專利名稱：3h-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體說涉及3H-1，2- ニ硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物及其應(yīng)用，尤其涉及3H-1，2- ニ硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物在制備治療或預(yù)防腦中風(fēng)類疾病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腦中風(fēng)是世界人群中排名第三的死因，并且是造成成年人殘疾的首要病因。據(jù)統(tǒng)計，美國每年有50-75萬人發(fā)??；在中國，腦中風(fēng)發(fā)病人數(shù)達(dá)250萬/年，死亡人數(shù)達(dá)160萬/年。腦中風(fēng)已超過心肌梗塞，成為國人死亡的首要病因(Liu L，etal. , Stroke. 2011;42:3651-3654)。腦中風(fēng)不僅致死率高，而且高達(dá)75%的卒中患者還會留下神經(jīng)行為功能損傷和認(rèn)知障礙等后遺癥，造成沉重的社會和家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 腦中風(fēng)主要分為兩種類型。70%以上為缺血性腦中風(fēng)，其是指各種血栓在不同腦區(qū)引起腦血管堵塞，從而造成缺血性腦損傷，其中最常見的為大腦中動脈堵塞。另外不到30%是由腦血管破裂導(dǎo)致的腦出血，最終也造成腦供血不足及缺血性腦損傷。腦缺血也是心臟驟停導(dǎo)致的后果之一。與腦中風(fēng)的嚴(yán)重性和危害程度相比，目前腦中風(fēng)的治療藥物還非常有限。例如，對于缺血性腦中風(fēng)，國際公認(rèn)的唯一藥物治療手段是以組織纖溶酶原激活物急性期溶栓。但由于組織纖溶酶原激活物的治療窗短且副作用顯著(如導(dǎo)致腦出血及加劇興奮性神經(jīng)毒性等)，目前能以組織纖溶酶原激活物治療的腦缺血患者不到患者總數(shù)的5%。腦缺血可引起腦內(nèi)一系列細(xì)胞和分子應(yīng)答機(jī)制，這些機(jī)制交織在一起最終決定了腦神經(jīng)細(xì)胞的死亡和存活。目前發(fā)現(xiàn)，腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡或損傷的機(jī)制主要有過量興奮性氨基酸(如谷氨酸)釋放導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷機(jī)制、大量自由基導(dǎo)致的損傷機(jī)制以及腦缺血引起的腦內(nèi)過度炎癥應(yīng)答而導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥損傷機(jī)制。這些病理損傷機(jī)制對腦中風(fēng)治療藥物的研制和開發(fā)具有重要意義。例如，依達(dá)拉奉是ー種自由基清除劑，在中國和日本被批準(zhǔn)為缺血性腦中風(fēng)的治療藥物。但依達(dá)拉奉對腦中風(fēng)的確切療效還有待研究(LapchakPA, et al. , Expert Opin Pharmacother. 2010; 11:1753-1763),故目前歐洲和美國至今尚未批準(zhǔn)依達(dá)拉奉作為腦中風(fēng)的臨床治療藥物?？傊?，與腦中風(fēng)的高發(fā)病率及致病的嚴(yán)重程度相比，目前的治療藥物還很少。因此，針對腦中風(fēng)的病理損傷機(jī)制，研發(fā)新的腦中風(fēng)治療和預(yù)防藥物具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供3H-1，2- ニ硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物及其在制備治療或預(yù)防腦中風(fēng)類疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明3H-1，2- ニ硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物具有式I或式II所示結(jié)構(gòu)，
權(quán)利要求
1.一種3H-1，2- 二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物，其特征在于，具有式I或式II所示結(jié) 其中Y選自S、0或NHOH Ar1選自萘基、苯基、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑、吡唑、批啶；Ar1上取代基為一取代、二取代或三取代基，取代基彼此獨(dú)立地選自-H、-OH、-NH2、-X、-SO2CH3、-SO2NH2, -CN、-NO2, -C00H、Ar-或 R-、R0-、XR-、RNH-, NH2R-, NO2OR-, H00CR-，其中 X 為 F、Cl、Br、I，R代表f 8碳原子的烷基;Ar2C00選自煙酸、阿司匹林、雙氯芬酸、酮洛芬或布洛芬的羧酸殘基。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述化合物，其特征在于，為5-對羥基苯基-3H-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、5-對氟苯基-3H-1，2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、5-(2-噻吩基)-3H-1, 2- 二硫雜環(huán)戍烯_3_硫酮、5-對甲苯基-3H-1, 2- 二硫雜環(huán)戍烯-3-硫酮、5-(2，4- 二氯-5-氟-苯基)-3H_l, 2- 二硫雜環(huán)戍稀-3-硫麗、5_(3，4-亞甲二氧基苯基)_3H_1, 2- 二硫雜環(huán)戍稀_3_硫麗、5_(2，4_ 二甲氧基苯基)-3H-1, 2- 二硫雜環(huán)戍稀-3-硫麗、5-對甲氧基苯基-3H-1, 2- 二硫雜環(huán)戍烯-3-硫酮、5-苯基-3H-1, 2- 二硫雜環(huán)戍烯-3-硫酮、5- (2-萘基)-3H_1, 2- 二硫雜環(huán)戍稀_3_硫麗、4_異丁基-a -甲基-苯乙酸4_ (3H_1, 2- 二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、2-乙酰氧基苯甲酸4-(3H_l, 2- 二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、3-批啶甲酸4-(3H-l，2- 二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、3-苯甲?；?苯乙酸4_(3H_1，2- 二硫_3_硫麗_5_基)-苯酷或2_ [ (2，6_ 二氣苯基)氛基]苯乙酸4_(3H_1, 2_ 二硫_3_硫酮-5-基)-苯酯。
3.3H-1, 2- 二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療腦中風(fēng)類疾病藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述應(yīng)用，其特征在于，具有式I或式II所示結(jié)構(gòu)， 其中Y選自S、0或NHOH Ar1選自萘基、苯基、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑、吡唑、批啶；Ar1上取代基為一取代、二取代或三取代基，取代基彼此獨(dú)立地選自-H、-OH、-NH2、-X、-SO2CH3、-SO2NH2, -CN、-NO2, -C00H、Ar-或 R-、R0-、XR-、RNH-, NH2R-, NO2OR-, H00CR-，其中 X 為 F、Cl、Br、I，R代表f 8碳原子的烷基;Ar2C00選自煙酸、阿司匹林、雙氯芬酸、酮洛芬或布洛芬的羧酸殘基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述應(yīng)用，其特征在于，所述3H-1，2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物為5-對羥基苯基-3H-1，2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、5-對氟苯基-3H-1，2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、5- (2-噻吩基)-3H-1, 2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、5-對甲苯基-3H-1，2- 二硫雜環(huán)戍烯_3_硫酮、5- (2, 4- 二氯-5-氟-苯基)-3H-1, 2- 二硫雜環(huán)戍烯-3-硫酮、5- (3, 4-亞甲_■氧基苯基)-3H-1, 2- _■硫雜環(huán)戍稀_3-硫麗、5- (2, 4- _■甲氧基苯基)-3H-1, 2- _■硫雜環(huán)戍稀_3~硫麗、5-對甲氧基苯基-3H-1, 2- _■硫雜環(huán)戍稀_3~硫麗、5-苯基-3H-1, 2- _.硫雜環(huán)戍烯_3_硫酮、5- (2-萘基)-3H-1, 2- 二硫雜環(huán)戍烯-3-硫酮、4-異丁基- a-甲基-苯乙酸4-(3H-l，2- 二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、2-乙酰氧基苯甲酸4_(3H_1，2- 二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、3-吡啶甲酸4- (3H-1, 2- 二硫-3-硫酮_5_基)-苯酯、3-苯甲?；?苯乙酸4-(3H-1, 2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯或2-[ (2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸4_ (3H-1, 2- 二硫-3-硫麗-5-基)-苯酷。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述應(yīng)用，其特征在于，所述腦中風(fēng)為由腦血管栓塞或腦出血導(dǎo)致的腦中風(fēng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述應(yīng)用，其特征在于，所述腦中風(fēng)為腦血栓、腦栓塞、腦梗塞、腔隙性腦梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作、腦溢血、腦動脈硬化，或由心臟驟停導(dǎo)致的腦缺血中的一種或幾種。
8.一種預(yù)防或治療腦中風(fēng)類疾病的藥物制劑，其特征在于，由有效量的3H-1，2- 二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的輔料組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑為膠囊、微囊、片劑、顆粒齊U、分散粉末、注射劑、脂質(zhì)體、口服液、靜脈注射液、肌肉注射液或可直接應(yīng)用于腦缺血部位的藥物劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體的說是涉及3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物及其應(yīng)用。本發(fā)明所述3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物，具有式I或式II所示結(jié)構(gòu)是全新結(jié)構(gòu)的化合物。實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明所述3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物在細(xì)胞模型上對神經(jīng)元具有直接的保護(hù)作用，并顯著抑制腦內(nèi)炎癥細(xì)胞過度的炎癥應(yīng)答；在動物模型中3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮明顯減少小鼠局灶性腦缺血腦梗塞體積。因此，本發(fā)明提供了3H-1,2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療腦中風(fēng)類疾病藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P9/10GK102807557SQ20121029852
公開日2012年12月5日 申請日期2012年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月21日
發(fā)明者程堅, 敖桂珍, 賈佳 申請人:蘇州大學(xué)