專利名稱：結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物材料技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
聚羧酸甜菜堿(PCB, Polycarboxybetaine)在聚甜菜堿化合物中有著悠久的歷史。最近證實(shí)，PCB在單一蛋白質(zhì)溶液或復(fù)雜介質(zhì)中通過(guò)SPR (Surface pIasmonresonance,表面等離子共振)檢測(cè)不到非特殊蛋白質(zhì)的吸附(〈O. 3ng. cm —2)。這是其它物質(zhì)很難達(dá)到的，甚至是PEG (Ployethylene glycol,聚乙二醇)。PCB的另外一個(gè)獨(dú)特之處是能夠在水解過(guò)程中通過(guò)酯基取代羧基而制得，而聚羧酸甜菜堿酯是帶有正電荷的，這種陽(yáng)離子的聚羧酸甜菜堿酯在與蛋白質(zhì)、DNA和細(xì)菌相互作用時(shí)產(chǎn)生特殊性質(zhì)。Cheng 等(Angewandte Chemie-1nternational Edition, 2008, 47(46), 8831-8834.以及Langmuir, 2001, 17 (9)，2841-2850.)研究發(fā)現(xiàn),羧酸甜菜堿酯聚合物集抗菌、自潔以及防污等優(yōu)點(diǎn)于一身。其具體過(guò)程是聚羧酸甜菜堿酯帶正電，能殺死99. 9%的大腸桿菌；當(dāng)其水解成兩性離子聚合物聚羧酸甜菜堿時(shí)會(huì)釋放已死亡的細(xì)菌，因此可以實(shí)現(xiàn)材料的自清潔；而水解后的兩性羧酸甜菜堿聚合物又能阻抗蛋白吸附，具有防污的功能。由于這類具有殺菌作用的PCB酯在自身的水解過(guò)程中能夠轉(zhuǎn)化成無(wú)毒、無(wú)污染的兩性離子聚合物PCB，它們?cè)趶V泛的應(yīng)用領(lǐng)域中是非常有前景的。功能性和超低污染PCB在生物醫(yī)藥領(lǐng)域尤其受歡迎，同時(shí)也是PEG的良好替代物。以PCB為基礎(chǔ)的材料能夠用于制備多功能性的納米顆粒，如定位、診斷和與單納米粒子結(jié)合的藥物輸送，具細(xì)胞黏附性基團(tuán)和物質(zhì)生長(zhǎng)因子的多功能組織支架，還有 在同一表面上具有很多不同生物識(shí)別因子的蛋白芯片。從目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于甜菜堿的研究來(lái)看，關(guān)于甜菜堿的聚合方式主要是自由基聚合和原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP,Atom transfer radical polymerization)接枝。傳統(tǒng)的自由基聚合易發(fā)生鏈終止和鏈轉(zhuǎn)移，分子結(jié)構(gòu)不可控，也無(wú)法調(diào)節(jié)甜菜堿基團(tuán)的分布，大大影響了聚合物的性能以及實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性。而另一部分研究主要集中在將PCB酯通過(guò)表面引發(fā)原子轉(zhuǎn)移自由基聚合接枝到金和玻璃表面上。將ATRP用于材料表面的聚合改性，能充分發(fā)揮“可控”與“活性”的特點(diǎn)，但是也不可避免的存在一些問(wèn)題。比如=ATRP反應(yīng)條件苛刻必須在無(wú)氧環(huán)境下操作；ATRP反應(yīng)過(guò)程中必須使用的催化劑和配位劑價(jià)格較高，反應(yīng)產(chǎn)物中的催化劑殘留的去除也是較難的課題；并且，目前可用于ATRP接枝的材料主要是金和玻璃，接枝表面有待拓展等等。而可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合法(RAFT, Reversibleaddition-fragmentation chain transfer polymerization)米用雙硫酉旨為鏈轉(zhuǎn)移劑進(jìn)行新的可控自由基聚合，在傳統(tǒng)自由基聚合體系中加入雙硫酯或其衍生物等作為鏈轉(zhuǎn)移劑，可得到分子量可控，多分散性系數(shù)較小的聚合物，并可進(jìn)行活性嵌段聚合。RAFT聚合除具有活性聚合的基本特征外，與其它可控自由基聚合特別是ATRP反應(yīng)相比，RAFT聚合還具有如下特點(diǎn)單體適用范圍較廣，可用于含有羧基、羥基、二烷胺基等特殊官能團(tuán)烯類單體的聚合；RAFT聚合所要求的聚合條件溫和，可在傳統(tǒng)的自由基聚合條件下進(jìn)行，適合的反應(yīng)溫度范圍較寬，且反應(yīng)過(guò)程無(wú)需保護(hù)和解保護(hù)等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的是改進(jìn)甜菜堿酯類聚合物的聚合方法，克服自由基聚合以及原子轉(zhuǎn)移自由基聚合的種種缺點(diǎn)，在傳統(tǒng)自由基的反應(yīng)條件下運(yùn)用RAFT聚合方法，提供一種具有抗菌、自潔以及防污功能的結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠。本發(fā)明的另一目的是在于提供所述的結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠的制備方法。本發(fā)明的再一目的是在于提供所述的結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠的應(yīng)用。本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠，包含以下按重量份計(jì)的組分
羧酸甜菜堿酯0.2 0.9重量份 N-異丙基丙烯酰胺0.3 I重量份 引發(fā)劑0.005 0.01重量份 交聯(lián)劑0.03 0.07重量份
RAFT試劑0.01重量份
溶劑5 9重量份所述的羧酸甜菜堿酯的結(jié)構(gòu)式如式I所示
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠，其特征在于包含以下按重量份計(jì)的組分 羧酸甜菜堿酯O. 2 O. 9重量份； N-異丙基丙烯酰胺 O. 3 I重量份； 引發(fā)劑O. 005 O. Ol重量份； 交聯(lián)劑O. 03 O. 07重量份； RAFT試劑O. OI重量份； 溶劑5 9重量份； 所述的羧酸甜菜堿酯的結(jié)構(gòu)式如式I所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠，其特征在于所述的引發(fā)劑為油溶性引發(fā)劑或水溶性引發(fā)劑；其中油溶性引發(fā)劑為2，2’ -偶氮二異丁腈、2，2’ -偶氮二(4-甲氧基-2，4- 二甲戊基腈)、1，I’ -偶氮二(1-環(huán)己甲腈)、過(guò)乙酸叔丁酯、過(guò)苯甲酸叔丁酯或過(guò)氧化二碳酸二異丙酯中的至少一種；水溶性引發(fā)劑為過(guò)硫酸銨、過(guò)硫酸鈉、過(guò)硫酸鉀、偶氮二氰基戊酸(V-501)、偶氮二異丁脒鹽酸鹽、偶氮二異丁咪唑啉鹽酸鹽或2，2’ -偶氮二(2-羧乙基)-2-異丁脒中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠，其特征在于所述交聯(lián)劑為N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺、二甲基丙烯酸二甘醇酯或二甲基丙烯酸乙二醇酯中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠，其特征在于所述的RAFT試劑為二硫代苯甲酸芐酯，二硫代苯甲酸異丁酯、2-(2-羧基乙基硫烷硫代羧基)丙酸、4-氰基二硫代苯甲酰戊酸、羧甲基硫代笨甲酸酯、N，N-二甲基二硫代苯甲酰乙酰胺、N, N-二甲基二硫代苯甲酰丙酰胺、N-咔唑二硫代甲酸氰基戊酸中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠，其特征在于所述的RAFT試劑中二硫代苯甲酸芐酯和二硫代苯甲酸異丁酯的制備方法具體操作包括以下過(guò)程 取無(wú)水THF250ml、溴苯62. 8g和鎂屑10g，室溫下混合制備苯基溴化鎂。再將溶液加熱至40 70°C，并在15min內(nèi)加入二硫化碳30. 44g，同時(shí)將反應(yīng)溫度控制在40 65°C反應(yīng)I 4h得到黑褐色溶液；滴入鹵化物76. 95ml，保持50 90°C反應(yīng)2 6h ;反應(yīng)完畢，向反應(yīng)混合液中加入1500 2500ml冰水，并用乙醚多次萃取，醚層依次用水、碳酸氫鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥后，過(guò)濾，減壓蒸餾的紅色油狀粘稠液體即為制得的RAFT試劑；所述的鹵化物為芐基溴或異丁基溴；當(dāng)所述的鹵化物為芐基溴時(shí)，制備獲得的RAFT試劑為二硫代苯甲酸芐酯；當(dāng)所述的鹵化物為異丁基溴時(shí)，制備獲得的RAFT試劑為二硫代苯甲酸異丁酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠的制備方法，其特征在于所述的結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠的制備方法可以采取一步法或多步梯度法兩種方法進(jìn)行共聚制備。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠的制備方法，其特征在于所述的結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠的一步法制備步驟如下 取O. 2 O. 9重量份羧酸甜菜堿酯、O. 3 I重量份N-異丙基丙烯酰胺、O. 03 O. 07重量份重量份交聯(lián)劑、O. 01重量份份RAFT試劑、5 9重量份去離子水，攪拌溶解，將O. 005 O.01重量份引發(fā)劑加入并攪拌均勻，抽真空通氮?dú)夥磸?fù)3 9次，氮?dú)夥諊Ｗo(hù)下，上述混合物在35 75°C反應(yīng)24 48h，得到含有未反應(yīng)單體分子的甜菜堿酯類智能水凝膠，取出凝膠，在去離子水中浸泡2周，每間隔12h更換一次水，以除去未反應(yīng)的單體分子，得到甜菜堿酯類智能水凝膠。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠的制備方法，其特征在于所述的結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠的多步梯度法制備步驟如下 取O. 2 O. 9重量份羧酸甜菜堿酯、O. 01重量份RAFT試劑、O. 0025 O. 005重量份引發(fā)劑、2 4重量份去離子水，攪拌溶解，抽真空通氮?dú)夥磸?fù)3 9次，氮?dú)夥諊Ｗo(hù)下，溫度升至45 55°C，反應(yīng)12 24h小時(shí)后，得大分子RAFT試劑；接著再將O. 3 I重量份N-異丙基丙烯酰胺、O. 03 O. 07重量份交聯(lián)劑、O. 0025 O. 005重量份引發(fā)劑均勻分散于5 7重量份去離子水中，將上述混合均勻的溶液滴加到反應(yīng)體系中，在35 75°C下反應(yīng)12 24h，得到含有未反應(yīng)單體分子的甜菜堿酯類智能水凝膠，取出凝膠，在去離子水中浸泡2周，每間隔12h更換一次水，以除去未反應(yīng)的單體分子，得到甜菜堿酯類智能水凝膠。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠的制備方法，其特征在于所述的溶劑為去離子水或有機(jī)溶劑；所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、四氫呋喃、1，4-環(huán)氧乙烷、苯、甲苯中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠在制備可控藥物緩釋體系或可植入生物材料中的應(yīng)用，其特征在于所述可植入生物材料為人造軟骨或體內(nèi)生物傳感器。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠及制備方法和應(yīng)用。該結(jié)構(gòu)相對(duì)可控的甜菜堿酯類智能水凝膠包含以下按重量份計(jì)的組分羧酸甜菜堿酯0.2～0.9重量份、N-異丙基丙烯酰胺0.3～1重量份、引發(fā)劑0.005～0.01重量份、交聯(lián)劑0.03～0.07重量份、RAFT試劑0.01重量份、溶劑5～9重量份。運(yùn)用可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合(RAFT)方法進(jìn)行溶液聚合或者乳液聚合。獲得的結(jié)構(gòu)和分子量相對(duì)可控的甜菜堿酯類水凝膠具有殺菌、自潔以及防污等優(yōu)良性能。應(yīng)用于可控藥物緩釋體系及人造軟骨，體內(nèi)生物傳感器等可植入生物材料等方面。
文檔編號(hào)A61L27/16GK103059215SQ201210560249
公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2012年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月20日
發(fā)明者徐守萍, 曾仁昌, 皮丕輝, 蔡智奇, 文秀芳, 程江 申請(qǐng)人:華南理工大學(xué)