專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑作為有效成分的藥物組合物(特別是用于預(yù)防或治療高血壓的藥物組合物)，涉及特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑用于制造藥物組合物(特別是用于預(yù)防或治療高血壓的藥物組合物)的應(yīng)用，涉及將有效量的特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑對溫血動物(特別是人)給藥的疾病(特別是高血壓)的預(yù)防或治療方法(特別是治療方法)。
背景技術(shù)：
以預(yù)防或治療(特別是治療)高血壓為目的、將血管緊張肽II受體拮抗劑和利尿劑結(jié)合使用的例子過去也是已知的，例如WO 89/6233號、特開平3-27362號等有記載。
但是，CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和利尿劑的聯(lián)合用藥卻不為人知。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者們鑒于高血壓預(yù)防和治療的重要性，進(jìn)行了各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑的組合物具有優(yōu)異的降血壓作用，可用作高血壓的預(yù)防或/和治療藥物。
本發(fā)明提供包含特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑作為有效成分的藥物組合物(特別是用于預(yù)防或治療高血壓的藥物組合物)、特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑用于制造藥物組合物(特別是用于預(yù)防或治療高血壓的藥物組合物)的應(yīng)用、將有效量的特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑對溫血動物(特別是人)給藥的疾病(特別是高血壓)的預(yù)防或治療方法(特別是治療方法)、用于將特定的血管緊張肽II受體拮抗劑與一種或多種利尿劑同時給藥或者變換時間給藥的藥物組合物(特別是用于預(yù)防或治療高血壓的組合物)。
本發(fā)明的藥物組合物的有效成分包括選自下列的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑具有通式(I) 的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽、其藥理學(xué)上可接受的酯或其藥理學(xué)上可接受的酯的藥理學(xué)上可接受的鹽。
上述化合物(I)、其鹽等為已知化合物，例如特開平5-78328號公報等有記載，化合物(I)的化學(xué)名為4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸。
作為本發(fā)明有效成分的化合物(I)的“藥理學(xué)上可接受的鹽”有例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽，或者銨鹽、叔辛基胺鹽、二芐胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥基甲基)氨基甲烷鹽等胺鹽，優(yōu)選堿金屬鹽，特別優(yōu)選鈉鹽。
作為本發(fā)明有效成分的化合物(I)的“藥理學(xué)上可接受的酯”是化合物(I)所具有的羧酸部分被酯化而形成的物質(zhì)，形成該酯的基團(tuán)是能通過在生物體內(nèi)水解等生物學(xué)方法開裂的基團(tuán)，例如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基等C1-C4烷氧基C1-C4烷基；2-甲氧基乙氧基甲基等C1-C4烷氧基化C1-C4烷氧基C1-C4烷基；苯氧基甲基等C6-C10芳氧基C1-C4烷基；2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基等鹵化C1-C4烷氧基C1-C4烷基；甲氧基羰基甲基等C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基；氰基甲基、2-氰基乙基等氰基C1-C4烷基；甲硫基甲基、乙硫基甲基等C1-C4烷硫基甲基；苯硫基甲基、萘硫基甲基等C6-C10芳硫基甲基；2-甲磺?；一?、2-三氟甲磺?；一瓤杀畸u素原子取代的C1-C4烷基磺?；鵆1-C4低級烷基；2-苯磺?；一?、2-甲苯磺?；一菴6-C10芳基磺酰基C1-C4烷基；甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、異戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-異戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、2-甲酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-新戊酰氧基乙基、2-戊酰氧基乙基、2-異戊酰氧基乙基、2-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-異戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基、1-新戊酰氧基己基等C1-C7脂肪族酰氧基C1-C4烷基；環(huán)戊基羰氧基甲基、環(huán)己基羰氧基甲基、1-環(huán)戊基羰氧基乙基、1-環(huán)己基羰氧基乙基、1-環(huán)戊基羰氧基丙基、1-環(huán)己基羰氧基丙基、1-環(huán)戊基羰氧基丁基、1-環(huán)己基羰氧基丁基等C5-C6環(huán)烷基羰氧基C1-C4烷基；苯甲酰基氧基甲基等C6-C10芳基羰氧基C1-C4烷基；甲氧基羰氧基甲基、1-(甲氧基羰氧基)乙基、1-(甲氧基羰氧基)丙基、1-(甲氧基羰氧基)丁基、1-(甲氧基羰氧基)戊基、1-(甲氧基羰氧基)己基、乙氧基羰氧基甲基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)丙基、1-(乙氧基羰氧基)丁基、1-(乙氧基羰氧基)戊基、1-(乙氧基羰氧基)己基、丙氧基羰氧基甲基、1-(丙氧基羰氧基)乙基、1-(丙氧基羰氧基)丙基、1-(丙氧基羰氧基)丁基、異丙氧基羰氧基甲基、1-(異丙氧基羰氧基)乙基、1-(異丙氧基羰氧基)丁基、丁氧基羰氧基甲基、1-(丁氧基羰氧基)乙基、1-(丁氧基羰氧基)丙基、1-(丁氧基羰氧基)丁基、異丁氧基羰氧基甲基、1-(異丁氧基羰氧基)乙基、1-(異丁氧基羰氧基)丙基、1-(異丁氧基羰氧基)丁基、叔丁氧基羰氧基甲基、1-(叔丁氧基羰氧基)乙基、戊氧基羰氧基甲基、1-(戊氧基羰氧基)乙基、1-(戊氧基羰氧基)丙基、己氧基羰氧基甲基、1-(己氧基羰氧基)乙基、1-(己氧基羰氧基)丙基等C1-C6烷氧基羰氧基C1-C4烷基；環(huán)戊氧基羰氧基甲基、1-(環(huán)戊氧基羰氧基)乙基、1-(環(huán)戊氧基羰氧基)丙基、1-(環(huán)戊氧基羰氧基)丁基、環(huán)己氧基羰氧基甲基、1-(環(huán)己氧基羰氧基)乙基、1-(環(huán)己氧基羰氧基)丙基、1-(環(huán)己氧基羰氧基)丁基等C5-C6環(huán)烷氧基羰氧基C1-C4烷基；(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)(ジオキソレソ)-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-丁基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基等[5-(C1-C4烷基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基；(5-苯基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基等[5-(可被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素原子取代的苯基)-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基或者酞酮基、二甲基酞酮基、二甲氧基酞酮基等可被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的酞酮基；優(yōu)選新戊酰氧基甲基、酞酮基或(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基，更優(yōu)選(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基。
作為本發(fā)明有效成分的化合物(I)的“藥理學(xué)上可接受的酯的藥理學(xué)上可接受的鹽”為上述“藥理學(xué)上可接受的酯”的藥理學(xué)上可接受的鹽，例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽；高氯酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等可被鹵素取代的C1-C4鏈烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等可被C1-C4烷基取代的C6-C10芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等C1-C6脂肪酸鹽；或者甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽；優(yōu)選鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。
作為本發(fā)明有效成分的血管緊張肽II受體拮抗劑優(yōu)選化合物(I)或其藥理學(xué)上可接受的酯，更優(yōu)選化合物(I)的藥理學(xué)上可接受的酯，更加優(yōu)選化合物(I)的新戊酰氧基甲基酯、酞酮基酯或(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯，最優(yōu)選4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基酯(CS-866)。
另外，作為本發(fā)明有效成分的的化合物(I)等可吸收水分或有機(jī)溶劑，成為水合物或溶劑合物，這些也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
作為本發(fā)明的另一有效成分的利尿劑為已知化合物，例如美國專利2,554,816號、美國專利2,980,679號、美國專利2,783,241號、英國專利795,174號、J.Chem.Soc.，1125(1928)、美國專利2,835,702號、英國專利851,287號、美國專利3,356,692號、美國專利3,055,904號、美國專利2,976,289號、美國專利3,058,882號、Helv.Chim.Acta，45，2316(1962)、應(yīng)用藥理，21，607(1982)、美國專利3,183,243號、美國專利3,360,518號、美國專利3,567,777號、美國專利3,634,583號、美國專利3,025,292號、J.Am.Chem.Soc.，82，1132(1960)、美國專利3,108,097號、Experientia，16，113(1960)、J.Org.Chem.，26，2814(1961)、美國專利3,009,911號、美國專利3,265,573號、美國專利3,254,076號、美國專利3,255,241號、美國專利3,758,506號、比利時專利639,386號、美國專利3,163,645號等所記載的乙酰唑胺、醋甲唑胺、依索唑胺、氯非那胺、雙氯非那胺、二磺法胺、美夫西特、氯噻酮、喹乙宗、呋塞米、氯帕胺、曲帕胺、吲達(dá)帕胺、氯索隆、美托拉宗、希帕胺、布美他尼、吡咯他尼、X-54等磺酰胺類化合物；氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、芐氫氯噻嗪、三氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、泊利噻嗪、乙噻嗪、環(huán)噻嗪、芐氟噻嗪、氫氟噻嗪等噻嗪類化合物；依他尼酸、替尼酸、茚達(dá)立酮、喹卡酯等苯氧基乙酸類化合物；氨苯蝶啶；阿米洛利；螺內(nèi)酯；坎利酸鉀；托拉塞米；MK-477；或者曲呫諾鈉。優(yōu)選噻嗪類化合物，更優(yōu)選氫氯噻嗪。
下面給出利尿劑的具有代表性的平面結(jié)構(gòu)。
乙酰唑胺 醋甲唑胺依索唑胺 氯非那胺
雙氯非那胺 二磺法胺


三氯噻嗪 環(huán)戊噻嗪

曲呫諾鈉氫氯噻嗪的化學(xué)名為6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1，1-二氧化物。本發(fā)明的氫氯噻嗪包括其藥理學(xué)上可接受的鹽，其鹽有例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽；高氯酸鹽；硫酸鹽；磷酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等可被鹵素取代的C1-C4鏈烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等可被C1-C4烷基取代的C6-C10芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等C1-C6脂肪酸鹽；或者甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽。優(yōu)選鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。
另外，當(dāng)上述化合物具有不對稱碳原子時，本發(fā)明的利尿劑也包括旋光異構(gòu)體及其異構(gòu)體的混合物。并且還包括上述化合物的水合物。
本發(fā)明中，利尿劑可以選擇一種或多種，但優(yōu)選從利尿劑中選擇一種與CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑組合使用。
本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)選形式為(1)其中有效成分的利尿劑為磺酰胺類化合物、苯氧基乙酸類化合物或噻嗪類化合物的藥物組合物；(2)其中有效成分的利尿劑為噻嗪類化合物的藥物組合物；(3)其中有效成分的利尿劑為選自氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、芐氫氯噻嗪、三氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、泊利噻嗪、乙噻嗪、環(huán)噻嗪、芐氟噻嗪和氫氟噻嗪的藥劑的藥物組合物；和(4)其中有效成分的利尿劑為氫氯噻嗪的藥物組合物。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的含有CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑作為有效成分的藥物組合物具有優(yōu)異的降血壓作用，毒性也小，因而可用作藥物[優(yōu)選用作高血壓、心臟疾病(心絞痛、心機(jī)能不全、心臟肥大)、血管疾病(動脈硬化癥、PTCA術(shù)后再狹窄、末梢性循環(huán)疾病)、腎臟疾病(糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎硬化)的預(yù)防藥物或治療藥物(特別是治療藥物)，更優(yōu)選用作高血壓或心臟疾病的預(yù)防藥物或治療藥物(特別是治療藥物)，特別優(yōu)選用作高血壓的預(yù)防藥物或治療藥物(特別是治療藥物)]。上述藥物優(yōu)選用于溫血動物，更優(yōu)選用于人。
根據(jù)本發(fā)明，CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和利尿劑組合使用比各單劑顯示出更優(yōu)良的效果。另外，這樣的效果并非必須兩類藥劑同時在體內(nèi)存在才能產(chǎn)生。即，兩類藥劑即使不是同時具有一定程度以上的血中濃度也能顯示出效果。根據(jù)推測，如果本發(fā)明所用的兩類藥劑一起進(jìn)入生物體內(nèi)并到達(dá)受體，則具有打開生物體內(nèi)“開關(guān)”的作用，據(jù)此，即使看起來給藥后隨著時間其血藥濃度已經(jīng)不顯示作用，而實(shí)際上“開關(guān)”已經(jīng)處于打開狀態(tài)，其中一類物質(zhì)所具有的高血壓預(yù)防或治療作用已經(jīng)奏效。在此狀態(tài)下，如果給予另一類藥物，則在該藥物所具有的高血壓預(yù)防或治療效果的基礎(chǔ)上，再加上先前給予的藥物的效果，可以得到優(yōu)良的效果。當(dāng)然，在臨床上將兩類藥物同時給藥是方便的，因此，可以將CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和利尿劑以混合劑的形式給藥。在制劑技術(shù)上，當(dāng)不優(yōu)選將兩類藥物物理性同時混合時，也可以將各單劑同時給藥。如前所述，即使兩類藥物不同時給予也能發(fā)揮優(yōu)異的效果，因而也可以將各單劑以適當(dāng)?shù)臅r間間隔前后給藥?？梢酝ㄟ^臨床或者動物實(shí)驗(yàn)確定達(dá)到所述兩類藥物產(chǎn)生優(yōu)異效果所能接受的最大限的兩類藥物的藥間隔。
本發(fā)明中所用的CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和利尿劑的給藥途徑一般是經(jīng)口給予。因此，可以將兩類藥劑配制成各自單獨(dú)的不同單位給藥形式，或者配制成混合后的物理性的一個單位給藥形式。所述單位給藥形式有例如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等，可以將其本身、合適的藥理學(xué)上可接受的鹽、酯等與賦形劑、稀釋劑等混合，如下所述，通過通常的制劑技術(shù)進(jìn)行配制。
也就是說，上述制劑可用賦形劑(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯樹膠；葡聚糖；普魯蘭等有機(jī)賦形劑；以及輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鈣、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽之類的無機(jī)類賦形劑。)、潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石粉；蜂蠟、鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL白氨酸；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；以及上述淀粉衍生物。)、粘合劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及與上述賦形劑同樣的化合物。)、崩解劑(例如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等化學(xué)改性的淀粉·纖維素類；上述淀粉衍生物。)、乳化劑(例如膨潤土、V字膠等膠粘土；氫氧化鎂、氫氧化鋁等金屬氫氧化物；月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈣等陰離子表面活性劑；苯扎氯銨等陽離子表面活性劑；以及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非離子表面活性劑。)、穩(wěn)定劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫乙酸；以及山梨酸。)、矯味矯臭劑(例如通常所用的甜味料、酸味料、香料等。)、稀釋劑等添加劑通過普遍已知的方法進(jìn)行制造。
本發(fā)明所用的CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和利尿劑的給藥量及給藥比率可隨各藥物的活性、患者的癥狀、年齡、體重等各種條件而大幅變化，一般而言，其成人用量(mg藥量/次)分別為大約0.5-1000mg(優(yōu)選1-100mg)和大約0.05-1500mg(優(yōu)選5-300mg)，一日1次至多次根據(jù)癥狀給藥。
所述兩類藥物的給藥量比率也可大幅度地變化，一般而言，CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑與利尿劑的給藥量比率以重量比計可以在1∶200-200∶1的范圍內(nèi)。
本發(fā)明中，可以將CS-866等特定的血管緊張肽II受體拮抗劑和利尿劑分別以上述給藥量各自同時或者錯開時間分別給藥。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面，給出實(shí)施例和制劑例，對本發(fā)明作更為詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的范圍并不限于此。
(實(shí)施例1)通過將CS-866與氫氯噻嗪聯(lián)合給藥所產(chǎn)生的降壓作用對28只20周齡的雄性SHR(Spontaneously hypertensive rat、SPF級，生產(chǎn)廠家(株)星野試驗(yàn)動物飼育所高血壓自然發(fā)病大鼠)施行血壓測定用遙測發(fā)送器(TA11PA-C40、DATA SCIENCES.Inc.)的植入手術(shù)。等待手術(shù)之后的恢復(fù)，從24周齡開始監(jiān)測血壓，對所有動物都連續(xù)7天(1日1次)通過管飼法經(jīng)口給予0.5％羧甲基纖維素(CMC)水溶液(2mL/kg)。將動物分為4組(每組7只)，以0.5％CMC水溶液給予后的第5日和第6日的測定值為基準(zhǔn)使血壓均一，從25周齡開始，連續(xù)14天(1日1次)經(jīng)口給予0.5％CMC水溶液(2mL/kg對照組)或?qū)⑹茉囄镔|(zhì)懸浮于0.5％CMC水溶液中而得到的溶液(2mL/kg)。測定給予前日、給予后第7天和給予后第14天的血壓。組構(gòu)成和受試物質(zhì)給予以及血壓的測定值(各測定日的24小時平均血壓±標(biāo)準(zhǔn)誤差)分別如表1和表2所示。
受試物質(zhì)分別為氫氯噻嗪(HCTZ)、CS-866以及HCTZ和CS-866，HCTZ用0.5％CMC水溶液配制，使其成為最終濃度10mg/2mL的懸浮液，CS-866用0.5％CMC水溶液配制，使其成為最終濃度1mg/2mL的懸浮液，HCTZ和CS-866用0.5％CMC水溶液配制，使其成為最終濃度[10mg(HCTZ)+1mg(CS-866)]/2mL的懸浮液，表1組構(gòu)成和受試物質(zhì)給予

表2血壓的測定值(mmHg)

如表2所示，HCTZ和CS-866的聯(lián)合給予(組4)顯示出比各單劑給予(組2或組3)更優(yōu)異的降壓效果。
(制劑例1)片劑

將上述配方的粉末混合，通過壓片機(jī)壓片，制成1片為350mg的片劑。該片劑可根據(jù)需要包糖衣。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，該組合物含有選自具有通式(I) 的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽、其藥理學(xué)上可接受的酯及其所述酯的藥理學(xué)上可接受的鹽的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑作為有效成分，其中所述利尿劑選自磺酰胺衍生物和苯氧基乙酸衍生物，條件是所述磺酰胺衍生物不為呋塞米。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的酯。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物的藥理學(xué)上可接受的酯。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物的新戊酰氧基甲基酯、酞酮基酯或(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物的(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的藥物組合物，其中利尿劑為磺酰胺類化合物，條件是所述磺酰胺衍生物不為呋塞米。
7.權(quán)利要求1-5中任一項的藥物組合物，其中利尿劑為苯氧基乙酸衍生物。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的藥物組合物，該藥物組合物用于預(yù)防或治療高血壓病。
9.權(quán)利要求1-7中任一項的藥物組合物，該藥物組合物用于溫血動物的預(yù)防或治療高血壓病。
10.權(quán)利要求1-7中任一項的藥物組合物，該藥物組合物用于人的預(yù)防或治療人類高血壓病。
11.血管緊張肽II受體拮抗劑在制備用于與一種或多種利尿劑結(jié)合以預(yù)防或治療溫血動物的高血壓的藥物中的用途，所述血管緊張肽II受體拮抗劑選自具有通式(I) 的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽、其藥理學(xué)上可接受的酯及其所述酯的藥理學(xué)上可接受的鹽，其中所述利尿劑選自磺酰胺衍生物和苯氧基乙酸衍生物，條件是所述磺酰胺衍生物不為呋塞米。
12.權(quán)利要求11的用途，其中所述血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的酯。
13.權(quán)利要求11的用途，其中所述血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物的藥理學(xué)上可接受的酯。
14.權(quán)利要求11的用途，其中所述血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物的新戊酰氧基甲基酯、酞酮基酯或(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯。
15.權(quán)利要求11的用途，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物的(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯。
16.權(quán)利要求11-15中任一項的用途，其中所述利尿劑為磺酰胺衍生物，條件是所述磺酰胺衍生物不為呋塞米。
17.權(quán)利要求11-15中任一項的用途，其中利尿劑為苯氧基乙酸衍生物。
18.權(quán)利要求11-15中任一項的用途，其中所述溫血動物為人。
19.一種或多種利尿劑在制備用于與血管緊張肽II受體拮抗劑結(jié)合以預(yù)防或治療溫血動物的高血壓的藥物中的用途，所述血管緊張肽II受體拮抗劑選自具有通式(I) 的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽、其藥理學(xué)上可接受的酯及其所述酯的藥理學(xué)上可接受的鹽，其中所述利尿劑選自磺酰胺衍生物和苯氧基乙酸衍生物，條件是所述磺酰胺衍生物不為呋塞米。
20.權(quán)利要求19的用途，其中所述血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的酯。
21.權(quán)利要求19的用途，其中所述血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物的藥理學(xué)上可接受的酯。
22.權(quán)利要求19的用途，其中所述血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物的新戊酰氧基甲基酯、酞酮基酯或(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯。
23.權(quán)利要求19的用途，其中血管緊張肽II受體拮抗劑為具有通式(I)的化合物的(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯。
24.權(quán)利要求19-23中任一項的用途，其中所述利尿劑為磺酰胺衍生物，條件是所述磺酰胺衍生物不為呋塞米。
25.權(quán)利要求19-23中任一項的用途，其中利尿劑為苯氧基乙酸衍生物。
26.權(quán)利要求19-23中任一項的用途，其中所述溫血動物為人。
27.權(quán)利要求1-7中任一項所定義的組合物在制備用于預(yù)防或治療溫血動物的高血壓的藥物中的用途。
28.權(quán)利要求27的用途，其中所述溫血動物為人。
全文摘要
一種藥物組合物，該組合物含有選自具有通式(I)的化合物、其藥理學(xué)上可接受的鹽、其藥理學(xué)上可接受的酯或其藥理學(xué)上可接受的酯的藥理學(xué)上可接受的鹽的血管緊張肽II受體拮抗劑和一種或多種利尿劑。[效果]本發(fā)明的藥物組合物具有優(yōu)異的降血壓效果，由于毒性弱，可用作高血壓或心臟疾病的預(yù)防劑或治療劑。
文檔編號A61K31/4164GK1698603SQ20051007630
公開日2005年11月23日 申請日期2001年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月21日
發(fā)明者佐田登志夫, 水野誠 申請人:三共株式會社