專利名稱：：血管內(nèi)膜肥厚抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種血管內(nèi)膜肥厚抑制劑，更具體地說，涉及一種含有2,6-二叔丁基苯酚衍生物作為活性成分的血管內(nèi)膜肥厚抑制劑。
背景技術(shù)：
：已知冠狀動(dòng)脈硬化是諸如心絞痛和心肌梗塞等缺血性心臟疾病的主要病因之一。動(dòng)脈硬化性內(nèi)膜肥厚引起的血管腔狹窄使心肌組織的營養(yǎng)及氧的供應(yīng)不足，從而誘發(fā)上述疾病。近年來，作為針對(duì)心絞痛和心肌梗塞等缺血性心臟疾病而研究出來的療法，經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)(以下簡稱“PTCA”)通過對(duì)位于冠狀動(dòng)脈狹窄部位的氣囊進(jìn)行充氣，是一種對(duì)血管進(jìn)行物理性地?cái)U(kuò)張的方法。不過，人們從該療法研究初期就已認(rèn)識(shí)到這樣一個(gè)問題，即在形成術(shù)后3至6個(gè)月內(nèi)，在治療部位發(fā)生再狹窄的頻率約為40％(見Circulation77，pp.361-371(1988))。迄今為止，人們?cè)噲D用抗凝固劑、抗血小板劑或?qū)ρ苤心て交〖?xì)胞增生具有抑制作用的藥物來預(yù)防由動(dòng)脈硬化性內(nèi)膜肥厚所引起的狹窄或PTCA后狹窄。因此對(duì)這類藥物進(jìn)行了廣泛研究(例如見JP2-121922A/90、JP3-83923A/91、JP3-118383A/91、JP4-99775A/92、JP4-154720A/92、JP6-135829A/94、JP6-206842A/94、JP7-25768A/95、JP7-149641A/95和JP7-223958A/95)。不過，已發(fā)現(xiàn)還沒有一種藥物在臨床上對(duì)由動(dòng)脈硬化性血管內(nèi)膜肥厚所引起的血管狹窄或由PTCA后血管內(nèi)膜肥厚所引起的再狹窄具有充分的抑制作用(見《日本臨床》52(增刊)pp.869-872(1994))。發(fā)明的公開本發(fā)明人為試圖解決上述問題而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由通式(1)代表的化合物對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的增生以及氣囊損傷肥厚模型的血管內(nèi)膜肥厚表現(xiàn)出突出的抑制效果其中X代表氧原子或式(2)基團(tuán)其中n代表一個(gè)0至2的整數(shù)；R1代表氫原子或酰基；R2代表氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R3代表低級(jí)烷基；R4、R5與R6可以相同或不同，代表氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R3與R4可共同構(gòu)成5元環(huán)；或者R5與R6可共同構(gòu)成環(huán)烷基或環(huán)烷基的環(huán)上任意一個(gè)或多個(gè)亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環(huán)；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并呋喃環(huán)、苯并[b]噻吩環(huán)、苯并[b]噻吩-1-氧化物環(huán)或苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物環(huán)時(shí)，則R6缺無。由通式(1)代表的化合物對(duì)缺血性器官病變?nèi)鐒?dòng)脈硬化、心肌梗塞及腦中風(fēng)的治療和預(yù)防有效，這一點(diǎn)已被公開(見JP6-206842A/94、WO94-08930和WO95-27710)。實(shí)施發(fā)明的最佳方式上述通式(1)中，作為?；膳e出乙?；⒓柞；?、丙?；?、苯甲?；⒈郊籽趸驶?、氨基乙?；?、N-甲基氨基乙酰基和N,N-二甲基氨基乙?；５图?jí)烷基指具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基等。低級(jí)鏈烯基指具有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基和戊烯基等。由R4、R5或R6代表的烷基是具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等。鏈烯基是具有2至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、香葉基和法呢基等。炔基是具有2至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如乙炔基、丙炔基和丁炔基等。芳基是自芳烴去掉一個(gè)氫原子的一價(jià)取代基，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基和菲基等?？杀蝗〈耐榛?、鏈烯基、炔基或芳基中的取代基包括鹵原子、低級(jí)烷基、羥基、氨基、烷氧基、芳氧基、硝基和三氟甲基等。由R3與R4構(gòu)成的5元環(huán)包括呋喃環(huán)、二氫呋喃環(huán)、噻吩環(huán)和二氫噻吩環(huán)等，它們分別與苯環(huán)共同構(gòu)成苯并呋喃環(huán)、二氫苯并呋喃環(huán)、苯并噻吩環(huán)和二氫苯并噻吩環(huán)等。環(huán)烷基是具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基等。環(huán)烷基的環(huán)上任意一個(gè)或多個(gè)亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環(huán)，該雜環(huán)例如四氫吡喃基等。當(dāng)通式(1)中的X為氧原子時(shí)，優(yōu)選以下取代基，即R1優(yōu)選為氫原子、乙?；?、苯甲氧基羰基、氨基乙?；?、N-甲基氨基乙?；騈,N-二甲氨基乙?；?，特優(yōu)選氫原子、乙酰基或N,N-二甲氨基乙?；?；R2優(yōu)選為氫原子、甲基或正丙基，特優(yōu)選氫原子；R3與R4優(yōu)選共同構(gòu)成呋喃環(huán)或二氫呋喃環(huán)，特優(yōu)選二氫呋喃環(huán)；R5優(yōu)選為氫原子、甲基、正丁基、正戊基、正己基或異戊基，特優(yōu)選正戊基；R6優(yōu)選為氫原子、甲基、正丁基、正戊基、正己基或異戊基，特優(yōu)選正戊基；或者R5與R6優(yōu)選共同構(gòu)成環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或四氫吡喃基，特優(yōu)選環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。當(dāng)通式(1)中的X為由通式(2)代表的基團(tuán)時(shí)其中n為一個(gè)0至2的整數(shù)，R1優(yōu)選為氫原子、乙酰基、苯甲氧基羰基、氨基乙?；-甲基氨基乙?；騈,N-二甲氨基乙?；?，特優(yōu)選氫原子、乙?；騈,N-二甲氨基乙?；?；R2優(yōu)選為氫原子、甲基或正丙基，特優(yōu)選氫原子；R3與R4優(yōu)選共同構(gòu)成噻吩環(huán)或二氫噻吩環(huán)，特優(yōu)選二氫噻吩環(huán)；R5優(yōu)選為氫原子、甲基、正丁基、正戊基、正己基或異戊基，特優(yōu)選正戊基；R6優(yōu)選為氫原子、甲基、正丁基、正戊基、正己基或異戊基，特優(yōu)選正戊基；或者R5與R6優(yōu)選共同構(gòu)成環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或四氫吡喃基，特優(yōu)選環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；n優(yōu)選為0或1，特優(yōu)選0。具體用于本發(fā)明抑制劑的化合物實(shí)例包括4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二乙基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正丙基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-辛基苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-辛基-2,3-二氫苯并呋喃、2,4,6-三叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二異丙基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二苯基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二芐基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2-氯甲基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)己烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)庚烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)辛烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-4’-四氫吡喃、5-羥基-4,6-二叔丁基-2,2-二甲基-7-丙基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基苯并呋喃、2,4,6-三叔丁基-5-羥基苯并呋喃、2,6-二叔丁基-3-甲基-4-丙氧基苯酚、4-烯丙氧基-2,6-二叔丁基-3-甲基苯酚、1,3-二(3,5-二叔丁基-4-羥基-2-甲基苯氧基)丙烷、4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正辛基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正庚基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正己基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、2,2-二異戊基-4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3(E),7(E),11-三烯基)-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4’,8’,12’-三甲基十三烷基)-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-(5-羥基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正戊基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基苯并[b]噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二乙基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正丙基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二異丙基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正丁基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二異戊基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正己基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正庚基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正辛基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二苯基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二芐基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3(E),7(E),11-三烯基)-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-正辛基-2,3-二氫苯并噻吩、2,4,6-三叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二甲基-7-正丙基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環(huán)戊烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環(huán)己烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環(huán)庚烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1'-環(huán)辛烷、4,6-二叔丁基-2-甲基-5-羥基苯并[b]噻吩、2,4,6-三叔丁基-5-羥基苯并[b]噻吩、4,6-二叔丁基-2-辛基-5-羥基苯并[b]噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-(N,N-二甲氨基甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8-二甲基-壬-3(E),7-二烯基)-2,3-二氫苯并噻吩、和4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8-二甲基壬基)-2,3-二氫苯并噻吩等。用于本發(fā)明的由式(1)代表的化合物可按照如JP6-206842A/94或WO95-27710所述的方法進(jìn)行合成。本發(fā)明的血管內(nèi)膜肥厚抑制劑可用于組成各種藥物組合物，該組合物含有有效成分通式(1)化合物以及生理學(xué)上無毒的固態(tài)或液態(tài)藥物載體。根據(jù)給藥途徑的不同，該組合物可以制成各種不同的劑型。適宜的劑型包括片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、混懸劑、乳液和注射液。適用的藥物載體例如可以使用常用的賦型劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、加溶劑、乳化劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑和溶劑。按照本發(fā)明的由式(1)代表的化合物以及上述藥物組合物可以口服給藥，或經(jīng)胃腸外途徑給藥，如靜脈內(nèi)注射或緩釋制劑，或經(jīng)局部途徑給藥，如通過導(dǎo)管給藥。抑制PTCA后再狹窄所需的式(1)化合物的實(shí)際劑量取決于病人的年齡、所治療疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑等等。不過，一般可接受的對(duì)成人有效的每日劑量例如在1至1000mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選為100至300mg。在需要使用該療法進(jìn)行治療時(shí)，上述劑量優(yōu)選分1至3次給病人服用。實(shí)施例現(xiàn)在參考下列實(shí)施例，將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，但是，這些實(shí)施例不應(yīng)被理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1至46的化合物按照J(rèn)P6-206842A/94所述的方法進(jìn)行合成。實(shí)施例14,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例24,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例35-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例44,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例55-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2,2-二乙基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例64,6-二叔丁基-2,2-二乙基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例74,6-二叔丁基-2,2-二正丙基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例84,6-二叔丁基-2,2-二正丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例95-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-(1-辛烯基)苯并呋喃實(shí)施例105-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-辛基苯并呋喃實(shí)施例114,6-二叔丁基-5-羥基-2-辛基苯并呋喃實(shí)施例124,6-二叔丁基-5-羥基-2-辛基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例132,4,6-三叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例144,6-二叔丁基-2,2-二異丙基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例154,6-二叔丁基-2,2-二苯基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例164,6-二叔丁基-2,2-二芐基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例174,6-二叔丁基-2-氯甲基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例184,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1'-環(huán)戊烷實(shí)施例194,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)己烷實(shí)施例204,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1'-環(huán)庚烷實(shí)施例214,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1'-環(huán)辛烷實(shí)施例224,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-4’-四氫吡喃實(shí)施例234-乙酰氧基-3,5-二叔丁基-1-(2-甲基-2-丙烯氧基)-2-丙基苯實(shí)施例245-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2,2-二甲基-7-丙基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例255-羥基-4,6-二叔丁基-2,2-二甲基-7-丙基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例265-乙酰氧基-4,6-二叔丁基苯并呋喃實(shí)施例274,6-二叔丁基-5-羥基苯并呋喃實(shí)施例284,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基苯并呋喃實(shí)施例292,4,6-三叔丁基-5-羥基苯并呋喃實(shí)施例301-乙酰氧基-2,6-二叔丁基-3-甲基-4-丙氧基苯實(shí)施例312,6-二叔丁基-3-甲基-4-丙氧基苯酚實(shí)施例321-乙酰氧基-4-烯丙氧基-2,6-二叔丁基-3-甲基苯實(shí)施例334-烯丙氧基-2,6-二叔丁基-3-甲基苯酚實(shí)施例341,3-二(4-乙酰氧基-3,5-二叔丁基-2-甲基苯氧基)丙烷實(shí)施例351,3-二(3,5-二叔丁基-4-羥基-2-甲基苯氧基)丙烷實(shí)施例364,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例374,6-二叔丁基-2,2-二正辛基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例384,6-二叔丁基-2,2-二正庚基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例394,6-二叔丁基-2,2-二正己基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例405-乙酰氧基-2,2-二異戊基-4,6-二叔丁基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例412,2-二異戊基-4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例425-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3(E),7(E),11-三烯基)-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例434,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3(E),7(E),11-三烯基)-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例444,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4’,8’,12’-三甲基十三烷基)-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例455-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-(5-羥基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例464,6-二叔丁基-5-羥基-2-(5-羥基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃實(shí)施例475-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-羥甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃將按照J(rèn)P206842A/94合成的4-乙酰氧基-3,5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯酚10.0g溶于200ml氯仿，向其中加入間氯過苯甲酸11.0g，然后加熱回流一晝夜。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入硫代硫酸鈉的飽和水溶液，混合物用氯仿萃取。有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌、無水硫酸鎂干燥，并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(含25％乙酸乙酯的正己烷)精制得到7.3g(收率70％)5-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-羥甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)，為無色油狀物。1H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.30(s,9H),1.37(s,9H),1.38(s,1.5H),1.45(s,1.5H),2.30(s,3H),3.06(d,0.5H,J=15.5Hz),3.16(d,0.5H,J=15.5Hz),3.38(d,0.5H,J=15.5Hz),3.52(d,0.5H,J=15.5Hz),3.58-3.72(m,2H),6.75(s,0.5H),6.76(s,0.5H)MS:334(M+)實(shí)施例484,6-二叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃在氮?dú)夥障?，?00mg5-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-羥甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃在7ml四氫呋喃中的溶液滴加到114mg氫化鋰鋁在3ml四氫呋喃的懸浮液中。反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)?；旌衔餃囟冉抵潦覝睾螅渭右宜嵋阴?，向其中加入10％氫氯酸，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析(含20％乙酸乙酯的正己烷)精制得到320mg(收率73％)4,6-二叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃，為白色固體。熔點(diǎn)126-128℃1H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.38(s,3H),1.40(s,9H),1.49(s,9H),2.04(bs,1H),3.14(d,1H,J=15.5Hz),3.45(d,1H,J=15.5Hz),3.59(d,2H,J=1.65Hz),4.74(s,1H),6.65(s,1H)IR(cm-1):3648,3448,2960MS:292(M+)實(shí)施例49至67的化合物按照WO95-27710所述的方法進(jìn)行合成。實(shí)施例495-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-2,3-二氫苯并噻吩實(shí)施例504,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正戊基-2,3-二氫苯并噻吩實(shí)施例514,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩實(shí)施例524,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并噻吩實(shí)施例535-乙酰氧基-4,6-二叔丁基苯并[b]噻吩實(shí)施例544,6-二叔丁基-5-羥基苯并[b]噻吩實(shí)施例555-乙酰氧基-4,6-二叔丁基二氫苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物實(shí)施例565-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2,3-二氫苯并噻吩-1,1-二氧化物實(shí)施例574,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩實(shí)施例584,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環(huán)己烷實(shí)施例595-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-碘甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩實(shí)施例605-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-(N,N-二甲氨基甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩實(shí)施例614,6-二叔丁基-5-羥基-2-(N,N-二甲氨基甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩實(shí)施例625-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-4,6-二叔丁基-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩實(shí)施例634,6-二叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩實(shí)施例644,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8-二甲基-壬-3(E),7-二烯基)-2,3-二氫苯并噻吩實(shí)施例654,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8-二甲基壬基)-2,3-二氫苯并噻吩實(shí)施例664,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3(E),7(E),11-三烯基)-2,3-二氫苯并噻吩實(shí)施例674,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-2,3-二氫苯并噻吩試驗(yàn)實(shí)施例1血管平滑肌細(xì)胞的增生抑制作用(體外)為了評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)血清刺激產(chǎn)生的血管平滑肌細(xì)胞增生的體外抑制作用，討論實(shí)施例36的化合物對(duì)來源于大鼠主動(dòng)脈的A7r5細(xì)胞(ATCC-CRL-1444)的抑制作用。使用含有10％FBS的DMEM培養(yǎng)基，將細(xì)胞置于96孔板上，細(xì)胞數(shù)為5×103個(gè)/0.2ml/池，然后進(jìn)行培養(yǎng)。在開始培養(yǎng)后的第三天，將培養(yǎng)基換成含2％FBS的DMEM培養(yǎng)基，在開始培養(yǎng)后的第四天，將培養(yǎng)基換成含0.2％FBS的DMEM培養(yǎng)基。在含0.2％FBS的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)48小時(shí)后，除去培養(yǎng)基，加入0.1ml的DMEM培養(yǎng)基和供試化合物，并用血清(2％FBS)刺激細(xì)胞增生。供試化合物的乙醇溶液或懸浮向池中加入，加入量為0.5μl/池，使每池中最終的化合物濃度如下表1所示，且所得乙醇濃度為0.5％。在增生刺激后的第16至38小時(shí)之間或第38至64小時(shí)之間，向池中加入BrdU至最終濃度為10μM，然后測定DNA中吸收的BrdU，作為細(xì)胞增生的指標(biāo)。利用含有抗BrdU抗體的EIA試劑盒測量BrdU的吸收量(5-溴-2’-去氧尿苷標(biāo)記及檢測試劑盒Ⅲ，BohringerMannheimBiochemica公司)。所得結(jié)果如下表1所示。表1血管平滑肌細(xì)胞的增生抑制作用(1)n=3；平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差如表1所示，實(shí)施例36的化合物濃度依賴性地抑制了血清刺激產(chǎn)生的血管平滑肌細(xì)胞增生。試驗(yàn)實(shí)施例2血管平滑肌細(xì)胞的增生抑制作用(體外)為了評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)血清或PDGF刺激產(chǎn)生的血管平滑肌細(xì)胞增生的體外抑制作用，用來源于大鼠主動(dòng)脈的A7r5細(xì)胞(ATCC-CRL-1444)對(duì)實(shí)施例36的化合物進(jìn)行試驗(yàn)。進(jìn)一步將該抑制作用與α-生育酚進(jìn)行比較，據(jù)報(bào)道α-生育酚也具有血管平滑肌細(xì)胞的增生抑制作用(見J.Biol.Chem.266，pp.6188-6194(1991))。使用含有10％FBS的DMEM培養(yǎng)基，將細(xì)胞置于96孔板中，細(xì)胞數(shù)為5×103個(gè)/0.2ml/池，然后進(jìn)行培養(yǎng)。在開始培養(yǎng)后的第三天，將培養(yǎng)基換成含2％FBS的DMEM培養(yǎng)基，在開始培養(yǎng)后的第四天，將培養(yǎng)基換成含0.2％FBS的DMEM培養(yǎng)基。在含0.2％FBS的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)48小時(shí)后，除去培養(yǎng)基，加入DMEM培養(yǎng)基(0.2ml)和化合物，并用血清或PDGF(PDGF-BB來源于人，BectonDickinsonLabware公司)(2％FBS或PDGF4ng/ml)刺激細(xì)胞增生。向池中加入供試化合物的乙醇溶液或懸浮液，加入量為1μl/池，使每池中最終的化合物濃度如下表2所示，且所得乙醇濃度為0.5％。在增生刺激后八小時(shí)加入羥基脲，使最終濃度為1.5mM，嚴(yán)格保持與細(xì)胞周期同步。再培養(yǎng)14小時(shí)后，除去含有羥基脲的培養(yǎng)基，并洗滌細(xì)胞，再加入DMEM培養(yǎng)基、供試化合物和增生刺激劑。進(jìn)一步加入[3H]-胸苷(1μCi/池；20μCi/mmol；NENResearch公司)。測定5小時(shí)內(nèi)[3H]-胸苷的吸收量，作為細(xì)胞增生的指標(biāo)。所得結(jié)果如下表2所示。表2血管平滑肌細(xì)胞的增生抑制作用(2)n=3；平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差如上表2所示，實(shí)施例36的化合物抑制了血清或PDGF刺激產(chǎn)生的血管平滑肌細(xì)胞增生。該化合物的抑制作用大于α-生育酚。試驗(yàn)實(shí)施例3血管平滑肌細(xì)胞的增生抑制作用(體外)為了評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)血清刺激產(chǎn)生的血管平滑肌細(xì)胞增生的體外抑制作用，用來源于大鼠主動(dòng)脈的A7r5細(xì)胞(ATCC-CRL-1444)對(duì)實(shí)施例1、4、20、22、27、31、36、50、52和58的化合物進(jìn)行試驗(yàn)。使用含有10％FBS的DMEM培養(yǎng)基，將細(xì)胞置于96孔板中，細(xì)胞數(shù)為5×103個(gè)/0.2ml/池，然后進(jìn)行培養(yǎng)。在開始培養(yǎng)后的第三天，將培養(yǎng)基換成含2％FBS的DMEM培養(yǎng)基，在開始培養(yǎng)后的第四天，將培養(yǎng)基換成含0.2％FBS的DMEM培養(yǎng)基。在含0.2％FBS的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時(shí)后，加入供試化合物。向池中加入每個(gè)供試化合物的乙醇溶液或懸浮液，加入量為1μl/池，使每池中最終的化合物濃度如下表3所示，且所得乙醇濃度為0.5％。再培養(yǎng)24小時(shí)后，除去培養(yǎng)基，再加入0.2ml的DMEM培養(yǎng)基和供試化合物，用血清(2％FBS)刺激細(xì)胞增生。在增生刺激后四十八小時(shí)利用試劑盒(Abacus細(xì)胞增生試劑盒，美國加州ClontechLab.公司)測量計(jì)算池中的酸式磷酸酶活性，作為細(xì)胞增生的指標(biāo)。所得結(jié)果如下表3所示。表3血管平滑肌細(xì)胞的增生抑制作用(3n=3；平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差如表3所示，所有供試化合物抑制了血清刺激產(chǎn)生的血管平滑肌細(xì)胞增生。試驗(yàn)實(shí)施例4對(duì)內(nèi)膜肥厚模型的體內(nèi)作用(1)為了評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)內(nèi)膜肥厚的體內(nèi)抑制作用，用兔氣囊損傷模型對(duì)實(shí)施例36的化合物進(jìn)行試驗(yàn)。膽固醇飼喂的兔(JWCSK雄性，11周齡)每八只為一組，用于制造兔氣囊損傷模型。簡單地說，用高膽固醇飲食(膽固醇含量1％)自由飼喂兔子2周，然后進(jìn)行氣囊處理。在麻醉下，將動(dòng)物用氣囊導(dǎo)管(3弗倫奇，Baxter公司)剝離(peel)主動(dòng)脈內(nèi)膜5次。給動(dòng)物口服實(shí)施例36化合物(200mg/kg)，該化合物是懸浮在1％羧甲基纖維素(CMC)溶液中的。另一方面，對(duì)照組動(dòng)物僅口服1％CMC溶液而沒有該化合物。給藥每日一次，從氣囊處理前1周開始，直至進(jìn)行解剖評(píng)價(jià)前一天為止。氣囊處理四周后，從主動(dòng)脈取樣，進(jìn)行ElasticavanGeison染色，在光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行圖象解析。圖象解析是測量肥厚內(nèi)膜的厚度和面積。計(jì)算得到每只動(dòng)物的該厚度和面積的平均值。由于試驗(yàn)操作的原因而死亡的動(dòng)物和血清膽固醇水平在3500mg/dl或以上的動(dòng)物不在計(jì)算之列。每組用于評(píng)價(jià)的動(dòng)物數(shù)量為5或6只。所得結(jié)果如表4所示。表4對(duì)氣囊損傷模型中內(nèi)膜肥厚的抑制作用(1)平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差；**P＜0.01如表4所示，從內(nèi)膜厚度和內(nèi)膜面積兩個(gè)參數(shù)都反映了實(shí)施例36化合物對(duì)兔氣囊損傷致內(nèi)膜肥厚模型的內(nèi)膜肥厚表現(xiàn)出顯著的抑制作用。試驗(yàn)實(shí)施例5對(duì)內(nèi)膜肥厚的體內(nèi)作用(2)為了評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)內(nèi)膜肥厚的體內(nèi)抑制作用，用兔氣囊損傷模型對(duì)實(shí)施例36化合物進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)用兔與試驗(yàn)實(shí)施例4的區(qū)別是兔的周齡不同。進(jìn)一步將該化合物的抑制作用與普羅布考進(jìn)行比較，據(jù)報(bào)道普羅布考也對(duì)氣囊損傷模型的內(nèi)膜肥厚具有抑制作用(見Proe.Natl.Acad.Sci.USA89，pp.11312-11316(1992))。膽固醇飼喂的兔(JWCSK雄性，15周齡)每七只為一組，用于制造兔氣囊損傷模型。簡單地說，用高膽固醇飲食(膽固醇含量1％)自由飼喂兔子2周，然后進(jìn)行氣囊處理。在麻醉下，將動(dòng)物用氣囊導(dǎo)管(4弗倫奇，Baxter公司)剝離主動(dòng)脈內(nèi)膜5次。給動(dòng)物口服實(shí)施例36化合物(200mg/kg)，該化合物是懸浮在1％CMC溶液中的。另一方面，對(duì)照組動(dòng)物僅口服1％CMC溶液而沒有該化合物。給藥每日一次，從氣囊處理前1周開始，直至進(jìn)行解剖評(píng)價(jià)前一天為止。為了評(píng)價(jià)氣囊損傷的程度，準(zhǔn)備一組未經(jīng)氣囊處理的動(dòng)物(3只)。氣囊處理四周后，從主動(dòng)脈取樣，進(jìn)行ElasticavanGeison染色，在光學(xué)顯微鏡下進(jìn)行圖象解析。圖象解析是測量肥厚內(nèi)膜的厚度和面積。計(jì)算得到每只動(dòng)物的該厚度和面積的平均值。試驗(yàn)操作后死亡的動(dòng)物和血清膽固醇水平在3500mg/dl或以上的動(dòng)物不在計(jì)算之列。每組用于評(píng)價(jià)的動(dòng)物數(shù)量為4或5只。所得結(jié)果如表5所示。表5對(duì)氣囊損傷模型中內(nèi)膜肥厚的抑制作用(2)<tablesid="table2"num="005"><table>對(duì)照普羅布考實(shí)施例36化合物未經(jīng)氣囊處理內(nèi)膜厚度(μm)119±1992±1776±16**46±20**內(nèi)膜面積(mm2)1.32±0.220.97±0.280.81±0.22*0.45±0.21**</table></tables>平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差；*P＜0.05；**P＜0.01從表5中結(jié)果可以看出，從內(nèi)膜厚度和內(nèi)膜面積兩個(gè)參數(shù)都反映了實(shí)施例36化合物對(duì)兔氣囊損傷誘發(fā)內(nèi)膜肥厚模型的內(nèi)膜肥厚表現(xiàn)出顯著的抑制作用。該抑制作用高于普羅布考。工業(yè)實(shí)用性按照本發(fā)明的血管內(nèi)膜肥厚抑制劑含有2,6-二叔丁基苯酚衍生物作為有效成分，該抑制劑對(duì)由血清或PDGF誘發(fā)的培養(yǎng)血管平滑肌細(xì)胞增生以及氣囊損傷致內(nèi)膜肥厚模型中的內(nèi)膜肥厚表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抑制作用，可用于治療和預(yù)防PTCA后因血管內(nèi)膜肥厚而引起的再狹窄。權(quán)利要求1．一種血管內(nèi)膜肥厚抑制劑，該抑制劑含有由通式(1)代表的化合物作為有效成分其中X代表氧原子或通式(2)基團(tuán)其中n代表一個(gè)0至2的整數(shù)；R1代表氫原子或?；籖2代表氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R3代表低級(jí)烷基；R4、R5與R6可以相同或不同，分別代表氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R3與R4可共同構(gòu)成5元環(huán)；或者R5與R6共同構(gòu)成環(huán)烷基或環(huán)烷基的環(huán)上任意一個(gè)或多個(gè)亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環(huán)；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并呋喃環(huán)、苯并[b]噻吩環(huán)、苯并[b]噻吩-1-氧化物環(huán)或苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物環(huán)時(shí)，R6缺無。2．根據(jù)權(quán)利要求1的血管內(nèi)膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為氧原子；R1為氫原子或?；?；R2為氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R3與R4共同構(gòu)成5元環(huán)；R5與R6可以相同或不同，分別代表氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構(gòu)成環(huán)烷基或環(huán)烷基的環(huán)上任意一個(gè)或多個(gè)亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環(huán)；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并呋喃環(huán)時(shí)，R6缺無。3．根據(jù)權(quán)利要求1的血管內(nèi)膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為氧原子；R1為氫原子或酰基；R2為氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R3與R4共同構(gòu)成5元環(huán)；R5與R6可以相同或不同，分別是具有2至20個(gè)碳原子的取代或非取代的烷基、具有2至20個(gè)碳原子的取代或非取代的鏈烯基、具有2至20個(gè)碳原子的取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構(gòu)成環(huán)烷基或環(huán)烷基的環(huán)上任意一個(gè)或多個(gè)亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環(huán)；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并呋喃環(huán)時(shí)，R6缺無。4．根據(jù)權(quán)利要求1的血管內(nèi)膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為氧原子；R1為氫原子；R2為氫原子；R3與R4共同構(gòu)成5元環(huán)；R5與R6可以相同或不同，分別是具有2至20個(gè)碳原子的取代或非取代的烷基、具有2至20個(gè)碳原子的取代或非取代的鏈烯基、具有2至20個(gè)碳原子的取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構(gòu)成環(huán)烷基或環(huán)烷基的環(huán)上任意一個(gè)或多個(gè)亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環(huán)；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并呋喃環(huán)時(shí)，R6缺無。5．根據(jù)權(quán)利要求1的血管內(nèi)膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為氧原子；R1為氫原子；R2為氫原子；R3與R4共同構(gòu)成5元環(huán)；R5與R6可以相同或不同，分別是具有2至20個(gè)碳原子的取代或非取代的烷基或具有2至20個(gè)碳原子的取代或非取代的鏈烯基；或者R5與R6共同構(gòu)成環(huán)烷基；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并呋喃環(huán)時(shí)，R6缺無。6．根據(jù)權(quán)利要求1的血管內(nèi)膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分選自由4,6-二叔丁基-2,2-二正丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)己烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)庚烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)辛烷、4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正己基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、2,2-二異戊基-4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃組成的化合物組。7．根據(jù)權(quán)利要求1的血管內(nèi)膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分為4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃。8．根據(jù)權(quán)利要求1的血管內(nèi)膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，其中X為通式(2)基團(tuán)其中n為0至2的整數(shù)；R1為氫原子或?；籖2為氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R3與R4共同構(gòu)成5元環(huán)；R5與R6可以相同或不同，分別為氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構(gòu)成環(huán)烷基或環(huán)烷基的環(huán)上任意一個(gè)或多個(gè)亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環(huán)；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并[b]噻吩環(huán)、苯并[b]噻吩-1-氧化物環(huán)或苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物環(huán)時(shí)，R6缺無。9．根據(jù)權(quán)利要求1的血管內(nèi)膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為硫原子；R1為氫原子或酰基；R2為氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R3與R4共同構(gòu)成5元環(huán)；R5與R6可以相同或不同，分別為氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構(gòu)成環(huán)烷基或環(huán)烷基的環(huán)上任意一個(gè)或多個(gè)亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環(huán)；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并[b]噻吩環(huán)時(shí)，R6缺無。10．根據(jù)權(quán)利要求1的血管內(nèi)膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分是一種由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為硫原子；R1為氫原子或?；?；R2為氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R3與R4共同構(gòu)成一個(gè)5元環(huán)；R5與R6可以相同或不同，分別為氫原子、取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的鏈烯基；或者R5與R6共同構(gòu)成環(huán)烷基；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并[b]噻吩環(huán)時(shí)，R6缺無。11．根據(jù)權(quán)利要求1的血管內(nèi)膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分是一種由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為硫原子；R1為氫原子；R2為氫原子；R3與R4共同構(gòu)成一個(gè)5元環(huán)；R5與R6可以相同或不同，分別為取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的鏈烯基；或者R5與R6共同構(gòu)成環(huán)烷基；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并[b]噻吩環(huán)時(shí)，R6缺無。12．根據(jù)權(quán)利要求1的血管內(nèi)膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分選自由4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正戊基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正丁基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二異戊基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正己基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環(huán)己烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環(huán)庚烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環(huán)辛烷組成的化合物組。13．根據(jù)權(quán)利要求1的血管內(nèi)膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分為4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正戊基-2,3-二氫苯并噻吩。14．根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13的血管內(nèi)膜肥厚抑制劑，其中的血管內(nèi)膜肥厚是發(fā)生在經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)后的冠狀動(dòng)脈再狹窄。15．經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)后再狹窄抑制劑，該抑制劑含有由通式(1)代表的化合物作為有效成分其中X代表氧原子或通式(2)基團(tuán)其中n為0至2的整數(shù)，R1為氫原子或?；?；R2為氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R3為低級(jí)烷基；R4、R5與R6可以相同或不同，分別代表氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R3與R4可共同構(gòu)成一個(gè)5元環(huán)；或者R5與R6可共同構(gòu)成環(huán)烷基或環(huán)烷基的環(huán)上任意一個(gè)或多個(gè)亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環(huán)；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并呋喃環(huán)、苯并[b]噻吩環(huán)、苯并[b]噻吩-1-氧化物環(huán)或苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物環(huán)時(shí)，R6缺無。16．根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分是一種由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為氧原子；R1為氫原子或?；?；R2為氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R3與R4共同構(gòu)成一個(gè)5元環(huán)；R5與R6可以相同或不同，分別代表氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構(gòu)成環(huán)烷基或環(huán)烷基的環(huán)上任意一個(gè)或多個(gè)亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環(huán)；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并呋喃環(huán)時(shí)，R6缺無。17．根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為氧原子；R1為氫原子或?；?；R2為氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R3與R4共同構(gòu)成一個(gè)5元環(huán)；R5與R6可以相同或不同，分別是具有2至20個(gè)碳原子的取代或非取代的烷基、具有2至20個(gè)碳原子的取代或非取代的鏈烯基、具有2至20個(gè)碳原子的取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構(gòu)成環(huán)烷基或環(huán)烷基的環(huán)上任意一個(gè)或多個(gè)亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環(huán)；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并呋喃環(huán)時(shí)，R6缺無。18．根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為氧原子；R1為氫原子；R2代表氫原子；R3與R4共同構(gòu)成5元環(huán)；R5與R6可以相同或不同，分別是具有2至20個(gè)碳原子的取代或非取代的烷基、具有2至20個(gè)碳原子的取代或非取代的鏈烯基、具有2至20個(gè)碳原子的取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構(gòu)成環(huán)烷基或環(huán)烷基的環(huán)上任意一個(gè)或多個(gè)亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環(huán)；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并呋喃環(huán)時(shí)，R6缺無。19．根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分是一種由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為氧原子；R1為氫原子；R2代表氫原子；R3與R4共同構(gòu)成一個(gè)5元環(huán)；R5與R6可以相同或不同，分別是具有2至20個(gè)碳原子的取代或非取代的烷基或具有2至20個(gè)碳原子的取代或非取代的鏈烯基；或者R5與R6共同構(gòu)成環(huán)烷基；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并呋喃環(huán)時(shí)，R6缺無。20．根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分選自由4,6-二叔丁基-2,2-二正丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)己烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)庚烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)辛烷、4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正己基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、2,2-二異戊基-4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃組成的化合物組。21．根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分為4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃。22．根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，其中X為通式(2)基團(tuán)其中n為一個(gè)0至2的整數(shù)，R1為氫原子或?；?；R2為氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R3與R4共同構(gòu)成一個(gè)5元環(huán)；R5與R6可以相同或不同，分別為氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構(gòu)成環(huán)烷基或環(huán)烷基的環(huán)上任意一個(gè)或多個(gè)亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環(huán)；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并[b]噻吩環(huán)、苯并[b]噻吩-1-氧化物環(huán)或苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物環(huán)時(shí)，R6缺無。23．根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為硫原子；R1為氫原子或酰基；R2為氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R3與R4共同構(gòu)成一個(gè)5元環(huán)；R5與R6可以相同或不同，分別為氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構(gòu)成環(huán)烷基或環(huán)烷基的環(huán)上任意一個(gè)或多個(gè)亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環(huán)；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并[b]噻吩環(huán)時(shí)，R6缺無。24．根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為硫原子；R1為氫原子或?；?；R2為氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基；R3與R4共同構(gòu)成5元環(huán)；R5與R6可以相同或不同，分別為氫原子、取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的鏈烯基；或者R5與R6共同構(gòu)成環(huán)烷基；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并[b]噻吩環(huán)時(shí)，R6缺無。25．根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為硫原子；R1為氫原子；R2為氫原子；R3與R4共同構(gòu)成5元環(huán)；R5與R6可以相同或不同，分別為取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的鏈烯基；或者R5與R6共同構(gòu)成環(huán)烷基；當(dāng)R3與R4共同構(gòu)成苯并[b]噻吩環(huán)時(shí)，R6缺無。26．根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分選自由4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正戊基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正丁基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二異戊基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正己基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環(huán)己烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1'-環(huán)庚烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1'-環(huán)辛烷組成的化合物組。27．根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分為4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正戊基-2,3-二氫苯并噻吩。28．根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13的經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)后再狹窄抑制劑，其中的血管內(nèi)膜肥厚是發(fā)生在經(jīng)皮的冠狀動(dòng)脈形成術(shù)后的冠狀動(dòng)脈再狹窄。全文摘要一種血管內(nèi)膜肥厚抑制劑,該抑制劑含有一種由通式(1)代表的化合物作為有效成分，其中X代表氧原子或通式(2)基團(tuán)，其中n代表一個(gè)0至2的整數(shù),R文檔編號(hào)A61K31/12GK1204259SQ9619891公開日1999年1月6日申請(qǐng)日期1996年11月8日優(yōu)先權(quán)日1996年11月8日發(fā)明者進(jìn)士修,關(guān)森禮子,加藤好章申請(qǐng)人:中外制藥株式會(huì)社