭 孢噻呋/舒巴坦轉(zhuǎn)移到量筒中，并加油膠37mL，在油膠溫度不低于78。C時(shí)，將 苯甲醇lmL、司盤(pán)一80: 0. 18克、維生素EO. 18克加入量筒中，邊加邊攪拌， 用油膠加至100ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌40分，將其充分混勻；最 后將溶液邊攪拌邊分裝瓶中封口，即得。
實(shí)施例4、
復(fù)方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝如下
(1) 、將中性大豆油101mL，經(jīng)過(guò)濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加 熱至124.5。C，滅菌50分鐘后，取出30 mL放冷至75。C，加硬脂酸鋁2. 1克于 其中，配成9%的凝膠，并加溫至119'C，保持50分，用已過(guò)濾、滅菌的大豆油 稀釋成2. 1%的油膠，再過(guò)濾，備用；
(2) 、按配方取鹽酸頭孢噻呋5. 3克與舒巴坦2. 6克，，并將其與38mL油 膠混合，研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.065克，直至研勻；之后，將研好的鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦轉(zhuǎn)移到量筒中，并加油膠38mL，在油膠溫度不低于79'C時(shí)， 將苯甲醇l. 05mL、司盤(pán)一80: 0. 19克、維生素E 0. 28克加入量筒中，邊加 邊攪拌，用油膠加至101ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌43分，將其充分 混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝瓶中封口，即得。 實(shí)施例5、
復(fù)方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝如下
(1) 、將中性大豆油102mL，經(jīng)過(guò)濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加 熱至126. 5°C，滅菌1小時(shí)后，取出32 mL放冷至80°C，加硬脂酸鋁2. 2克于 其中，配成10%的凝膠，并加溫至12(TC，保持1小時(shí)，用已過(guò)濾、滅菌的大豆 油稀釋成2.2%的油膠，再過(guò)濾，備用；
(2) 、按配方取鹽酸頭孢噻呋5.5克與舒巴坦2.75克，，并將其與40mL油 膠混合，研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.07克，直至研勻；之后，將研好的鹽酸 頭孢噻呋/舒巴坦轉(zhuǎn)移到量筒中，并加油膠30-40mL，在油膠溫度不低于80°C 時(shí)，將苯甲醇l. lmL、司盤(pán)一80: 0.2克、維生素E 0. 3克加入量筒中，邊加 邊攪拌，用油膠加至102ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌45分，將其充分 混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝瓶中封口，即得。
實(shí)施例6
復(fù)方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝的配方如下
100mL混懸液主要成分
大豆油 100土2mL
鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦(5±0.5克/2.5±0.25克)
磷脂0. 05-0. 07克
硬脂酸鋁2.0士0.2g
Span-80 0. 15-0. 2g
苯甲醇l士0.1mL
維生素E 0.15-0. 3克
其余成分為現(xiàn)有常規(guī)成分，制備方法同實(shí)施例1。
復(fù)^頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝方法如下 (1)、將中性大豆油100士2mL，經(jīng)3號(hào)垂熔玻璃濾器或玻璃漏斗、玻璃濾 球或玻璃濾球棒過(guò)濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱至120-126. 5'C，滅 菌30-45分后取出25-32 mL放冷至60 80°C,加硬脂酸鋁2±0. 2克于其中， 配成6.25%-8%的凝膠，并加溫至115-120°C，保持30 -45分，用已過(guò)濾、滅菌的大豆油稀釋成2±0.2。％的油膠，3號(hào)垂熔玻璃漏斗或玻璃濾球或玻璃濾球棒 過(guò)濾，備用；
(2)、按處方取鹽酸頭孢噻呋5±0.5克/舒巴坦/2.5±0.25克，二者重量 比2/1，并將其與30-35mL油膠混合，在研缽中研磨，邊研磨邊加入卵磷脂 0.05-0. 06克，直至研勻；之后，將研好的鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦轉(zhuǎn)移到量筒中， 并加油膠30-40mL，在油膠溫度不低于70-8(TC時(shí)，將苯甲醇l土O. lmL、司盤(pán)_ 80 0. 15-0.2克、維生素E 0. 15-0. 3克加入量筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至 100士2ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌30-45分，將其充分混勻；最后將 溶液邊攪拌邊分裝于滅菌干燥的安瓿中熔封或IOO mL玻璃瓶中封口，即得。
其中個(gè)參數(shù)一般應(yīng)分別取兩個(gè)端值和多個(gè)中間值，并應(yīng)根據(jù)實(shí)際需要設(shè)定即可。
權(quán)利要求
1、一種復(fù)方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝，其特征在于其制備工藝如下(1)、將中性大豆油100±2mL，經(jīng)過(guò)濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱至115.5-126.5℃，滅菌30分鐘-1小時(shí)后，取出20-32mL放冷至60～80℃，加硬脂酸鋁2±0.2克于其中，配成6％-10％的凝膠，并加溫至110-120℃，保持30分-1小時(shí)，用已過(guò)濾、滅菌的大豆油稀釋成2±0.2％的油膠，再過(guò)濾，備用；(2)、按配方取鹽酸頭孢噻呋5±0.5克與舒巴坦2.5±0.25克，，并將其與30-40mL油膠混合，研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0.05-0.07克，直至研勻；之后，將研好的鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦轉(zhuǎn)移到量筒中，并加油膠30-40mL，在油膠溫度不低于70-80℃時(shí)，將苯甲醇1±0.1mL、司盤(pán)-80 0.15-0.2克、維生素E0.15-0.3克加入量筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至100±2ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌30-45分，將其充分混勻；最后將溶液邊攪拌邊分裝瓶中封口，即得。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝，其特征在于所述制備方法的配方如下100mL混懸液主要成分 大豆油 100土2mL鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦(5±0.5克/2.5±0.25克)磷脂0. 05-0. 07克硬脂酸鋁2.0士0.2gSpan-80 0. 15-0. 2g苯甲醇1±0. lmL維生素E 0. 15-0. 3克。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝，其特征在 于所述制備方法如下(1)、將中性大豆油100土2mL，經(jīng)3號(hào)垂熔玻璃濾器或玻璃漏斗、玻璃濾球 或玻璃濾球棒過(guò)濾，然后置于高壓鍋或熱壓滅菌柜中加熱至120-126. 5°C，滅菌 30-45分后取出25-32 mL放冷至60 80°C，加硬脂酸鋁2±0. 2克于其中，配 成6.25%-8%的凝膠，并加溫至115-120。C，保持30 -45分，用已過(guò)濾、滅菌的 大豆油稀釋成2±0.2%的油膠，3號(hào)垂熔玻璃漏斗或玻璃濾球或玻璃濾球棒過(guò) 濾，備用；(2)、按處方取鹽酸頭孢噻呋5±0.5克/舒巴坦/2.5±0.25克，二者重量比 2/1，并將其與30-35mL油膠混合，在研缽中研磨，邊研磨邊加入卵磷脂0. 05-0. 06 克，直至研勻；之后，將研好的鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦轉(zhuǎn)移到量筒中，并加油 膠30-40mL，在油膠溫度不低于70-8CTC時(shí)，將苯甲醇1±0. lmL、司盤(pán)一80 0.15-0. 2克、維生素E 0.15-0. 3克加入量筒中，邊加邊攪拌，用油膠加至100 土2ml.再將定量好的溶液在攪拌器中攪拌30-45分，將其充分混勻；最后將溶 液邊攪拌邊分裝于滅菌干燥的安瓿中熔封或100 mL玻璃瓶中封口，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種復(fù)方頭孢噻呋油混懸注射液制備工藝，其制備工藝如下(1)將中性大豆油，經(jīng)過(guò)濾，加熱，滅菌放冷，加硬脂酸鋁于其中，配成凝膠，用已過(guò)濾、滅菌的大豆油稀釋成2±0.2％的油膠，3號(hào)垂熔玻璃漏斗過(guò)濾，備用；(2)按處方取鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦，并將其與油膠混合，研磨，加入卵磷脂，直至研勻；之后，將研好的鹽酸頭孢噻呋/舒巴坦轉(zhuǎn)移到量筒等步驟即得。本發(fā)明由于采用上述制備方法，其與頭孢噻呋單方制劑相比，本專(zhuān)利產(chǎn)品的最大優(yōu)點(diǎn)是復(fù)方頭孢噻呋油混懸注射劑對(duì)耐單方頭孢噻呋的細(xì)菌有抗菌活性，即可有效治療產(chǎn)生超廣譜酶(ESBLs)的細(xì)菌感染。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101406447SQ20071018974
公開(kāi)日2009年4月15日 申請(qǐng)日期2007年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日
發(fā)明者司紅彬, 潘玉善, 胡功政, 娟 莫 申請(qǐng)人:河南農(nóng)業(yè)大學(xué)