專利名稱：粘連受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物以及其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物， 并涉及相應的5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶衍生物，其中R為Q或COX，R′當R為COX時為Q，且當R為Q時為COX，Q為NO2，NH2，CN，CSNH2，C(＝NH)S-A，C(＝NH)NHOH，C(＝NH)-NH2，CH2-NH2，CH2NH-C(＝NH)-NH2，NH-C(＝NH)-NH2，CH2NHCO-烷基-NH2，CH2NHCO-Ar-C(＝NH)NH2，CH2NHCO-Ar-CH2-NH2或DD為
X為OH，OA，AA，AA-AA’， 或 AA或AA’分別獨立，選自下列基團，Ala，β-Ala，Arg，Asn，Asp，Gln，Glu，Gly，Leu，Lys，Orn，Phe，Pro，Sar，Ser，Thr，Tyr，Val，C-烯丙基-Gly，C-炔丙基-Gly，N-芐基-Gly，N-苯乙基-Gly，N-芐基-β-Ala，N-甲基-β-Ala及N-苯乙基-β-Ala，其中的游離氨基或羧基也可以已知的保護基團形式存在，R2為OH，A或Ar，R3為-(CH2)m-COOR5，R4為-(CH2)p-COOR5或-(CH2)q-O-(CH2)r-COOR5，R5為H或A，m為1，2或3，n為1，2，3或4，p為0，1或2，
q為0或1，r為1或2，A為帶有1-6個碳原子的烷基，-alk-為帶有1-6個碳原子的亞烷基，且Ar為亞苯基，具有相似的作用情況，但不同基本結(jié)構的化合物已在EP-A10381033中被公開。
本發(fā)明的目的是尋找具有價值的新穎化合物，特別是那些能夠用于制藥的化合物。
本發(fā)明實現(xiàn)了這一目標，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ化合物及其溶劑化物和鹽類具有有價值的藥理學性質(zhì)，并且具有較好的耐受性。特別地，它們對纖維蛋白原，纖維結(jié)合素以及對血小板(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)纖維蛋白原受體的Von Willebrand因子間的結(jié)合顯示出抑制作用，同時對上述成份和其它粘連蛋白，如玻璃體結(jié)合蛋白，膠原以及昆布氨酸對各種類型細胞表面上相應受體的結(jié)合也有抑制作用。因此，此類化合物可以對細胞-細胞及細胞-基質(zhì)間的相互作用產(chǎn)生影響。特別地，它們可以防止血小板血栓的發(fā)展，從而可以用治療血栓形成，中風，心肌梗死，炎癥以及動脈硬化，而且，此類化合物通過抑制轉(zhuǎn)移顯示出對腫瘤細胞的作用，因而其可用作抗腫瘤劑。
此外，此類化合物適合于預防和治療溶骨性疾病，特別是骨質(zhì)疏松，血管成形術后的血管生成以及心瓣再狹窄。
另外，此化合物還顯示出抗微生物作用，因而可以用于所有必須防止有微生物侵擾的治療和外科手術過程中。
化合物的性質(zhì)可用EP-A10 462 960中所描述的方法來說明。對于纖維蛋白原結(jié)合到纖維蛋白原受體上面的抑制作用，可用EP-A1 0381033中所述的方法來說明。血小板聚集抑制作用可用Born(Nature 4832，927-929，1962)的方法在體外實驗中加以說明。對β3-氧基哌吲哚受體與合適的配體間的相互作用的抑制，可用J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.265，12267-12271(1990)上所述的方法來說明。
本發(fā)明進一步涉及制備權利要求1中式Ⅰ化合物以及其鹽類的方法，其特征在于(a)用一種溶劑解或氫解劑使式Ⅰ化合物從其某一種功能衍生物中游離出來，或在于(b)使式Ⅱ化合物
其中R′的定義同前述，且Y為Cl，Br，I，OH或一種反應性酯化OH基團，或為一種很易發(fā)生親核取代的離去基團，與具式Ⅲ的吡啶衍生物進行反應， 其中R的含義同前述，或在于(c)使R和/或R′基團轉(zhuǎn)化成另一種R和/或R′基團，使用以下方法-式Ⅰ化合物酯的水解，或-使式Ⅰ的羧酸酯化，使之轉(zhuǎn)化成酰胺或在肽合成條件下與氨基酸或肽相連接，或-對NO2和/或CN基團進行催化氫化，或-加氨氣使氰基轉(zhuǎn)化成C(＝NH)-NH2基團，或-使氰基轉(zhuǎn)化成硫代氨甲酰基，或
-使硫代氨甲?；D(zhuǎn)化成甲基硫亞氨基，或-將甲基硫亞氨基轉(zhuǎn)化成脒基，-加NH2OH使氰基轉(zhuǎn)化成C(＝NH)-NHOH基團，或-將C(＝NH)-NHOH基團轉(zhuǎn)化成脒基，-將CH2NH2基團轉(zhuǎn)化成烷酰氧基氨甲基，或-將1，2，4-氧雜二唑或1，2，4-氧雜二唑烷酮基團轉(zhuǎn)化成脒基基團，和/或在于(d)用酸或堿將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成其一種鹽。
上下文中提及的氨基酸縮寫代表下列氨基酸殘基Ala丙氨酸β-Alaβ-丙氨酸Arg精氨酸Asn天冬氨酸Asp門冬氨酸Asp(O But)β-丁基門冬氨酸Gln谷氨酰胺Glu谷氨酸Gly甘氨酸Leu亮氨酸Lys賴氨酸Orn鳥氨酸
Phe苯丙氨酸Pro脯氨酸Sar肌氨酸Ser絲氨酸Thr蘇氨酸Tyr酪氨酸Val纈氨酸下列再給出一些定義BOC叔丁氧羰基CBZ芐氧羰基DCCI 二環(huán)己基碳化二亞胺DMF二甲基甲酰胺EDCIN-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽Et乙基Me甲基OMe甲酯OEt乙酯TFA三氟乙酸。
上下文中R和R′基團的定義同前述式Ⅰ中的定義，當式Ⅰ化合物有手性中心時，其可以出現(xiàn)幾種對映體形式，所有這些形式，它們的混合物，特別是外消旋體均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
上下文中式里出現(xiàn)的A基團具有1-6，較好的是1，2，3或4C原子。特別地，A代表甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，進一步為戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-或3-甲基戊基。
X代表-OH，-OCH3，-O-CH2-CH3，4-羧基哌啶子基，4-羧甲氧哌啶子基，4-羧甲基哌嗪子基，4-羧乙基哌嗪子基或特別可取地為氨基酸或二肽殘基(其經(jīng)酰胺連接與羰基相連)。如果X為氨基酸或二肽殘基，下列基團較為可取Ala，β-Ala，Gly，Arg及β-Ala-Asp或Sar。
基團Q較好地為-NH2，-C(＝NH)-NH2，-CH2-NH2，-CH2-NH-CO-烷基-NH2，-CH-NH-CO-Ar-C(＝NH)-NH2，-CH2-NH-CO-烷基-C(＝NH)-NH2，-CH2-NH-CO-Ar-CH2-NH2，NO2或CN。Q較可取的是-C(＝NH)-S-A，-CSNH2或-C(＝NH)-NHOH。
基團Ar為亞苯基，其最好通過1和4位與其它基團相連。
基團“alk”為含1-5碳的亞烷基，較好的是-CH2-，-(CH2)2-，-CH(CH3)-，-(CH2)3，-(CH2)4-或-(CH2)5
參數(shù)m和n較好的是1，但也可以是2或3?？勺兓膒較好的是0或1，而q和r較好的是為1。
較好的式Ⅰ化合物是那些至少一個所述基團和/或參數(shù)具有所述的較可取的定義之中的化合物。式Ⅰ化合物包含相應于式Ⅰ的式Ⅰa和Ⅰb化合物，但其中在Ⅰa中，R為Q，且R′為COX;
在Ⅰb中，R為COX，且R′為Q;
較可取的化合物具有相應于式Ⅰa的式Ⅰaa至Ⅰan，但其中在Ⅰaa中，Q為C(＝NH)-NH2;
在Ⅰab中，Q為C(＝NH)-S-A;
在Ⅰac中，Q為CSNH2;
在Ⅰad中，Q為CN;
在Ⅰac中，Q為CH2-NH2;
在Ⅰaf中，Q為CH2-NH2，其中NH2基團被氨基保護基取代;
在Ⅰag中，Q為NO2或NH2;
在Ⅰah中，Q為CH2-NH-CO-alk-NH2，其中“-alk-”可為直鏈，也可為支鏈;
在Ⅰai中，Q為CH2-NH-CO C(＝NH)NH2;
在Ⅰaj中，Q為CH2-NH-CO CH2NH2;
在Ⅰak中，X為β-Ala或β-Ala-Asp，其中氨基酸殘基中游離的酸基基團也被酯化;
在Ⅰal中，X為OH或OA;
在Ⅰam中，X為在4位上被取代的哌啶或哌嗪基團;
在Ⅰan中，X為 ，其中R4為COOH基團。
進一步而言，較可取的化合物是具與式Ⅰb相應的式Ⅰba-Ⅰbf化合物，但其中在Ⅰba中，Q為C(＝NH)-NH2;
在Ⅰbb中，Q為C(＝NH)-SA或CSNH2;
在Ⅰbc中，Q為CN，NH2，NO2，C(＝NH)-NHOH， 在Ibd中，X為Ala，β-Ala，β-Ala-Arg或在C終端上被酯化的氨基酸或二肽殘基;
在Ⅰbe中，X為 ，其中R4較好的為COOH或COOA，且在Ⅰbf中，X為OH或OA。
進一步而言，較可取的化合物是相應于Ⅰaa-Ⅰan以及Ⅰba-Ⅰbf，但其咪唑并吡啶基團被5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶基團所取代。
此外，本發(fā)明還包括所有那些含NH2的基團，然而此基團是以常見的保護基團形式存在的。
式Ⅰ化合物以及制備它們的起始原料是用已知方法制備的，上述方法在文獻中有描述(例如在Houben-WeylMethoden der Organischen Chemie〔有機化學方法〕(Georg-Thieme，Stuttgart出版)中的描述的標準方法。此外還有J.March，Adu.Org.Chem.，第3版，J.Wiley&Sons出版(1985年)中的描述)，制備過程是在已知的且適合于所述反應的反應條件下進行。也可以利用各種已知的，但在此沒有詳細提及的變化來進行上述制備反應。
如有所需，起始原料可就地生成，無須從混合物中分離出來即可用來進行下一步反應給出式Ⅰ化合物。
通過溶劑解，特別是水解或氫解可使式Ⅰ化合物從其功能性的衍生物中釋放出來。
對于溶劑解和氫解來說，較可取的起始原料是這樣一些化合物，其相應于式Ⅰ化合物，但其含有相應的保護氨基和/或羥基，代替了一個或多個游離氨基和/或羥基，較好地是那些帶有氨基保護基團的化合物，保護基代替了與N原子相連的H原子，特別是那些帶有R′-N基團的化合物(其中R′為氨基保護基)，R′-N基團代替了NH基團，和/或那些帶有羥基保護基的化合物，羥基保護基代替了羥基上的H原子，例如那些相應于式Ⅰ，但其帶有一COOR″基團，其中R″為羥基保護基，代替了一COOH基團。
在起始化合物分子中，可以存在幾個相同的或不同的保護氨基和/或羥基。如果存在的保護基團相互間是不同的，在許多情況下，它們可被有選擇地去除。
“氨基保護基”的提法很普遍，其是指那些在化學反應中適合于保護(阻斷)氨基，且一旦在分子的另一個位置上所需的化學反應進行完畢后，可以很容易去除的基團。特別典型的例子有未取代或取代的?；?，芳基(例如，2，4-二硝基苯基(DNP))，芳烷氧甲基(例如芐氧甲基(BOM))或芳烷基(例如芐基，4-硝基芐基或三苯甲基)。由于氨基保護基將在所需反應(或隨后的反應)后去除掉，所以它的性質(zhì)和體積大小并不很關鍵，因此，那些具有1-20，特別是1-8個碳原子的基團較可取。與此過程有關，“酰基”的提法是很廣意的，它包括從脂肪，芳脂，芳香或雜環(huán)羧酸或磺酸，以及特別是烷氧羰基，芳氧羰基以及特別是芳烷氧羰基衍生出的?；?。此類酰基的實例有烷?；?，如苯乙?；?芳?；?，如苯甲酰基或甲苯甲?；?芳氧烷氧基，如苯氧乙酰基;烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，異丙氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)或2-碘代乙氧羰基;芳烷氧羰基，如芐氧羰基(CBZ)，4-甲氧芐氧羰基或9-芴基甲氧羰基(FMOC)。較好的氨基保護基為BOC，DNP以及BOM，還有CBZ，芐基，乙酰基。
“羥基保護基”的提法也很普遍，其是指那些在化學反應中適合于保護羥基，且一旦在分子的另一個位置上所需化學反應進行完畢后可以很容易去除的基團。典型的例子有上述未取代或取代的芳基，芳烷基或?；鶊F以及烷基基團。羥基保護基的性質(zhì)和體積大小并不很關鍵，因為在所需的化學反應或一連串的反應后其將被再一次去除。具有1-20，特別是1-10碳原子的基團是較可取的。羥基保護基的實例特別有叔丁基，芐基，對硝基芐氧基，對甲苯磺酰基及乙?；渲衅S基和乙?；禽^可取的。
可用作起始物的式Ⅰ化合物的功能性衍生物可以用已描述的常規(guī)方法來制備，例如在所述的標準著作和專利申請中的方法，使符合式Ⅱ和Ⅲ的化合物與以上所述中至少一種含有保護基團取代H原子的化合物進行反應。
式Ⅰ化合物從其功能性衍生物中釋出取決于所用的保護基不同，采用不同的強酸來實現(xiàn)，通常用三氟乙酸或高氯酸，但也用其它強的無機酸，如鹽酸或硫酸，強有機羧酸，如三氯乙酸或磺酸，如苯磺酸或?qū)妆交撬?。這一過程中可以但未必另外要有惰性溶劑存在。
較合適的惰性溶劑有羧酸，如乙酸;醚類，如四氫呋喃(THF)或二噁烷;酰胺類，如二甲基甲酰胺(DMF);鹵代烴，如二氯甲烷;另外，還有醇類，如甲醇，乙醇或異丙醇以及水。另外上述溶劑的混合物也是合適的溶劑。通常使用三氟乙酸最好過量，這樣就無須加入其它溶劑。高氯酸是以乙酸和70%高氯酸為9∶1的比例來使用的。裂解反應所用的溫度以在0-50℃之間為利，最好在15-30℃之間(室溫)。
BOC基團可被消除，例如最好在CH2Cl2中使用40%的三氟乙酸或在15-60°下于二噁烷中使用3-5N的鹽酸，F(xiàn)MOC基團則可在15-50℃下于DMF中使用約5-20%的二甲胺，二乙胺或哌啶溶液消除。同樣也可消除DNP基團，例如在15-30°下于DMF/水中，使用大約3-10%的2-巰基乙醇即可實現(xiàn)。
通過氫解可以去除的保護基團(例如BOM，CBZ或芐基)可以消去，例如，在催化劑存在下(例如珍貴的金屬催化劑，如鈀，通常在有碳作支持物的情況下使用)用氫氣進行處理來實現(xiàn)。用于此情況下的合適的溶劑有上述提及的醇類，如甲醇或乙醇，或酰胺類，如DMF。通常情況下，氫解反應通常在0-100°之間進行，壓力為約1-200巴，較好的是在20-30°，壓力為1-10巴下進行。CBZ基團的氫解很容易實現(xiàn)，例如在5-10%Pd/C下，于20-30°的甲醇溶液中即可完成。
此外，還可以通過催化氫解進行氫化轉(zhuǎn)化，使1，2，4-氮雜二唑啉-5-酮-3-基或5-烷基-1，2，4-氮雜二唑-3-基基團轉(zhuǎn)化成脒基基團。
使式Ⅱ化合物與式Ⅲ吡啶衍生物反應亦可制得式Ⅰ化合物，此反應所用的方法是大家都熟知的，即親核取代和/或胺類的N-烷基化以及酰胺形成反應。
式Ⅱ中的離去基團Y較好的是Cl，Br，I或OH或一個可從上述基團之中衍生而得的基團，例如三氟甲烷磺酰氧基，甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基基團。
反應最好在有堿加入的情況下進行，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽，如NaOH，KOH，Ca(OH)2，或Na2CO3，K2CO3或CaCO3，反應溶劑應為惰性，例如鹵代烴，如CH2Cl2;醚類，如THF或二噁烷;酰胺類，如DMF或二甲基甲酰胺，或腈類，如乙腈，反應溫度在-10-200℃之間，較好的是0-120℃。如果離去基團不是碘，建議向其中加入碘化物，如KI。
通常式Ⅱ起始物是已知的或可用制備已知化合物的方法來制備，例如使取代苯衍生物與具式Cl-CO-CH2-Y的酰氯化合物(Friedel-Crafts?；磻?在Lewis酸存在下進行反應。此外，式Ⅱ化合物還可以通過以下方式獲得，例如從甲基基團上有合適取代的苯乙酮作起始原料，通過親電取代修飾苯環(huán)，或通過酸基的酯化，或使之與氨基酸或二肽相連，或使基團R′轉(zhuǎn)化成另一個基團R′，或?qū)N基團轉(zhuǎn)化為CSNH2基團等方式來實現(xiàn)。
可將式Ⅱ化合物中的基團Y轉(zhuǎn)化成另一個基團Y，例如使OH(Y＝OH)與SOCl2，SOBr2，甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ冗M行反應。
通常，式Ⅲ吡啶衍生物是已知的，且有市售。
式Ⅱ化合物與式Ⅲ吡啶化合物是在已知的反應方式下進行反應的，較好的是在20°到溶劑沸騰溫度之間，于質(zhì)子傳遞性或非質(zhì)子傳遞性的極性惰性溶劑中進行，反應時間為10分鐘-24小時，較好的是2-10小時。
特別合適的溶劑有醇類，如甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇或叔丁醇;醚類，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃(THF)或二噁烷;乙二醇醚，二甘醇單甲或單乙醚(甲基甘醇或乙基甘醇)，二甘醇二甲醚;酮類，如丙酮或丁酮;腈類，如乙腈;硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯;酯類，如乙酸乙酯或六甲基磷酰三胺;砜類，如二甲亞砜(DMSO);鹵化烴類，如CH2Cl2，CHCl3，三氯乙烯，1，2-二氯乙烷或CCl4;烴類，如苯，甲苯或二甲苯。上述溶劑與其它溶劑的混合物也是合適的溶劑，其中N-甲基吡咯烷酮是最合適的。
帶有游離伯氨基或仲氨基的衍生物最好在保護形式下進行反應，合適的保護基團前面已提到過。
此外，式Ⅰ化合物可以通過將式Ⅰ化合物中的R和/或R′轉(zhuǎn)化成另一個基團R和/或R′來獲得。
特別地，氰基基團可以還原成氨甲基或轉(zhuǎn)化成脒基基團，羧基可以酯化，酯基可以裂解，芐基可以催化氫化除去，氨甲基可以轉(zhuǎn)化成胍甲基基團。
通常，氰基可以通過催化氫化還原成氨甲基基團，例如在0-100℃下，較好的是10-30℃下，在壓力為1-200巴，較好的是在標準壓力下，在有Raney鎳存在下，于惰性溶劑中，如低級醇，如甲醇或乙醇，且通常在有氨氣存在下進行反應。如果要進行反應，例如在20°且1巴條件下，存在于起始原料中的芐基或N-芐基基團需加保護。如果需要，通過氫解反應解離這些保護基，通常使用貴重的金屬催化劑，較好的是Pd-C，可以向反應溶液中加入酸，如乙酸，也可加水。
為了制備式Ⅰ脒化合物，將氨加到式Ⅰ腈化合物中，加入的方式是已知的，其可有幾種選擇，a)使用H2S使腈轉(zhuǎn)變成硫代酰胺，后者再用烷基化劑，例如CH3I轉(zhuǎn)化成相應的S-烷基亞氨基硫代酯，其部分與NH3反應生成脒化物，b)用醇，例如乙醇，在HCl存在下使腈轉(zhuǎn)變成相應的亞氨基酯化物，后者用NH3處理，或者c)，使腈與雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰化物反應，然后對生成的產(chǎn)品進行水解。
相似地，當在方法a)或b)中使用羥胺代替氨氣時，可從腈制備相應的式ⅠN-羥基脒化合物。
對于酯化反應而言，可用過量的醇，較好的是在強酸(如鹽酸或硫酸)存在下，于0-100℃間，較好的是20-50℃間對式Ⅰ酸進行處理。
此外，有可能通過與脂肪酰氯化合物的反應，使N-羥基脒轉(zhuǎn)化成1，2，4-氧雜二唑或1，2，4-氧雜二噁唑烷酮，然后，經(jīng)催化氫化(例如使用Raney Ni，Pd/C或PtO2)使后者轉(zhuǎn)化成脒，此反應較好地是在MeOH，二噁烷，冰醋酸，冰醋酸/乙酸酐或DMF中進行。
相反地，式Ⅰ酯可以轉(zhuǎn)化成相應的式Ⅰ酸，此過程可從上述提及的溶劑解方法中任選一種，例如，用NaOH或KOH，在0-40℃，較好的是10-30℃下，于水/二惡烷中進行。
式Ⅰ堿可用酸轉(zhuǎn)化成相應的酸加成鹽。適于此反應的酸是那些可產(chǎn)生生理上無害鹽的酸。因此，可用無機酸，例如，硫酸，硝酸;氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸;磷酸，如(正)磷酸，或氨基磺酸，也可用有機酸，特別是脂肪酸，脂環(huán)酸，芳脂酸，芳香酸或雜環(huán)單元或多元羧酸，磺酸，或硫酸，例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲磺酸，乙磺酸，乙二磺酸，2-羥乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸以及月桂基硫酸。生理上不可接受的酸形成的鹽，如苦味酸鹽，可用于分離和/或純化式Ⅰ化合物。
如有所需，使用強堿，如NaOH，KOH，或Na2CO3或K2CO3，可將式Ⅰ的游離堿從其鹽中釋放出來。
還可能使用合適的堿，使式Ⅰ羧酸轉(zhuǎn)化成其金屬鹽或銨鹽，例如它們的鈉，鉀或鈣鹽。
式Ⅰ化合物，原則上講是四氫衍生物，可以含一個或多個手性中心，因此可以外消旋體或光學活性形式存在。所得的外消旋體可用已知方法，經(jīng)物理的或化學的手段拆分成對映體。非對映體可從外消旋體混合物與光學活性拆分劑反應而獲得。合適的拆分劑有光學活性酸，如D和L酒石酸，二乙酰基酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，扁桃酸，蘋果酸或乳酸，或各種光學活性的樟腦磺酸，如β-樟腦磺酸等。
用填充有光學活性拆分劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱子來拆分對映體是很可取的;合適的洗脫劑為己烷/異丙醇/乙腈的混合物。
當然，通過上述方法，使用己具光學活性的物質(zhì)做起始原料(例如式Ⅱ的光學活性化合物)，可以獲得具光學活性的式Ⅰ化合物。
新穎的式Ⅰ化合物或其生理上可接受的鹽可用來制備藥物組合物，方法是使它們與至少一種賦形劑或輔助劑，如有所需，與一種或多種其它活性成份一起組成一種合適的劑型。由此獲得的組合物可用作人類或獸用藥物。合適的賦形物質(zhì)有有機或無機物質(zhì)，其適合于腸道(例如口服或直腸)或非腸道給藥，或以吸入噴霧的形式給藥，這些有機和無機物質(zhì)不與新穎的化合物反應，例如水，植物油，芐醇類，聚乙二醇類，甘油三乙酯以及其它脂肪酸甘油脂，明膠，大豆卵磷脂，碳水化合物，如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石和纖維素。片劑，包衣劑，膠囊，糖漿劑，汁劑或滴劑主要用于口服給藥，包衣片和具有完全包衣或膠囊殼的膠囊比較令人感興趣。栓劑用于直腸給藥;溶劑，特別是油狀或水溶液，還有懸浮液，乳濁液或植入劑用于非腸道給藥。
對于吸入噴霧給藥而言，可使用含有活性化合物的噴霧劑，上述活性成份既可以溶于也可懸浮于一種推進氣體混合物中。通常這里使用的活性化合物是以微粒形式存在的，其中可以加入一種或多種生理上可耐受的溶劑，例如乙醇。吸入溶液可借助慣用的吸入器給藥。
新穎化合物也可經(jīng)冷凍干燥，生成的冷凍干燥物可用于注射液制劑的生產(chǎn)。上述制劑可以是無菌的和/或含有輔助劑，如防腐劑，穩(wěn)定劑和/或加濕劑，乳化劑，影響滲透壓的鹽類，緩沖物質(zhì)，增色劑和/或調(diào)味劑。如有需要，可以含有一種或多種其他活性化合物，例如一種或多種維生素。
通常，本發(fā)明物質(zhì)的服用和其他已知的市售藥物相似，特別與EP-A-459256專利中描述的化合物相似，較好地為每劑量單位含5mg-1g/kg體重，特別在50-500mg之間。每日劑量為0.1-20mg/kg體重。然而，對于每個特定的患者所用的劑量取決于諸多因素，例如所用化合物的活性，患者年齡，體重，總的健康狀況，性別，飲食情況，給藥的時間和途徑，排泄速度，任用的藥物，所治療疾病的嚴重程度?？诜o藥是較可取的。
在上下文中所用的溫度均以℃表示，在下例實施例中，“慣例的加工”是指如有需要，加水，依最終產(chǎn)物的成分調(diào)節(jié)pH值到2-8，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，分層，有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮，產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化和/或用重結(jié)晶提純，標出了分子量，常規(guī)質(zhì)譜分析值用M表示，快原子轟擊值，又稱FAB值用M+1表示。
實例1將0.54g3-〔4-(7-脒基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基丙酸叔丁酯〔其制備方法參見實例2〕的6ml三氟乙酸溶液在室溫下攪拌1小時。溶液與乙醚混合，真空蒸發(fā)至干。用乙醚處理生成的產(chǎn)物，再于真空下干燥，得3-〔4-(7-脒基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸雙三氟乙酯水合物，m.p.307℃。
從3-〔4-(6-脒基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基丙酸叔丁酯為起始物，用相似的方法使之與三氟乙酸進行反應，可以制得3-〔4-(6-脒基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸雙三氟乙酯。
實例2將1.8g3-〔4-(7-甲基硫亞氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯的氫碘化物(其制備方法見實例4〕溶于150ml甲醇中的溶液，室溫下，在有1.5g乙酸銨存在下攪拌3天。蒸發(fā)后進行常規(guī)操作，得3-〔4-(7-脒基咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.172℃。
以3-〔4-(6-甲基硫亞氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯的氫碘化物為起始物，用相似的方法可得3-〔4-(6-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯;從3-〔4-(8-甲基硫亞氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯的氫碘化物為起始物，可得3-〔4-(8-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯。
實例3將1.5g3-〔4-(7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基丙酸叔丁酯〔其制備方法見實例5〕溶于含22ml吡啶，2.7ml三乙胺和3ml DMF的混合溶液中，混合物在冰冷下攪拌1.5小時，在此期間連續(xù)通入H2S氣體?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0小時。蒸發(fā)后進行常規(guī)操作，得3-〔4-(7-硫代氨甲酰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.215°(分解)。
實例4將3-〔4-(7-硫代氨甲?；溥虿ⅰ?，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯〔其制備方法參見實例3〕懸浮于65ml丙酮中，然后加入3.3ml CH3I，室溫攪拌48小時。抽濾濾集沉淀，用20ml丙酮洗滌，干燥。得3-〔4-(7-甲基硫亞氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯氫碘化物，m.p.193°(分解)。
實例5將8.5g2-氨基-4-氰基吡啶及27.5g4-溴代乙基苯甲酸一起于260ml乙醇中沸騰20小時。冷卻后，抽濾濾集沉淀，進行常規(guī)操作，得4-(7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物，m.p.＞310℃。
使用相同的方法，使4-溴代乙基苯甲酸與2-氨基-3-氰基吡啶反應得4-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物;
與2-氨基-5-氰基吡啶反應得4-(6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物。
使用相同方法，使3-溴代乙基苯甲酸與2-氨基-3-氰基吡啶反應，和3-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物。
實例6室溫并在5.25gN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺和6mlN-甲基嗎啉存在下，將6.6g4-(7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸〔其制備見實例5〕的100ml二氯甲烷溶液和25mlDMF與4.5gβ-丙氨酸叔丁酯一起攪拌20小時。每次用30ml水對上述混合物進行提取3-4次，蒸發(fā)后進行常規(guī)操作，得3-〔4-(7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.212°(分解)。
用相似方法可制備下列化合物使4-(6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸與哌啶-4-羧酸叔丁酯反應得1-〔4-(6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.247°(分解);
使4-(6-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸與哌啶-4-羧酸叔丁酯反應得1-〔4-(6-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?哌啶-4-羧酸叔丁酯;
使4-(7-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸與哌啶-4-羧酸叔丁酯反應得1-〔4-(7-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯;
使4-(8-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸與哌啶-4-羧酸叔丁酯反應
得1-〔4-(8-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯。
實例7在1.1g碳酸二叔丁酯-Pd/C(5%)存在下，對1.4g1-〔4-(6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯〔其制備見實例6〕的140ml甲醇溶液進行氫化。濾除催化劑，濃縮反應混合物，常規(guī)操作，乙酸乙酯洗脫進行硅膠層析，得1-〔4-(6-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲?；?哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.158-162℃。
另用CH2Cl2/甲醇進行層析分離，得更具極性的組分1-〔4-(6-叔丁氧羰基氨基甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯。
用相似的方法，從4-(7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得4-(7-叔丁氧羰氨基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯及4-(7-叔丁氧羰氨基甲基5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯;
從4-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得4-(8-叔丁氧羰氨基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯及4-(8-叔丁氧羰氨基甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯;
從4-(6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得4-(6-叔丁氧羰氨甲基-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯及4-(6-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯;
從3-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得3-(8-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯及3-(8-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯;
實例8室溫下，將0.64g1-〔4-(6-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯〔其制備見實例7〕的7ml三氟乙酸溶液攪拌0.5小時。加入50ml甲苯，蒸除溶劑，殘渣用乙醚處理，干燥后得1-〔4-(6-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸雙三氟乙酸酯，m.p.148°(分解)。
相似地，與三氟乙酸反應可得下列化合物從1-〔4-(7-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯得1-〔4-(7-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸雙三氟乙酯;
從1-〔4-(7-叔丁氧羰基氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯得1-〔4-(7-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸雙三氟乙酸酯;
從1-〔4-(6-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯得1-〔4-(6-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸雙三氟乙酸酯;
從3-〔4-(7-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯得3-〔4-(7-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酰氨基〕丙酸雙三氟乙酸酯;
從3-〔4-(7-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯得3-〔4-(7-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸雙三氟乙酸酯m.p.183°(分解);
從4-(7-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯得4-(7-氨基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸雙三氟乙酸酯;
從4-(7-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯得4-(7-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基)苯甲酸雙三氟乙酸酯;
從4-(8-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯得4-(8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸雙三氟乙酸酯;
從4-(8-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯得4-(8-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基)苯甲酸雙三氟乙酸酯;
從4-(6-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯得4-(6-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸雙三氟乙酸酯;
從4-(6-叔丁氧羰氨基甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯得4-(6-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸雙三氟乙酸酯;
從3-(8-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯;
得3-(8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸雙三氟乙酸酯;
從3-(8-叔丁氧羰基氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯
得3-(8-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸雙三氟乙酸酯。
實例9用與實例7相似的方法，使3-〔4-(7-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯〔其制備見實例6〕與二碳酸二叔丁酯反應，并在Pd/C(5%)存在下進行氫化反應，可得3-〔4-(7-叔丁氧羰氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸叔丁酯。
另可得更具極性的組份3-〔4-(7-叔丁氧羰氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，M+1498(FAB)。
實例10用與實例5相似的方法，從2，3-二氨基吡啶與4-溴代乙基苯甲酸反應開始，可以制備4-(8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物，m.p.＞280°(分解)(M253)。
相似地可獲得下列化合物從2，3-二氨基吡啶與3-溴代乙基苯甲酸反應開始，可得3-(8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物m.p.＞300°(分解)，(M253)。
實例11將2.2g4-(8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物溶于100mlDMF中，加入一個當量的叔丁氧羰疊氮化物后，在室溫下攪拌2小時。常規(guī)操作，得4-(8-叔丁氧羰氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物。
相似地，從3-(8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物可獲得3-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸氫溴化物。
實例12用與實例6相似的方法，使4-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酸〔其制備見實例11〕與β-丙氨酸叔丁酯在5.25gN-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺及6ml N-甲基嗎啉存在下于室溫下進行反應，常規(guī)操作后，得3-〔4-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯。
用相似方法，與β-丙氨酸叔丁酯反應，從3-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸可得3-〔3-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯。
用相似方法，與β-Ala-Asp(OBut)叔丁酯反應從3-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸可得3-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰基-β-Ala-Asp(OBut)叔丁酯;
從4-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得4-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?Ala-Asp(OBut)叔丁酯;
從3-(8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得3-(8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?β-Ala-Asp(OBut)叔丁酯;
從4-(8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得4-(8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰基-β-Ala-Asp(OBut)叔丁酯。
實例13用與實例8相似的方法，在除去氨基保護基和水解后，可以獲得下列化合物，從3-〔4-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯可得3-〔4-(8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸雙三氟乙酸酯，m.p.128-130°(分解);
從3-〔3-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯可得3-〔3-(8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸雙三氟乙酸酯，m.p.260-262°(分解);
從3-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰基-β-Ala-Asp(OBut)叔丁酯可得3-(8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰基-β-Ala-Asp-OH(雙三氟乙酸酯)，m.p.308°(分解)(M439);
從4-(8-BOC-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰基-β-Ala-Asp(OBut)叔丁酯可得4-(8-氨基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰基-β-Ala-Asp-OH(雙三氟乙酸酯)，m.p.＞150°(分解)(M+1440);
從3-(8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?β-Ala-Asp(OBut)叔丁酯可得3-(8-氨基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?β-Ala-Asp-OH(雙三氟乙酸酯);
從4-(8-BOC-氨基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；?β-Ala-Asp(OBut)叔丁酯4-(8-氨基-5，6，7，8-四氫咪唑〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰基-β-Ala-Asp-OH(雙三氟乙酸酯)。
實例14從實例6的酯開始，用與實例1相似的方法，通過水解可得下列咪唑并〔1，2-a〕吡啶衍生物1-〔4-(6-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸雙三氟乙酸酯;
1-〔4-(6-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸雙三氟乙酸酯;
1-〔4-(7-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸雙三氟乙酸酯;
1-〔4-(8-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲?；尺哙?4-羧酸雙三氟乙酸酯。
實例15將一個當量的BOC-Ala-OH加到2.1g 4-(8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯的80ml CH2Cl2溶液中，混合物于室溫，且有3.25g N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳化二亞胺和6ml N-甲基嗎啉的存在下攪拌18小時。用水連續(xù)提取3-4次，蒸發(fā)，常規(guī)操作，得4-〔8-(BOC-Ala-氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯。
用相似的方法，使4-(8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯與6-BOC-氨基己酸反應，得4-〔8-(6-BOC-氨基己酰氨基甲基)-咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯;
用相似方法，使3-(8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯與6-BOC-氨基己酸反應得3-〔8-(6-BOC-氨基己酰氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯;
與3-BOC-氨基丙酸反應得3-〔8-BOC-氨基丙酰氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯;
用相似方法，使4-(8-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯與6-BOC-氨基己酸反應得4-〔8-(6-BOC-氨基己?；被谆?-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯;
與3-BOC-氨基丙酸反應得4-〔8-(3-BOC-氨甲基丙?；奔谆?-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯;
與4-BOC-氨甲基苯甲酸反應得4-〔8-(4-BOC-氨甲基苯甲酰氨甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸叔丁酯。
實例16用與實例15中相似的反應，使4-(8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酸乙酯與4-BOC-脒基苯甲酸反應，得4-(8-(4-BOC-脒基苯甲?；被谆?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸乙酯;
使3-〔3-(8-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酰氨基〕丙酸與3-BOC-氨基丙酸進行反應，得3-〔3-(8-(3-BOC-氨基丙?；奔谆?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸。
實例17用與實例8同樣的方法，通過去除氨基保護基及用三氟乙酸水解叔丁酯等步驟，可以獲得下列化合物的三氟乙酸酯形式從4-〔8-(BOC-Ala-氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸可得4-〔8-(Ala-氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕-苯甲酸，m.p.＞210°(分解)(M+1339);
從4-〔8-(6-BOC-氨基己?；奔谆?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸可得4-〔8-(6-氨基己?；奔谆?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸，m.p.234-240℃;
從3-〔8-(6-BOC-氨基己?；奔谆?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸得3-〔8-(6-氨基己酰氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸，m.p.105°(分解);
從3-〔8-(3-BOC-氨基丙酰氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸可得3-〔8-(3-氨丙?；奔谆?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸，m.p.118°(分解);
從4-〔8-(6-BOC-氨基己酰氨甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸得4-〔8-(6-氨基己?；奔谆?-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸;
從4-〔8-(3-BOC-氨基丙酰氨甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸;
得4-〔8-(3-氨基丙?；奔谆?-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸;
從4-〔8-(4-BOC-氨基甲基苯甲酰氨甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸得4-〔8-(4-氨甲基苯甲酰氨甲基)-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸，m.p.150°(分解)(M+1405);
從4-〔8-(4-BOC-脒基苯甲酰氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸乙酯得4-〔8-(4-脒基苯甲酰氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基〕苯甲酸乙酯，m.p.233-235°;
從3-〔3-(8-(3-BOC-氨基丙?；奔谆?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸得3-〔3-(8-(3-氨基丙酰氨甲基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸，無定形狀，(M+1410)。
實例18用與實例12相似的方法，在室溫下使4-(8-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酸〔制備方法見實例7〕與β-丙氨酸叔丁酯在5.25g N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳二酰亞胺和6ml N-甲基嗎啉存在下進行反應，常規(guī)操作后得到下列化合物3-〔4-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯。
相似地，與β-丙氨酸叔丁酯反應，可得到下列產(chǎn)物從4-(7-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸
得3-〔4-(7-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;
從4-(7-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)-苯甲酸得3-〔4-(7-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;
從4-(6-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得3-〔4-(6-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;
從4-(6-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得3-〔4-(6-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;
從3-(7-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得3-〔3-(7-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;
從3-(7-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得3-〔3-(7-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;
從3-(6-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得3-〔3-(6-BOC-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;
從3-(6-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸得3-〔3-(6-BOC-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯。
實例19用與實例8相似方法，用三氟乙酸從實例18中制備的化合物上去除保護基，可以得到下列化合物的三氟乙酸酯形式3-〔4-(8-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸，m.p.＞78°(分解)(M+1343);
3-〔4-(7-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;
3-〔4-(7-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;
3-〔4-(6-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;
3-〔4-(6-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;
3-〔3-(7-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;
3-〔3-(7-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;
3-〔3-(6-氨甲基-5，6，7，8-四氫咪唑〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;
3-〔3-(6-氨甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸。
實例20將17.25g 2-氨基吡啶-4-羧酸和28g 4-溴代乙酰基苯甲腈溶于200ml N-甲基吡咯啶中，160℃下加熱7小時，冷卻后，過濾混合物，傾入2升冰水中，抽濾濾集生成的沉淀，依次用100ml水，50ml乙醇及50ml乙醚洗滌，得2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸氫溴化物，m.p.310°(分解)。
同樣地，可獲得下列化合物使2-氨基吡啶-5-羧酸與4-溴代乙?；郊纂娣磻?-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸氫溴化物，m.p.＞330°(M+1264);
使2-氨基吡啶-6-羧酸與4-溴代乙?；郊纂娣磻?-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-羧酸氫溴化物;
使2-氨基吡啶-3-羧酸與4-溴代乙酰基苯甲腈反應得2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-羧酸氫溴化物;
使2-氨基吡啶-5-羧酸甲酯與4-溴代乙?；郊纂娣磻?-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸甲酯氫溴化物。
實例21在2.24g乙醇鈉存在下，使1.32g 2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸和1.1g羥胺鹽酸鹽在125ml乙醇中沸騰2小時。過濾混合物，真空蒸發(fā)。將殘渣溶于水中，用2N鹽酸調(diào)pH至3，抽濾濾集生成的沉淀。用水/冰醋酸重結(jié)晶，得2-〔4-氨基(肟基)甲苯基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸，m.p.＞300°(分解)(M+1297)。
相似地，與羥胺鹽酸鹽反應，可獲得下列化合物與2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸反應得2-〔4-氨基(肟基)甲苯基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸;
與2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-羧酸反應得2-〔4-氨基(肟基)甲苯基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶-5-羧酸;
與2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸甲酯反應得2-〔4-氨基(肟基)甲苯基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸甲酯;
與2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-羧酸反應得2-〔4-氨基(肟基)甲苯基〕咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-羧酸。
實例22將5.2g 2-(4-氰苯基)咪唑〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸溶于60ml CH2Cl2和15ml DMF中，加入2.8g 4-哌啶羧酸叔丁酯后，在室溫并有3.2g N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳化二亞胺和3.6ml N-甲基嗎啉存在下攪拌24小時。常規(guī)操作后，用乙醚處理，得1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.209°(分解)。
相似地，可獲得下列化合物從2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸與Gly叔丁酯反應可得2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.214°;
從2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-羧酸與β-Ala叔丁酯反應得3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.138-140°;
從2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸與4-哌啶羧酸叔丁酯反應得1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.183°;
從2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸與Gly叔丁酯反應得2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.321°(分解);
從2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-羧酸與β-Ala叔丁酯反應得2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.187-190°。
實例23在一個含有44ml吡啶，5.4ml三乙胺和6ml DMF的混合物中溶有3.4g 1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，然后在冰浴下用H2S氣對其進行處理1.5小時，混合物在室溫下攪拌21小時，反應物真空蒸發(fā)，常規(guī)操作，得1-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.170°(分解)。
相似地可以獲得從2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯得2-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.178℃;
從3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯得3-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.180℃;
從1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯得1-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.186°;
從2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯
得2-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.278°(分解);
從3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯得3-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基-羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.296°。
實例24將3.3g 1-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯懸浮于140ml丙酮中，加19.2ml CH3I，混合物于室溫下攪拌72小時，抽濾濾集生成的沉淀，用30ml丙酮洗滌，真空干燥。得1-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯氫碘化物，m.p.203°(分解)。
相似地，可獲得下列化合物從2-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯得2-〔2-(4-甲基硫亞氨酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯氫碘化物，m.p.158°(分解);
從3-〔2-(4-硫代氨甲酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯3-〔2-(4-甲基硫亞氨酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯氫碘化物，m.p.169°(分解);
從1-〔2-(4-硫代氨甲酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯得1-〔2-(4-甲基硫亞氨酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯氫碘化物，m.p.205°(分解);
從2-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯得2-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯氫碘化物，m.p.185°(分解);
從3-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯3-〔2-(4-甲基硫亞氨酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯氫碘化物，m.p.178°(分解)。
實例25將5.1g 1-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯溶于400ml甲醇中，加入3.3g乙酸銨，混合物在室溫下攪拌21小時。常規(guī)操作后，用乙醚處理，得1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.221°。
相似地，可得下列產(chǎn)物從2-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯得2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕-吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.243°;
從3-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯得3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.220;
從1-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯得1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯，m.p.189°(分解);
從2-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯得2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯，m.p.281°(分解);
從3-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯，m.p.172°(分解)。
實例26室溫下，將0.5g 1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯在25ml用HCl飽和的乙酸乙酯中攪拌5小時。抽濾濾集沉淀，用5ml乙酸乙酯洗滌，然后懸浮于30ml水中，將懸浮液調(diào)至pH＝10，在冰浴下攪拌1小時，抽濾濾集生成的沉淀，用10ml水洗，真空干燥，生成1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸鈉水合物，m.p.275°(分解)。
相似地，可獲得從3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯得3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕丙酸雙鹽酸鹽三水合物，m.p.283°(分解)。
實例27相似于實例1，用三氟乙酸處理，可得下列化合物從2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯得2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕乙酸雙三氟乙酸倍半水合物，m.p.255°(分解);
從1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯得1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羰基〕哌啶-4-羧酸雙三氟乙酸，m.p.230°(分解);
從2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯得2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕乙酸雙三氟乙酸，m.p.256°(分解);
從3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯得3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸雙三氟乙酸酯，m.p.255°(分解)。
實例28使1.6g 3-(2-氨基吡啶-3-基羧酰氨基)丙酸叔丁酯(制備方法使2-氨基吡啶-3-羧酸與β-Ala叔丁酯反應)及1.1g 4-溴代乙酰基苯甲腈一起在25ml乙醇中沸騰。反應結(jié)束后(用TLC檢測)，濾集沉淀，乙醇洗滌，干燥，得3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯氫溴化物，m.p.208-211°(M+1391)。
相似地，與4-溴代乙?；郊纂娣磻?，可得以下產(chǎn)物與3-(2-氨基吡啶-4-基羧酰氨基)丙酸叔丁酯反應得3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯;
與2-(2-氨基吡啶-4-基羧酰氨基)乙酸叔丁酯反應得2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯;
與2-(2-氨基吡啶-4-基-N-甲基羧酰氨基)乙酸叔丁酯反應得2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕乙酸叔丁酯;
與3-(2-氨基吡啶-4-基-N-甲基羧酰氨基)丙酸叔丁酯反應得3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯;
與2(S)-(2-氨基吡啶-4-基羧酰氨基)琥珀酸雙叔丁酯反應得2(S)-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸雙叔丁酯;
與2(R)-(2-氨基吡啶-4-基羧酰氨基)琥珀酸雙叔丁酯反應得2(R)-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸雙叔丁酯;
與1-(2-氨基吡啶-4-基羰基)哌啶-4-羧酸叔丁酯反應得1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸叔丁酯;
與1-(2-氨基吡啶-4-基羰基〕-4-(叔丁氧羰甲氧基)哌啶反應得1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-(叔丁氧羰基甲氧基)哌啶;
與1-(2-氨基吡啶-4-基羰基〕-4-(叔丁氧羰甲基)哌嗪反應得1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕-4-(叔丁氧羰甲基)哌嗪;
與1-(2-氨基吡啶-4-基羰基)-4-〔2-(叔丁氧羰基)乙基〕哌嗪反應得1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-〔2-(叔丁氧羰基)乙基〕哌嗪。
實例29室溫攪拌并有0.14g KOH和0.76g K2CO3存在下，向0.5g 3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸叔丁酯的10ml THF/二噁烷(1∶1)混合物中加入2ml DMF。除去溶劑后，殘渣用水提取并過濾。常規(guī)操作后得3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸，m.p.243-248°(分解)(M+1335)。
通過水解實例28中所述的相應酯類化合物，可獲得下列產(chǎn)物3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸;
2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸;
2-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕乙酸;
3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕丙酸;
2(S)-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕琥珀酸;
2(R)-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;
1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸;
1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕4-(羧甲氧基)哌啶;
1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕4-(羧甲基)哌嗪;
1-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕4-(2-羧乙基)哌嗪。
實例30與實例3相似，使0.27g 3-〔2-(4-氰苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸與H2S氣反應，得3-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸，m.p.267-268°(分解)(M+1369)。
相似地，使實例29中相應化合物與H2S反應，可制得下列產(chǎn)物3-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕丙酸;
2-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕乙酸;
2-〔2-(4-硫代氨甲酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕乙酸;
3-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕丙酸;
2(S)-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;
2(R)-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;
1-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸;
1-〔2-(4-硫代氨甲酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-(羧甲氧基)哌啶;
1-〔2-(4-硫代氨甲酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕-4-(羧甲基)哌嗪;
1-〔2-(4-硫代氨甲?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-(2-羧乙基)哌嗪。
實例31按實例4所述方法，使0.2g 3-〔2-(4-硫代氨甲酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸與CH3I在丙酮中反應，得3-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-8-基羧酰氨基〕丙酸。
相似地，使實例30中相應的化合物與CH3I反應，得下列化合物3-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸;
2-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕乙酸;
2-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕乙酸;
3-〔2-(4-甲基硫亞氨?；交?咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕丙酸;
2(S)-〔2-(4-甲基硫亞氨酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;
2(R)-〔2-(4-甲基硫亞氨酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;
1-〔2-(4-甲基硫亞氨酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕哌啶-4-羧酸;
1-〔2-(4-甲基硫亞氨酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕-4-(羧甲氧基)哌啶;
1-〔2-(4-甲基硫亞氨酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕-4-(羧甲基)哌嗪;
1-〔2-(4-甲基硫亞氨酰基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-(2-羧乙基)哌嗪。
實例32室溫并攪拌下，在2.28g羥基苯并三唑，3.0g N-甲基嗎啉和2.9g N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺存在下，使4.0g 4-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸和2.14g 3-氨基丙酸乙酯在40ml DMF中反應4小時。加入400ml水后，抽濾濾集沉淀，依次用稀碳酸氫鹽溶液和水洗滌，得3-〔4-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸甲酯，m.p.201-204°。
實例33在0.72g K2CO3存在下，使0.55g 3-〔4-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸芐酯〔由4-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酸與實例32中的3-氨基丙酸芐酯反應制得〕與0.27g羥胺鹽酸鹽一起在30ml甲醇中反應4小時。冷卻后，抽濾濾集沉淀，依次用水和甲醇洗滌，得3-〔4-(8-氰基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸，m.p.212-215°。
實例34用與實例25相似的方法，從實例31中相應的甲基硫亞氨?；苌锟色@得下列脒基衍生物3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕丙酸;
2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基乙酸;
2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕乙酸;
3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-N-甲基羧酰氨基〕丙酸;
2(S)-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;
2(R)-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羧酰氨基〕琥珀酸;
1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕哌啶-4-羧酸;
1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羰基〕-4-(羧甲氧)哌啶;
1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-(羧甲基)哌嗪;
1-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基羰基〕-4-(2-羧乙基)哌嗪。
下列實例是有關藥物組合物的。
實例A小瓶將100g式Ⅰ活性物質(zhì)和5g Na2HPO4溶于3升雙蒸水中，用2N鹽酸調(diào)pH至6.5，無菌過濾，分裝至小瓶中，冷凍干燥，無菌條件下封口，每個小瓶含有5mg活性成份。
實例B栓劑將20g式Ⅰ活性成份與100g大豆卵磷酯及1400g可可脂一起熔化，傾入模具中，使之冷卻。每個栓劑含有20mg活性成份。
實例C溶液將1g式Ⅰ活性物質(zhì)，9.38g NaH2PO4×2H2O，28.48g Na2HPO4×12H2O及0.1g潔爾滅溶于940ml雙蒸水中，溶液被調(diào)pH至6.8，然后稀釋至1升，放射照射使之無菌。此溶液可用作滴眼劑。
實例D軟膏在無菌條件下，將500mg式Ⅰ活性成份與99.5g凡士林混合。
實例E片劑用常規(guī)方法，將1kg式Ⅰ活性物質(zhì)，4kg乳糖，1.2kg土豆淀粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂混合物壓片，以使每片中含10mg活性成份。
實例F包衣片按實例E中所述方法壓片，然后按常規(guī)方法用含蔗糖，土豆淀粉，滑石，黃蓍膠和增色劑的混合物進行包衣。
實例G膠囊用常規(guī)的方法將2kg式Ⅰ活性成份填充至硬膠囊中，以使每個膠囊含有20mg活性物質(zhì)。
實例H安瓿將1kg式Ⅰ活性成份溶于60升雙蒸水中，然后分裝到安瓿中，無菌條件下冷凍干燥，并以無菌方式封口，每個安瓿中含有10mg活性物質(zhì)。
權利要求
1.式Ⅰ化合物 及其相應的5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-α]吡啶衍生物，以及其生理上可接受的鹽和/或溶劑化物。其中R為Q或COX，R1當R為COX時為Q，且當R為Q時為COX，Q為NO2，NH2，CN，CSNH2，C(=NH)S-A，C(=NH)NHOH，C(=NH)-NH2，CH2-NH2，CH2NH-C(=NH)-NH2，NH-C(=NH)-NH2，CH2NHCO-烷基-NH2，CH2NHCO-Ar-C(=NH)NH2，CH2NHCO-Ar-CH2-NH2或DD為 X為OH，OA，AA，AA-AA’， 或 AA或AA1分別獨立，選自下列基團，Alα，β-Alα，Arg，Asn，Asp，Gln，Glu，Gly，Leu，Lys，Orn，Phe，Pro，Sar，Ser，Thr，Tyr，Val，C-烯丙基-Gly，C-炔丙基-Gly，N-芐基-Gly，N-苯乙基-Gly，N-芐基-β-Alα，N-甲基-β-Alα及N-苯乙基-β-Alα，其中的游離氨基或羧基也可以已知的保護基團形式存在，R2為OH，A或Ar，R3為-(CH2)m-COOR5，R4為-(CH2)p-COOR5或-(CH2)q-O-(CH2)r-COOR5，R5為H或A，m為1，2或3，n為1，2，3或4，p為0，1或2，q為0或1，r為1或2，A為帶有1-6個碳原子的烷基，-αlk-為帶有1-6個碳原子的亞烷基，且Ar為亞苯基。
2.權利要求式Ⅰ化合物的對映體和非對映體。
3.權利要求1中式Ⅰ化合物，其中游離的氨基，脒基或胍基部分或全部被常規(guī)氨基保護基團所保護。
4.權利要求1中的化合物及其鹽類和/或溶劑化合物，(a)3-〔4-(7-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;(b)3-〔4-(7-脒基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸叔丁酯;(c)1-〔4-(6-脒基甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰基〕哌啶-4-羧酸;(d)3-〔4-(6-脒基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基)苯甲酰氨基〕丙酸;(e)2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕乙酸;(f)3-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-7-基-羧酰氨基〕丙酸;(g)2-〔2-(4-脒基苯基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基羧酰氨基〕丙酸。
5.制備權利要求1中式Ⅰ化合物的方法，其特征在于(a)用一種溶劑解或氫解劑使式Ⅰ化合物從其中某一種功能性衍生物中游離出來，或在于(b)使式Ⅱ化合物 其中R1的定義同前述，且Y為Cl，Br，I，OH或一種反應性酯化OH基團，或為一種易于發(fā)生親核取代的離去基團，與式Ⅲ的吡啶衍生物進行反應， 其中R的含義同前述，或在于(c)使R和/或R1基團轉(zhuǎn)化成另一種R和/或R1基團，使用以下方法-式Ⅰ化合物酯的水解，或-使式Ⅰ的羧酸酯化，使之轉(zhuǎn)化成酰胺或在肽合成條件下與氨基酸或肽相連接，或-對NO2和/或CN基團進行催化氫化，或-加氨氣使氰基轉(zhuǎn)化成C(＝NH)-NH2基團，或-使氰基轉(zhuǎn)化成硫代氨甲?；?，或-使硫代氨甲酰基轉(zhuǎn)化成甲基硫亞氨基團，或-將甲基硫亞氨基轉(zhuǎn)化成脒基，-加NH2OH使氰基轉(zhuǎn)化成C(＝NH)-NHOH基團，或-將C(＝NH)-NHOH基團轉(zhuǎn)化成脒基，-將CH2NH2基團轉(zhuǎn)化成烷氧氨基甲基，或-將1，2，4-氧雜二唑或1，2，4-氧雜二唑啉酮基團轉(zhuǎn)化成脒基基團，和/或在于(d)用酸或堿將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成其一種鹽。
6.制備藥物組合物的方法，其特征在于使權利要求1中式Ⅰ化合物和/或一種其生理上可接受的鹽與至少一種固體，液體或半液體賦形劑或輔助物質(zhì)一起，轉(zhuǎn)化成一種合適的給藥制型。
7.藥物組合物，其特征在于至少含有一種權利要求1中式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽。
8.權利要求1中式Ⅰ化合物和/或其一種生理上可接受的鹽用于控制疾病的用途。
9.權利要求1中式Ⅰ化合物和/或其一種生理上可接受的鹽用于制備藥物的用途。
全文摘要
式I化合物及其相應的5，6，7，8—四氫咪唑[1，2-α[吡啶衍生物，以及它們生理上可接受的鹽和/或溶劑化物，可以抑制纖維蛋白原與相應受體的聯(lián)結(jié)，從而可用來治療血栓形成，骨質(zhì)疏松，腫瘤病，中風，心肌梗死，發(fā)炎，動脈硬化和溶骨性疾病。
文檔編號A61K31/44GK1111630SQ9510197
公開日1995年11月15日 申請日期1995年2月15日 優(yōu)先權日1994年2月19日
發(fā)明者H·朱拉西克, J·甘特, H·沃茲格, S·伯諾塔特-丹尼洛斯基, G·梅爾澤 申請人:默克專利股份有限公司