專利名稱：2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物及其制法和醫(yī)療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物，其制法及其在醫(yī)療方面的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物相應(yīng)于通式(Ⅰ)
其中x代表由氫、氟和氯原子和甲基、1-甲基乙基和甲氧基中選擇的一個(gè)或幾個(gè)取代基，n代表2或3，m代表1，在此情況下p為1，或者m代表0，在此情況下p為2，q代表0或1，和R1代表氫原子。
本發(fā)明化合物可以呈堿或與酸的加成鹽的形式，以及呈純的對映體或?qū)τ丑w的混合物形式，例如外消旋體。
按照本發(fā)明，根據(jù)由下邊反應(yīng)式1和反應(yīng)式2所述的兩種方法中的一種可以制備通式(Ⅰ)的化合物。
反應(yīng)式1只是涉及通式(Ⅰ)中m＝p＝1和q＝0的化合物，這相應(yīng)于通式(Ⅰ′)。
根據(jù)此反應(yīng)式，在2-丁酮中，在無機(jī)堿例如碳酸鉀的存在下，于80℃，使式(Ⅱ′)的取代哌啶和通式(Ⅲ)的苯氧烷基鹵反應(yīng)，在通式Ⅲ中，x和n定義如前述，Y表示氯原子或溴原子。然后，得到的縮醛經(jīng)水解例如用鹽酸轉(zhuǎn)化成通式(Ⅳ′)的酮。
當(dāng)所有取代基X均不是鹵素原子時(shí)，可以在氫氣氛中，在脂肪醇如甲醇中，在10%的鈀/炭存在下，通過與氨反應(yīng)，將通式(Ⅳ′)的酮轉(zhuǎn)化成通式(Ⅴ′)的胺。
當(dāng)一個(gè)取代基X是鹵素原子時(shí)，可以在含水乙醇中使通式(Ⅳ′)的酮和甲氧基胺反應(yīng)，然后用堿金屬氫化物如氫化鋰鋁，在醚溶劑如四氫呋喃中還原得到的肟，制得通式(Ⅴ′)的胺。
在非質(zhì)子傳遞溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺中，在無機(jī)堿如碳酸鉀存在下，于20～40℃下，使式(Ⅴ′)的胺和式(Ⅵ)的2-氯嘧啶-4-甲酰胺反應(yīng)，得到通式(Ⅰ′)的2-氨基嘧啶-4-甲酰胺。
式(Ⅱ′)的取代哌啶，或1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷在商業(yè)上有售。
通式(Ⅲ)的苯氧基烷基鹵可以按照類似于J.Pharm.Sci.，1984，73/9，1241～1244或者Synthesis，1990，1069～1071中所述的方法制備。
式(Ⅵ)的2-氯嘧啶-4-甲酰胺可以由2-氯嘧啶-4-甲腈出發(fā)在甲酸中用HCl氣體處理來制備，所述的腈本身按照J(rèn).Het.Chem.，1964，1，130～133中所述的方法制備。
根據(jù)下述反應(yīng)式2，首先在非質(zhì)子傳遞溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，在堿如無機(jī)堿如碳酸鉀的存在下，于40～100℃，使通式(Ⅱ)的胺(其中m、p、q和R1均如前面所定義，R代表胺的保護(hù)基，例如芐氧羰基或叔丁氧羰基)和通式(Ⅲ)的苯氧基烷基鹵(其中X和n均如前面所定義，Y代表氯或溴原子)進(jìn)行反應(yīng)。
得到通式(Ⅳ)的二胺，然后根據(jù)保護(hù)基R的性質(zhì)，用類似于文獻(xiàn)中所述的方法將其脫保護(hù)，例如在鈀炭存在下加氫(在芐氧羰基的情況下)，或者在二氯甲烷中與三氟乙酸反應(yīng)(在叔丁氧羰基的情況下)。
得到通式(Ⅴ)的二胺，最后在非質(zhì)子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在堿如無機(jī)堿如碳酸鉀的存在下，于20～60℃使二胺與式(Ⅵ)的2-氯嘧啶-4-甲酰胺反應(yīng)。
其中q代表1的通式(Ⅱ)的被保護(hù)二胺可以用與在專利DE-2831431.EP-410278和EP-417698中所述的合成哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯(q＝0)類似的方法制備。
通式(Ⅲ)的苯氧基烷基鹵和通式(Ⅵ)的2-氯嘧啶-4-甲酰胺可以按反應(yīng)式1所述方法制備。
下邊諸實(shí)施例詳細(xì)說明制備按本發(fā)明的一些化合物的方法。元素微量分析及紅外和核磁共振光譜證實(shí)了得到產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。在標(biāo)題中括號內(nèi)的編號相應(yīng)于后面給出的表中的編號。
實(shí)施例1(化合物1)2-[1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺鹽酸鹽1.1.8-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷在一個(gè)1升的園底燒瓶中，加入32.2克(0.139摩爾)2-(2-甲氧基苯氧基)乙基溴、19.95克(0.139摩爾)1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷、28.8克(0.208摩爾)碳酸鉀和322毫升2-丁酮。加熱并攪拌混合物至溶劑回流7小時(shí)。冷卻該混合物，經(jīng)過濾除去不溶物并在減壓下濃縮濾液，得到40.8克油狀物。
1.2.1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-4-酮將40.8克(0.139摩爾)8-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷溶解在408毫升醋酸和40.8毫升濃鹽酸中。將反應(yīng)混合物升溫至回流溫度30分鐘。在減壓下濃縮該混合物然后再用一點(diǎn)水和二氯甲烷處理殘余物。用濃氨水堿化該溶液，用二氯甲烷抽提，然后用硫酸鎂干燥有機(jī)相，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。在異丙醇中將得到的固體重結(jié)晶，得到25.4克產(chǎn)物。
熔點(diǎn)73～75℃。
1.3.1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-4-胺鹽酸鹽。
在一個(gè)500毫升Parr裝置的燒瓶中，加入5.4克(0.0216摩爾)1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-4-酮和200毫升甲醇。用冰浴將混合物冷卻并用氨將溶液飽和，然后加入0.5克10%的鈀炭。在常壓和氫氣氛下攪拌該混合物5小時(shí)，然后過濾和在減壓下濃縮濾液。
制備化合物的鹽酸鹽，在異丙醇/醋酸乙酯混合物中重結(jié)晶。得到2.2克化合物。
熔點(diǎn)128～131℃。
1.4.2-[1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺鹽酸鹽在一個(gè)100毫升園底燒瓶中，加入2.1克(0.0073摩爾)1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-4-胺，1.15克(0.0073摩爾)2-氯嘧啶-4-甲酰胺和3克(0.0219摩爾)碳酸鉀在42毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。
在室溫下，將混合物攪拌48小時(shí)，將其倒入水中，然后用醋酸乙酯抽提3次。用水洗有機(jī)相1次，將其用硫酸鈉干燥，將其過濾并在減壓下濃縮濾液。在異丙醇中重結(jié)晶，得到0.7克堿。
在二氯甲烷和異丙醇的混合物中的該堿溶液中加入19毫升0.1N在異丙醇中的鹽酸溶液。在減壓下蒸發(fā)溶劑并在異丙醇中將鹽酸鹽重結(jié)晶，得到0.26克化合物。
熔點(diǎn)194～196℃。
實(shí)施例2(化合物2)2-[1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺鹽酸鹽2.1.8-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷在250毫升2-丁酮中加入21.91克(0.1摩爾)2-(4-氟苯氧基)乙基溴，14.32克(0.1摩爾)1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷和20.73克(0.15摩爾)碳酸鉀，并加熱混合物沸騰7小時(shí)。
將混合物冷卻至室溫，過濾，用200毫升乙醚洗不溶物，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。得到29克黃色油狀物，直接用于下一步中。
2.2.1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-酮在28.13克(0.1摩爾)8-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷在300毫升醋酸中的溶液中，加入30毫升濃鹽酸。加熱混合物沸騰1小時(shí)，在減壓下將其蒸發(fā)，向殘余物中加入150毫升1N的氫氧化鈉溶液，并用二氯甲烷抽提。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾和在減壓下蒸發(fā)溶劑。得到24.9克產(chǎn)物，直接用于下邊步驟中。
2.3.1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-胺將20.15克(0.085摩爾)1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-酮，10.65克(0.1275摩爾)甲氧基胺鹽酸鹽和11.51克(0.140摩爾)醋酸鈉加入300毫升乙醇和80毫升水中，并加熱混合物2小時(shí)。
蒸發(fā)乙醇，加入100毫升水并用二氯甲烷抽提。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾和在減壓下蒸發(fā)。使4.84克(0.127摩爾)氫化鋰鋁懸浮在150毫升四氫呋喃中，然后滴加前邊得到的粗產(chǎn)物。加熱該混合物回流18小時(shí)。
用5毫升氫氧化鈉溶液水解過量的氫化物，在硫酸鎂上過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。再用水處理殘余物，加入100毫升2N氫氧化鈉溶液，并用二氯甲烷抽提。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)溶劑。得到堿形式的化合物。
加入在800毫升0.1N異丙醇中的鹽酸溶液制備鹽酸鹽。得到9.93克化合物。
熔點(diǎn)159～162℃。
2.4.2-[1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺鹽酸鹽在氬氣下，將5.5克(0.02摩爾)1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-胺，3.15克(0.02摩爾)2-氯嘧啶-4-甲酰胺，6.91克(0.05摩爾)碳酸鉀和0.4碘化鈉懸浮在40毫升的N，N-二甲基甲酰胺中。
在室溫下攪拌該混合物17小時(shí)，然后在40～45℃下攪拌8小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，將其倒入150毫升的水中并用醋酸乙酯抽提。用水洗有機(jī)相，用硫酸鎂將其干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。在硅膠柱上用色譜法層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇97.5/2.5～90/10)之后，得到4.95克堿。
通過與0.1N在異丙醇中的鹽酸溶液反應(yīng)制備鹽酸鹽。在乙醇中重結(jié)晶之后，得到4.1克化合物。
熔點(diǎn)202～205℃。
實(shí)施例3(化合物8)2-[[[1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基]甲基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽。
3.1.[[1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基]甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在一個(gè)250毫升的三頸園底燒瓶中，加入6.8克(0.031摩爾)2-(4-氟苯氧基)乙基溴，6.0克(0.028摩爾)[(哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，5.8克碳酸鉀和60毫升N，N-二甲基甲酰胺，在氬氣氣氛和90～100℃下加熱混合物8小時(shí)。
將該混合物冷卻至室溫，將其倒入250毫升水中，并用醋酸乙酯抽提。用水洗有機(jī)相，將其用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。
在硅膠柱上用色譜法層析純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇98/2～92/8)之后，分離出9克油狀產(chǎn)物，直接用于以后步驟中。
3.2.1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-甲胺在一個(gè)500毫升的三頸園底燒瓶中，加入8.8克(0.025摩爾)[[1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，90毫升二氯甲烷和90毫升三氟乙酸，并在40℃加熱混合物4.5小時(shí)。
在減壓下將該混合物濃縮，在粗殘余物中加入200毫升1N氫氧化鈉溶液，并用二氯甲烷抽提。
用水洗有機(jī)相，將其用硫酸鎂干燥，將其過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。
得到6.2克黃色油狀物直接用于以后步驟中。
3.3.2-[[[1-(2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基]甲基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽在氬氣氛下，制得3.1克(0.0123摩爾)1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-甲胺，2.0克(0.0127摩爾)2-氯嘧啶-4-甲酰胺，2.55克(0.0185摩爾)碳酸鉀，0.3克碘化鈉和65毫升N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液，并在60℃加熱7.5小時(shí)。
將其冷卻至室溫，將其倒入150毫升水中，用醋酸乙酯抽提，用水洗有機(jī)相，用硫酸鎂將其干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。再用乙醚處理殘余物，得到3.5克堿。
將1.07克(0.009摩爾)富馬酸在100毫升乙醇中的溶液加入3.45克(0.009摩爾)堿在200毫升乙醇中的溶液中制備富馬酸鹽。在減壓下蒸發(fā)溶劑并在異丙醇中重結(jié)晶殘余物。
最后得到2.9酸式富馬酸鹽。
熔點(diǎn)167～169.5℃。
實(shí)施例4(化合物10)2-[[[1-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-3-基]甲基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽4.1.[[1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-3-基]甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在一個(gè)150毫升Keller燒瓶中，加入4.62克(0.02摩爾)2-(2-甲氧基苯氧基)乙基溴，4.29克(0.02摩爾)[(哌啶-3-基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，3.32克(0.024摩爾)碳酸鉀和40毫升N，N-二甲基甲酰胺，在氬氣氛中和80～90℃之間將混合物加熱6小時(shí)。將其冷卻至室溫，倒入500毫升水中，并用醋酸乙酯抽提。用水洗有機(jī)相，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。
用石油醚處理殘余物，得到6.8克固體，直接用于以后的步驟中。
熔點(diǎn)78～79℃。
4.2.1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-3-甲胺在一個(gè)250毫升園底燒瓶中，加入6.8克(0.0186摩爾)[[1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-3-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，55毫升二氯甲烷和55毫升三氟乙酸，并在40℃加熱混合物4.5小時(shí)。
在減壓下濃縮該混合物，在粗殘余物中加入200毫升1N氫氧化鈉溶液，并用二氯甲烷抽提。
用水洗有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)溶劑。
得到4.76克淺黃色油狀物，直接用于以后步驟中。
4.3.2-[[[1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-3-基]甲基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽在氬氣氛中，制備4.76克(0.018摩爾)1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-3-甲胺，2.84克(0.018摩爾)2-氯嘧啶-4-甲酰胺，3克(0.0216摩爾)碳酸鉀，0.3克碘化鈉和36毫升N，N-二甲基甲酰胺懸浮液，在室溫下攪拌混合物24小時(shí)。
將該混合物倒入500毫升水中，用醋酸乙酯抽提，用水洗有機(jī)相，用硫酸鎂將其干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。
在硅膠柱上用色譜法純化殘余物之后(洗脫劑二氯甲烷/甲醇98/2～90/10)，最后分離出4.4克堿。
將1.33克(0.0114摩爾)富馬酸在100毫升乙醇中的溶液加入4.4克(0.0114摩爾)堿在100毫升乙醇中的溶液中制備富馬酸鹽。在減壓下蒸發(fā)溶劑并在異丙醇和乙醇混合物中重結(jié)晶殘余物。
最后得到2.65克酸式富馬酸鹽。
熔點(diǎn)154～156℃實(shí)施例5(化合物4)2-[1-[2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽5.1.[1-[2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]乙基]哌啶-4-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在一個(gè)250毫升的三頸園底燒瓶中，加入5.48克(0.0231摩爾)2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]-乙基溴，3.87克(0.0193摩爾)(哌啶-4-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，4.0克(0.029摩爾)碳酸鉀和40毫升N，N-二甲基甲酰胺，在氬氣氛中將混合物在90～100℃之間加熱8小時(shí)。
將混合物冷卻至室溫，將其倒入200毫升水中并用醋酸乙酯抽提。用水洗有機(jī)相，將其用硫酸鎂干燥，將有機(jī)相過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。在硅膠柱上用色譜法純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇(98/2～95/5)混合物進(jìn)行洗脫。得到7.1克無定形固體，直接用于以后的步驟中。
5.2.1-[2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]乙基]哌啶-4-胺在一個(gè)250毫升的三頸園底燒瓶中，加入7.0克(0.0186摩爾)的[1-[2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]乙基]哌啶-4-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，70毫升二氯甲烷和70毫升三氟乙酸，并在40℃加熱混合物4小時(shí)。
用150毫升二氯甲烷稀釋該混合物，將其冷卻至0℃，并向里邊通氨氣流。經(jīng)過濾除去不溶物，在減壓下蒸發(fā)溶劑，再用二氯甲烷處理殘余物，用硫酸鎂干燥此溶液，將其過濾并在減壓下蒸發(fā)。
得到5.05克桔黃色油狀物，直接用于以后步驟中。
5.3.2-[1-[2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽在氬氣氛下，制備3.4克(0.0123摩爾)1-[2-[5-甲基-2(1-甲基乙基)苯氧基]乙基]哌啶-4-胺，2.0克(0.0127摩爾)2-氯嘧啶-4-甲酰胺，2.55克(0.0185摩爾)碳酸鉀，0.3克碘化鈉和65毫升N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液，將其在60℃加熱7.5小時(shí)。
將混合物冷卻至室溫，將其倒入150毫升水中，用醋酸乙酯抽提，用水洗有機(jī)相，將其用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。用乙醚處理殘余物，得到3.4克堿，在甲苯中重結(jié)晶，得到2.6克白色固體。
熔點(diǎn)157.5～160℃為了制備富馬酸鹽，將其溶解于150毫升乙醇中，加入0.76克(0.0064摩爾)富馬酸在100毫升乙醇中的溶液，在減壓下蒸發(fā)溶劑，并在甲醇中重結(jié)晶殘余物。
最后得到3.6克酸式富馬酸鹽。
熔點(diǎn)241-244℃。
實(shí)施例6(化合物5)
2-[1-[3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽6.1.[1-[3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在一個(gè)250毫升三頸園底燒瓶中，加入6.35克(0.0241摩爾)3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)丙基溴，4.37克(0.0218摩爾)(哌啶-4-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，4.5克碳酸鉀和45毫升N，N-二甲基甲酰胺，在氬氣氛下，將混合物在90～100℃加熱8.5小時(shí)。
將混合物冷卻至室溫，倒入250毫升水中，用醋酸乙酯抽提。用水洗有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，將其過濾并在減壓下蒸發(fā)。在硅膠柱上經(jīng)色譜法純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇(97/3～92/8)混合物洗脫。得到7.3克無定形固體，直接用于以后步驟中。
6.2.1-[3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯基]哌啶-4-胺在一個(gè)250毫升的三頸園底燒瓶中，加入5.7克(0.0149摩爾)[1-[3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，60毫升二氯甲烷和60毫升三氟乙酸，在40℃加熱混合物4小時(shí)。
用200毫升二氯甲烷將該混合物稀釋，將其冷卻至0℃，并向里邊通入氨氣。經(jīng)過濾除去不溶物，在減壓下蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷處理殘余物，用硫酸鎂干燥溶液，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。
得到4.1克桔黃色油狀物，直接用于下邊步驟中。
6.3.2-[1-[3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽在氬氣氛下，制備3.5克(0.0123摩爾)1-[3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-胺，2.0克(0.0127摩爾)2-氯嘧啶-4-甲酰胺，2.55克(0.0158摩爾)碳酸鉀，0.3碘化鈉和65毫升N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液，并將其在60℃加熱7小時(shí)。
將混合物冷卻至室溫，倒入150毫升水中，用醋酸乙酯抽提，用水洗有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。用乙醚處理殘余物，得到3.3克堿，在甲苯中重結(jié)晶，得到2.55克固體。
將后者溶解在150毫升乙醇中，加入0.74克(0.00632摩爾)富馬酸在80毫升乙醇中的溶液，在減壓下蒸發(fā)溶劑并在甲醇中重結(jié)晶殘余物。
最終得到2.5克酸式富馬酸鹽。
熔點(diǎn)244.5～247℃。
下表說明根據(jù)本發(fā)明的一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
注在X欄內(nèi)，“iC3H7”表示1-甲基乙基;在“鹽”欄內(nèi)，“HCl”表示鹽酸鹽，“fum.”表示富馬酸鹽(每1摩爾二酸1摩爾堿)和“2/3fum.”表示由2摩爾堿和3摩爾二酸組成的富馬酸鹽。
對本發(fā)明的化合物已進(jìn)行了有關(guān)其作為下泌尿器α1-腎上腺素能受體拮抗劑的活性研究。
用離體的免尿道對本發(fā)明化合物的體外活性進(jìn)行了研究。
按照Ueda等人在Eur.J.Pharmacol.，(1984)，103，249～254中所述方法，制得成年兔尿道環(huán)形體，然后，在對去甲腎上腺素致敏之后，在有和沒有要研究的化合物的存在下，測苯福林的濃度-響應(yīng)曲線。
通過計(jì)算pA2，評價(jià)各種化合物對α1-腎上腺素能的拮抗能力，pA2表示拮抗劑摩爾濃度的反對數(shù)，在該濃度下，興奮劑濃度加倍才能產(chǎn)生和在沒有拮抗劑的存在下的同樣的作用。
本發(fā)明化合物的pA2約為5.5～9。
對本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性的研究是用被麻醉的貓進(jìn)行的，研究了它們對刺激下腹部交感神經(jīng)纖維所引起的尿道高度緊張的作用。
用戊巴比妥鈉將成年雄貓麻醉，按Theobald，J.Auton.Pharmac.，(1983)，3，235～239的方法準(zhǔn)備，目的是通過刺激下腹神經(jīng)的交感神經(jīng)纖維而造成尿道高度緊張。在靜脈注入要研究的化合物之前和之后(累積劑量為1～1000微克/千克)記下尿道對電刺激下腹神經(jīng)的收縮響應(yīng)。
通過計(jì)算ID50值，評價(jià)各種化合物對α1-腎上腺素能的拮抗能力，ID50為抑制50%尿道的高度緊張的劑量。
本發(fā)明化合物的ID50值約為0.01～1毫克/千克。
試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在體外對受α1-腎上腺素能興奮劑(苯福林)刺激的下泌尿器(尿道)平滑肌的α1-腎上腺素能受體具有拮抗活性。
在體內(nèi)，它們抑制由于刺激交感神經(jīng)而引起的尿道高度緊張。
因此，本發(fā)明的化合物可以用于在下泌尿器與α1-腎上腺素能系統(tǒng)作用過強(qiáng)有關(guān)的疾病和感染的癥狀治療，特別是治療前列腺良性肥大，排尿困難和尿頻。
為此，它們可以以適于經(jīng)腸道或不經(jīng)腸道給藥的、與藥物賦形劑結(jié)合在一起的任何形式給藥，如片劑、糖衣丸、膠囊劑、囊劑、口服或注射用溶液或懸浮液、或栓劑，這些劑型允許日劑量為0.5～500毫克活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.呈純對映體或?qū)τ丑w混合物形式，相應(yīng)于通式(I)的化合物，
其中X代表一個(gè)或幾個(gè)由氫、氟和氯原子和甲基、1-甲基乙基和甲氧基中選擇的取代基，n代表2或3，m代表1，在此情況下，p為1，或者m代表0，在此情況下，p為2，q代表0或1，和R1代表氫原子，該化合物呈堿或與酸的加成鹽的形式。
2.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于，首先在非質(zhì)子傳遞溶劑中，在堿存在下，將通式(Ⅱ)的胺與通式(Ⅲ)的苯氧基烷基鹵反應(yīng)，以制得通式(Ⅳ)的二胺，
其中m、p、q和R1均如上所定義，R代表胺的保護(hù)基，
其中X和n如上所定義和Y代表氯或溴原子，
然后將其脫保護(hù)，以得到通式(Ⅴ)的二胺
最后在非質(zhì)子傳遞溶劑中，在堿存在下，使之與2-氯嘧啶-4-甲酰胺反應(yīng)。
3.一種藥物，其特征在于由權(quán)利要求1的化合物組成。
4.一種藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1的化合物和任何適當(dāng)?shù)馁x形劑相結(jié)合。
全文摘要
呈純對映體或?qū)τ丑w的混合物形式，相應(yīng)于通式(I)的化合物及其在醫(yī)療方面的應(yīng)用。通式(I)中，X代表由氫、氟和氯原子和甲基、1-甲基乙基和甲氧基中選擇的一個(gè)或幾個(gè)取代基，n代表2或3，m代表1，在此情況下p為1，或者m代表0，在此情況下p為2，q代表0或1，R
文檔編號A61P13/08GK1067887SQ9210507
公開日1993年1月13日 申請日期1992年6月26日 優(yōu)先權(quán)日1991年6月27日
發(fā)明者P·喬治, C·馬盧瓦塞爾, B·馬拉布特, J·-P·默里 申請人:合成實(shí)驗(yàn)室公司