專(zhuān)利名稱(chēng)：含有辣椒堿的抗濫用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括阻止濫用的體系的抗濫用藥物組合物。更加具體地，本發(fā)明涉及含有有效量的藥物化合物和辣椒堿或辣椒堿生物堿(capsaicinoid)化合物的組合物。非常具體地，本發(fā)明涉及含有有效量的藥物化合物，和當(dāng)根據(jù)需要經(jīng)口服或透皮給藥時(shí)能夠阻止鼻內(nèi)、口服和靜脈內(nèi)濫用的量的辣椒堿化合物。
相關(guān)技術(shù)許多藥物化合物，包括煙堿類(lèi)和阿片樣物質(zhì)，以及非煙堿類(lèi)和非阿片樣物質(zhì)的醫(yī)學(xué)效果是公認(rèn)和不容置疑的。不幸的是，對(duì)許多這樣的藥物濫用和成癮同樣是無(wú)爭(zhēng)議的。尤其是阿片樣物質(zhì)。濫用者，為了獲得最大限度的效果，常常從鼻噴入粉狀或溶解的藥物形式或者制備藥物的溶液并注射它。另外，濫用者可以在處方藥片和膠囊中可以尋找到成癮性物質(zhì)的便捷供應(yīng)。阿片樣物質(zhì)是，也許是，這些藥物中最成癮和最被濫用的。在此使用的阿片樣物質(zhì)是指鴉片產(chǎn)品或其類(lèi)似物或其他當(dāng)用作藥物時(shí)作用在阿片樣物質(zhì)受體上的藥物，包括但不限于可待因、二氫可待因、丁丙諾啡、芬太尼、氫可酮、二氫嗎啡酮、羥甲左嗎喃、度冷丁、美沙酮、嗎啡、納布啡、羥考酮、羥氫嗎啡酮、鎮(zhèn)痛新，和丙氧芬、曲馬多。此外，已經(jīng)被濫用的其他藥物包括下列種類(lèi)的藥物例如，苯并二氮雜卓類(lèi)，例如安定，和NMDA拮抗劑，例如氯胺酮。
隨著控釋片劑和其他制劑的發(fā)展，越來(lái)越多數(shù)量的有效藥物化合物可以配制為單一片。由于這些制劑以更高的效能和方便性為患者提供益處，各種制劑也為成癮者提供了更多和更方便數(shù)量的濫用藥物。所以，人們已經(jīng)在尋找新的和更好的阻止濫用的方法。由于證明鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)濫用是由這些藥物獲得欣快效應(yīng)，即“高潮”，最理想和最危險(xiǎn)的方法，阻止這樣的使用將是有益的。阻止口服濫用也非常有幫助。
已知辣椒堿，是在辣椒和Capsicium屬的其他種內(nèi)發(fā)現(xiàn)的天然成分，是刺激性的，特別是對(duì)粘膜，例如鼻道內(nèi)的粘膜。目前發(fā)現(xiàn)其在“辣椒噴劑”中使用的名聲，外行用作催淚。在這種情形中，辣椒噴劑有效阻止可能的攻擊者從而有足夠的時(shí)間逃跑。辣椒堿在試驗(yàn)上也提供將其注射到皮膚或肌肉中來(lái)研究人體神經(jīng)病性疼痛。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)以這種方式注射少量的辣椒堿引起了持續(xù)數(shù)小時(shí)的疼痛。其他辣椒堿類(lèi)似物或辣椒堿生物堿也似乎表現(xiàn)出類(lèi)似效果。在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中，術(shù)語(yǔ)“辣椒堿”用來(lái)表示辣椒堿，并且術(shù)語(yǔ)“辣椒堿生物堿”用來(lái)代表更寬泛種類(lèi)的化合物包括天然或合成的辣椒堿、其類(lèi)似物，和其他衍生物和在所屬領(lǐng)域統(tǒng)稱(chēng)為辣椒堿生物堿的化合物。
研究表明辣椒堿可以與多種具有陽(yáng)性鎮(zhèn)痛結(jié)果的阿片樣物質(zhì)聯(lián)合。還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)辣椒堿會(huì)拮抗或干擾阿片樣物質(zhì)的生物利用度。美國(guó)專(zhuān)利No4,599,342曾提出辣椒堿和阿片樣物質(zhì)以某種比例時(shí)在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛中具有協(xié)同作用。該專(zhuān)利中所示的辣椒堿與阿片樣物質(zhì)的比例為20000∶1至1∶20。該’342專(zhuān)利還證明在口服劑型中，對(duì)于平均成人來(lái)說(shuō)辣椒堿的最小有效劑量是約100mg或約1.3mg/kg，條件是保持辣椒堿與阿片樣物質(zhì)的比例。劑量范圍最高為2000g。美國(guó)專(zhuān)利No4,681,897提出了與非阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛劑例如非甾族鎮(zhèn)痛/抗炎藥物(NSAID類(lèi))的類(lèi)似協(xié)同作用。建議平均成人的最小辣椒堿含量為50mg(0.85mg/kg)，條件是保持類(lèi)似辣椒堿與鎮(zhèn)痛劑的比例。在此可接受的劑量可以至多為2000mg。然而，在’897專(zhuān)利中，劑型均是口服或透皮使用的。
令人感興趣地，雖然發(fā)現(xiàn)辣椒堿本身具有鎮(zhèn)痛性質(zhì)，它在測(cè)試其他鎮(zhèn)痛劑時(shí)仍然用作刺激物或引發(fā)咳嗽、打噴嚏，和其他疾病效果。所以，辣椒堿似乎用于相反的目的。一方面，它是一種刺激物，引起咳嗽、打噴嚏、疼痛和其他效果，另一方面聲稱(chēng)它在疼痛的動(dòng)物模型中增強(qiáng)鎮(zhèn)痛。
由于成癮物質(zhì)的高效和高含量形式，這在醫(yī)學(xué)上是認(rèn)可的，變得更容易以固體口服劑型和透皮制劑獲得，所以需要允許所述物質(zhì)經(jīng)口服或透皮途徑的有效醫(yī)學(xué)使用，但同時(shí)阻止鼻內(nèi)和/或靜脈內(nèi)濫用的新組合物和方法。本發(fā)明提供解決這個(gè)問(wèn)題的方案。
發(fā)明概述口服使用的藥物組合物含有有效量的組分、辣椒堿和用于制劑的其他物質(zhì)。所述的組合物優(yōu)選是固體口服劑型的形式，一般為片劑或膠囊。透皮給藥的組合物也屬于本發(fā)明的范圍。除了有效藥物組分，所述的組合物含有一定量的發(fā)揮阻止組合物鼻內(nèi)、口服或靜脈內(nèi)使用作用的辣椒堿。這樣的組合物阻止濫用者粉碎處方藥物片劑來(lái)成癮性噴鼻和/或注射。辣椒堿可以直接摻混在劑型中，或者可以螯合(sequester)來(lái)減少或消除其釋放。此外，提高辣椒堿作用的附加物質(zhì)可以含在片劑內(nèi)。
優(yōu)選實(shí)施方式的詳述本發(fā)明的組合物能夠?qū)撛诔砂a的物質(zhì)在醫(yī)學(xué)上有效口服給藥，該組合物阻止其經(jīng)鼻內(nèi)、經(jīng)口服或經(jīng)靜脈內(nèi)濫用。由于阻止性成分在噴鼻或注射時(shí)非常刺激，本發(fā)明自然包括了固體口服劑型例如丸劑、片劑、膠囊等等。還包括液體填充的固體口服劑型，因?yàn)樗鼈兺瑯拥乇粸E用。本發(fā)明著重于片劑和膠囊，因?yàn)檫@些劑型會(huì)分配給患者使用。所以，這些劑型更可能成為濫用的靶向。還包括透皮使用。尤其是，不與粘膜結(jié)腸或其他辣椒堿敏感膜結(jié)腸的所有劑型都可以根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式制備。不應(yīng)當(dāng)根據(jù)本發(fā)明配制設(shè)計(jì)用來(lái)進(jìn)入靜脈內(nèi)或鼻內(nèi)系統(tǒng)的劑型。
據(jù)此，所述的組合物優(yōu)選配制為固體口服劑型來(lái)給藥。所屬領(lǐng)域熟知的是，這樣的劑型可以含有多種非活性成分例如填充劑、賦形劑和定時(shí)釋放制劑(包括緩釋、延遲釋放等)。所述的組合物及其利用的劑型可以通過(guò)已知技術(shù)配制，并且不意味著局限于任何具體制劑方法或形式。為了方便，并且不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限定，術(shù)語(yǔ)“片劑”是指上述所有劑型。
所述的組合物還含有有效量的藥物組分。藥物組分的實(shí)際量應(yīng)依賴(lài)于組分的本質(zhì)、片劑的強(qiáng)度、被治療的病癥和患者的規(guī)模以及其他許多因素而變化。較大劑量和定時(shí)釋放的制劑能夠含有足夠的傳統(tǒng)上需要在一天內(nèi)施用兩次或多次的藥物組分。這些片劑分別可以含有多種可潛在濫用劑量的活性成分?？蓾撛跒E用的劑量應(yīng)依賴(lài)于活性成分而改變用量。這種用量很容易確定。這些高含量制劑特別容易濫用；為濫用者提供濃縮的阿片樣物質(zhì)的濫用。此外，一些藥物鎮(zhèn)痛藥同時(shí)由阿片樣物質(zhì)和其他鎮(zhèn)痛藥物組成，例如對(duì)乙酰氨基酚、阿斯匹林，和其他非甾族抗炎藥。本發(fā)明的范圍還包括這些聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥物。
加入辣椒堿，由此當(dāng)片劑被壓碎并經(jīng)鼻內(nèi)通過(guò)噴鼻攝取時(shí)，或經(jīng)靜脈內(nèi)通過(guò)注射由壓碎劑型得到的溶液攝取時(shí)，立刻感到辣椒堿的嚴(yán)重刺激效應(yīng)。這些刺激效應(yīng)包括，但不限于，咳嗽、打噴嚏、灼傷和疼痛。與辣椒堿有關(guān)的疼痛和不適可以保持?jǐn)?shù)分鐘或可能保持?jǐn)?shù)小時(shí)，并且應(yīng)阻止后續(xù)或連續(xù)濫用。如果所述的組合物被壓碎和噴鼻，將引起疼痛和劇烈噴嚏。此外，辣椒堿引起的噴嚏可能引起濫用者排斥阿片樣物質(zhì)并由此預(yù)防立刻濫用。直接注射到靜脈內(nèi)的辣椒堿可能不會(huì)產(chǎn)生疼痛，但如果濫用者稍微偏離靜脈，就會(huì)遭受皮下辣椒堿導(dǎo)致的疼痛。這將對(duì)進(jìn)一步濫用提供阻止作用。片劑也可以阻止口服濫用。口服濫用可能以?xún)煞N方式出現(xiàn)。首先，濫用者可以直接咀嚼片劑。這會(huì)破壞片劑的任何控釋基質(zhì)并立刻釋放出全部的阿片樣物質(zhì)。由此給濫用者提供強(qiáng)烈的欣快感或“高潮”?？诜E用阿片樣物質(zhì)片劑的另一方法是通過(guò)壓碎和溶解該片劑。濫用者隨后飲用該溶液來(lái)獲得全部阿片樣物質(zhì)的即時(shí)釋放，再次產(chǎn)生“高潮”。或者，當(dāng)片劑被壓碎和溶解，或被咀嚼時(shí)，按照本發(fā)明含有辣椒堿可以具有辣味，或者可能引起疼痛。在對(duì)辣椒堿作用敏感的個(gè)體中，由于辣椒堿的辣味或產(chǎn)生的疼痛幫助阻止進(jìn)一步濫用。
辣椒堿可以以?xún)煞N主要方式加入。首先，辣椒堿可以直接摻混在片劑的基質(zhì)中。由此防止通過(guò)壓碎片劑的濫用，因?yàn)檫@種作用將釋放辣椒堿并給潛在濫用者帶來(lái)嚴(yán)重的不適。這樣的片劑優(yōu)選被包衣來(lái)延遲辣椒堿的釋放直至片劑到達(dá)患者的胃中為止。
或者，辣椒堿可以螯合在片劑中使片劑被攝取時(shí)不被釋放。螯合辣椒堿的優(yōu)選方法是通過(guò)將其包封。由此該片劑應(yīng)包括兩種獨(dú)立的基質(zhì)。首先，并且一般是較大量的基質(zhì)應(yīng)含有片劑的活性成分(即阿片樣物質(zhì)或其他藥物)。第二基質(zhì)應(yīng)含有辣椒堿。第二基質(zhì)可以是均相控釋基質(zhì)(辣椒堿存在于能夠在12-24小時(shí)內(nèi)釋放少于20％的辣椒堿的超緩釋基質(zhì))?；蛘?，可以被即時(shí)釋放基質(zhì)包封，例如，辣椒堿存在于即時(shí)釋放基質(zhì)中，該即時(shí)釋放基質(zhì)外周用防止辣椒堿釋放的基質(zhì)包封，除非該包衣被破壞(通過(guò)咀嚼或壓碎片劑)。所述的“即時(shí)釋放基質(zhì)”可以包括傳統(tǒng)制劑組分，或者可以單獨(dú)含有辣椒堿。此外，辣椒堿，無(wú)論是在這個(gè)或另一個(gè)基質(zhì)中，可以與其他物質(zhì)混合，或者在化學(xué)上直接改變，由此使它對(duì)濫用者來(lái)說(shuō)更加刺激或疼痛，例如通過(guò)提高溶解度，或者提高某些其他方法。
雖然在本說(shuō)明書(shū)全文中術(shù)語(yǔ)“辣椒堿”是指濫用阻止物質(zhì)，應(yīng)當(dāng)注意也可以使用其他濫用阻止化合物，尤其是當(dāng)化合物被包封時(shí)。因此，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明使用的濫用阻止劑包括任何潛在有損或刺激粘膜、但不引起持續(xù)損傷的物質(zhì)，包括，但不限于辣椒堿和通式的辣椒堿衍生物 其中R1是-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-NHS(O2)-，或-C(O)NH-；R2是直鏈或支鏈C5-C11烷基、C11-C23鏈烯基、C11-C23鏈炔基，或C11-C23鏈烷二烯基；R3是OH或C1-C4酯；和
R4是OH或OCH3。
特別優(yōu)選的辣椒堿衍生物(也稱(chēng)作辣椒堿類(lèi)似物)是N-香草基-9E-十八烯酰胺、8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(辣椒堿)、二氫辣椒堿、去甲二氫辣椒堿、高辣椒堿、去甲辣椒堿，和nomorcapsaicin?？偡Q(chēng)和分別地，這些化合物(包括辣椒堿本身)在此被稱(chēng)作辣椒堿生物堿”。
顯然，最希望使用那些當(dāng)與粘膜接觸時(shí)非?？赡芤鹕眢w不適但無(wú)損傷的化合物。那些化合物在被消耗時(shí)也最可能產(chǎn)生熱感。具體化合物產(chǎn)生的熱感可以利用Scoville Units測(cè)定，它是一種松散依賴(lài)于辣椒堿生物堿存在的相對(duì)熱感的主觀判斷等級(jí)。較高的Scoville分值表示熱感的程度較高。在辣椒堿生物堿中，那些具有最高Scoville分值的是辣椒堿、去甲二氫辣椒堿和二氫辣椒堿，使這些物質(zhì)成為本發(fā)明首選的化合物。這些化合物證明如下。這些物質(zhì)，和其他辣椒堿生物堿的混合物，也包括在上述辣椒堿的定義中并適用于本發(fā)明。
本發(fā)明還利用當(dāng)釋放到粘膜內(nèi)時(shí)引起刺激或不適的其他化合物，條件是這些化合物螯合穿過(guò)進(jìn)入或通過(guò)機(jī)體但不在口腔內(nèi)釋放。例如，組胺類(lèi)可以用來(lái)產(chǎn)生噴嚏并變應(yīng)性反應(yīng)癥狀。
辣椒堿的最小量應(yīng)產(chǎn)生預(yù)期的阻止效應(yīng)。該最小量應(yīng)含在各個(gè)片劑中而無(wú)論片劑強(qiáng)度如何。低于該最小量的量可能無(wú)法有效阻止堅(jiān)定的成癮者。更高量的辣椒堿應(yīng)包括在含有較大劑量或定時(shí)釋放劑量的片劑中從而避免辣椒堿的稀釋?zhuān)推渥柚篂E用作用，因?yàn)檫@些劑量更可能被潛在濫用者分裂。此外，在那些辣椒堿被螯合或包封的情形中，可以包括附加的辣椒堿，因?yàn)楫?dāng)辣椒堿不被釋放時(shí)就不會(huì)存在副作用的機(jī)會(huì)。然而，辣椒堿應(yīng)維持在阻止濫用的范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)避免過(guò)多的辣椒堿，因?yàn)樗梢援a(chǎn)生將勝過(guò)阻止濫用作用的鎮(zhèn)痛效益。然而，辣椒堿含量應(yīng)當(dāng)足夠高以克服片劑中其他組分可能產(chǎn)生的掩蔽作用。無(wú)論何種情形，本發(fā)明在片劑產(chǎn)生成癮劑量中提供阻止量的辣椒堿，從而阻止濫用。
由于辣椒堿對(duì)粘膜和血管粘膜來(lái)說(shuō)非常刺激，極其少量的辣椒堿將會(huì)有效。已經(jīng)證明當(dāng)引入到人的鼻粘膜中時(shí)僅75微克就可引起分泌、噴嚏和/或咳嗽。所需辣椒堿的最小量可以受到許多因素的影響，包括藥物組分的相對(duì)強(qiáng)度，和其他片劑組分的掩蔽作用。由于一些藥物更加可能提供一種特定途徑被濫用，所以當(dāng)決定如何最好地將辣椒堿引入到片劑時(shí)也可以考慮最潛在的濫用途徑。經(jīng)鼻內(nèi)濫用的藥物可能需要的辣椒堿量不同于經(jīng)靜脈內(nèi)或經(jīng)口服濫用所需要的。
表1舉例說(shuō)明以不同片劑制劑中含有阿片樣物質(zhì)、羥氫嗎啡酮和辣椒堿的優(yōu)選組合物。其他片劑組分沒(méi)有包括在該表中。IR是指即時(shí)釋放制劑且ER是指長(zhǎng)效釋放制劑。在羥氫嗎啡酮的情況中，當(dāng)最小下列是2.5mg時(shí)，優(yōu)選辣椒堿少于125微克。該量應(yīng)當(dāng)足以阻止濫用同時(shí)很好地處于口服和胃腸道可接受性的范圍內(nèi)。可以采用高于此用量的量，但小于125微克的量應(yīng)足以阻止濫用。
表1 羥氫嗎啡酮含量(mg)和優(yōu)選的辣椒堿含量(mg)
如上所述，在確定辣椒堿的量時(shí)考慮包括藥物組分的量及其強(qiáng)度。由于羥氫嗎啡酮是一種更強(qiáng)的阿片樣物質(zhì)，小于125微克辣椒堿的優(yōu)選量，應(yīng)當(dāng)在含有其他低效阿片樣物質(zhì)或其他藥物的片劑中有效。然而，可以采用更多的辣椒堿，尤其是當(dāng)考慮較高的最小劑量時(shí)。譬如，如果低效藥物組分以5mg存在，辣椒堿優(yōu)選以小于250mg微克存在，并且可以在125微克或更少下奏效。此外，在片劑中更多的阿片樣物質(zhì)使該片劑更可能被濫用，由此更加需要應(yīng)用本發(fā)明。
如上所述，本發(fā)明的目的是制備片劑，該片劑在使用時(shí)給濫用者帶來(lái)疼痛，并且由此阻止這樣的濫用。試濫用可以是經(jīng)鼻(通過(guò)噴鼻)或靜脈內(nèi)(通過(guò)注射)。由于鼻道的敏感性，當(dāng)在較低濃度時(shí)就出現(xiàn)鼻子不適。然而，辣椒堿生物堿單用可能帶來(lái)問(wèn)題。也就是，阿片樣物質(zhì)一般是水溶性的，而辣椒堿不是。辣椒堿和辣椒堿生物堿趨于疏水性。由此，辣椒堿通過(guò)注射或通過(guò)將片劑溶解隨后鼻內(nèi)給藥的單獨(dú)使用可能對(duì)濫用無(wú)效。
當(dāng)含有阿片樣物質(zhì)和辣椒堿的片劑溶解在水中時(shí)，辣椒堿將沉淀同時(shí)阿片樣物質(zhì)溶解。隨后分離該液體并注射或噴鼻，殘留下辣椒堿。這就破壞了辣椒堿的抗濫用目的。這個(gè)問(wèn)題通過(guò)向該片劑中加入乳化劑來(lái)解決。當(dāng)將片劑溶解時(shí)，乳化劑使辣椒堿保留在溶液內(nèi)從而在如果噴鼻或注射時(shí)起效。需要多少乳化劑將依賴(lài)于所用的乳化劑和具體使用的辣椒堿生物堿。
然而，對(duì)于辣椒堿和十二烷基硫酸鈉，測(cè)定下列比例有效。
這些比例是通過(guò)測(cè)試多少辣椒堿保留在具有不同濃度的十二烷基硫酸鈉的溶液內(nèi)而不沉淀出來(lái)來(lái)測(cè)定得到的。所示十二烷基硫酸鈉是最小量。如果使用附加十二烷基硫酸鈉，本發(fā)明將仍然實(shí)施。在實(shí)踐中，應(yīng)使用過(guò)量的乳化劑來(lái)確保有足夠的乳化劑來(lái)乳化所有辣椒堿。另外，乳化劑的缺點(diǎn)將不會(huì)造成本發(fā)明無(wú)法實(shí)施。更準(zhǔn)確地說(shuō)可以減弱其效果。
任何適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛梢杂糜诒景l(fā)明的片劑中。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┌?，但不限于，硬脂酸鹽例如硬脂酸鈉，脫水山梨糖醇一硬脂酸酯和脫水山梨糖醇三硬脂酸酯，甘油一酯和二酯，月桂硬脂酸酯(鹽)，油酸酯(鹽)，二醇類(lèi)，或docusate鈉。
這個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式討論了辣椒堿和羥氫嗎啡酮的本發(fā)明組合物，雖然其他阿片樣物質(zhì)和非阿片樣物質(zhì)可以用作有效藥物組分。本發(fā)明所述的，不限于在此公開(kāi)的具體組合物，但對(duì)于多種具有潛在濫用的藥物化合物是有效的。此外，濫用阻止藥物不限于引起灼傷感的化合物，而優(yōu)選辣椒堿生物堿和辣椒堿類(lèi)似物。
如上面描述的，所述的濫用阻止藥物(辣椒堿或其他刺激物)可以直接與活性藥物組分一起摻混在藥學(xué)可接受基質(zhì)中，或者該藥物可以摻混在單獨(dú)的基質(zhì)中或包封。當(dāng)濫用阻止藥物被摻混在獨(dú)立的基質(zhì)中時(shí)，該藥物的量可以明顯增加，但在濫用阻止量的范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)注意，濫用者得到的濫用阻止藥物的量(在辣椒堿或辣椒堿生物堿的情形中)也可以通過(guò)片劑中乳化劑的量來(lái)控制。通過(guò)使乳化劑保持在正確的水平，可以提高濫用阻止藥物在片劑中的量，但不達(dá)到濫用者給藥中的過(guò)量藥物。這是因?yàn)檫^(guò)量的辣椒堿生物堿在片劑溶解時(shí)會(huì)沉淀出來(lái)。
所述的濫用阻止藥物可以摻混在不釋放該藥物基質(zhì)中直至該基質(zhì)經(jīng)壓碎被破壞，或者可以形成微囊，其同樣不釋放該藥物直至被壓碎。由于該藥物不釋放給合法使用者，所以藥物的量可以高于可摻混在標(biāo)準(zhǔn)片劑中的水平。
在本發(fā)明的這個(gè)實(shí)施方式中，辣椒堿生物堿含在與阿片樣物質(zhì)分開(kāi)的基質(zhì)內(nèi)。這種獨(dú)立基質(zhì)可以以多種不同的方式形成。一種適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)是均勻控釋基質(zhì)并且阿片樣物質(zhì)拮抗劑分散在其中。控釋基質(zhì)配制且制粒成為極小的顆粒。這些顆粒隨后摻混在片劑的主基質(zhì)中。以這種方式，辣椒堿生物堿含在構(gòu)成整個(gè)片劑的組成部分的獨(dú)立控釋基質(zhì)內(nèi)。在消化時(shí)，含有阿片樣物質(zhì)的主基質(zhì)，溶解，釋放阿片樣物質(zhì)并且也釋放出在固體少釋或非釋放基質(zhì)內(nèi)含有辣椒堿生物堿的顆粒。該顆粒隨后穿過(guò)并排出機(jī)體，僅僅釋放出少量的辣椒堿生物堿，或者完全不釋放。
本發(fā)明片劑的另一種可能構(gòu)造是將辣椒堿生物堿摻混在即時(shí)釋放基質(zhì)中。該基質(zhì)可以隨后制粒并用非釋放包衣例如丙烯酸聚合物涂層。所述的顆粒隨后摻混在即時(shí)釋放或控釋阿片樣物質(zhì)片劑中。在給藥時(shí)，所述的片劑以預(yù)定速率釋放阿片樣物質(zhì)，但包衣顆粒不釋放辣椒堿生物堿。合適地，所述的顆粒穿過(guò)消化道并從患者中消除。以這種方式，包衣顆粒發(fā)揮賦形劑的作用并且，在正常情況下，沒(méi)有任何藥理學(xué)作用。任何適當(dāng)?shù)目蒯尰蚣磿r(shí)釋放基質(zhì)可以用于辣椒堿生物堿，只要與適當(dāng)?shù)姆轻尫虐乱黄鹗褂谩?br> 或者，利用即時(shí)釋放基質(zhì)可以生成低釋放速率顆粒并用低釋放速率包衣包圍生成的顆粒，雖然本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)在一個(gè)實(shí)施方式中描述了“非釋放”基質(zhì)，但在說(shuō)明“非釋放”處可以發(fā)生辣椒堿生物堿的某種滲漏。所以，在此使用的“非釋放”的定義，應(yīng)當(dāng)包括任何在正常的口服給藥條件下減少釋放的基質(zhì)，其在口服給藥的正常條件下在約12小時(shí)內(nèi)釋放少于20％的辣椒堿生物堿。顯然，在此所述的“非釋放”基質(zhì)無(wú)一用于完全包封辣椒堿生物堿從而防止片劑被粉碎或注射時(shí)釋放。此外，適當(dāng)?shù)姆轻尫虐驴梢栽诤苯穳A生物堿的粒狀基質(zhì)上用若干已知包衣共同形成。例如，含辣椒堿生物堿的顆?？梢员恢荒軌蛟趐H小于5(或3)的釋放材料的包衣覆蓋，其隨后被只能夠在pH大于5(或7或9)的釋放材料的包衣覆蓋。通過(guò)這種方式，當(dāng)該片劑被攝取，外包衣防止該材料的釋放同時(shí)顆粒殘留在胃中，并且一旦該片劑穿過(guò)胃進(jìn)入腸道內(nèi)包衣防止材料的釋放，其中pH升高到足以溶解外包衣。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員能夠配制適合本發(fā)明片劑的適當(dāng)基質(zhì)。
辣椒堿生物堿無(wú)需完全包封成為惰性?？赡芟Ｍ试S一些辣椒堿生物堿的釋放，如果少量將通過(guò)協(xié)同作用來(lái)提高阿片樣物質(zhì)的有效性。所以，依賴(lài)于制劑，包封可以提供多種的不同辣椒堿生物堿的釋放最優(yōu)選使用本發(fā)明含有存在高濫用潛在性的阿片樣物質(zhì)的片劑。本發(fā)明使用的阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑如上所述且可以是一般用作鎮(zhèn)痛劑的激動(dòng)劑，優(yōu)選包括嗎啡、羥考酮、氫可酮、可待因、二氫可待因、二氫嗎啡酮、丙氧芬、美沙酮，和羥氫嗎啡酮。具體而言，任何以口服片劑形式成癮的阿片樣物質(zhì)是本發(fā)明的靶向。更加具體地，控釋羥氫嗎啡酮目前成為濫用的目標(biāo)且因此成為應(yīng)用本發(fā)明的良好候選物。然而，雖然控釋片成為非常新的問(wèn)題，但本發(fā)明的片劑可以用于即時(shí)釋放片和控釋形式中，如上所述。
本發(fā)明的片劑用于可濫用的藥物，主要是阿片樣物質(zhì)。所述片劑的其他方面應(yīng)當(dāng)仍然與目前制備的片劑相同。此外，作為現(xiàn)有技術(shù)的阿片樣物質(zhì)片劑，本發(fā)明的片劑可以是組合片，包括其他藥物例如對(duì)乙酰氨基酚、阿斯匹林、萘普生鈉、布洛芬，其他甾族和非甾族抗炎藥、COX-2抑制劑、加巴噴丁、pregabalin或其他類(lèi)似藥物。
權(quán)利要求
1.一種組合物含有藥學(xué)活性組分；辣椒堿生物堿；其中該組合物用于后續(xù)配制為選自固體口服劑型和透皮劑型的最終劑型；和其中該辣椒堿生物堿以使該最終劑型在與粘膜或血管膜接觸時(shí)含有有效引起至少一種選自咳嗽、噴嚏、分泌和疼痛的反應(yīng)的量存在。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中該藥物活性成分是阿片樣物質(zhì)。
3固體口服給藥組合物含有有效量的藥學(xué)活性成分；和當(dāng)與粘膜或血管膜或皮膚或肌肉接觸時(shí)有效引起至少一種選自咳嗽、噴嚏、分泌和疼痛的反應(yīng)的量的辣椒堿生物堿。
4.權(quán)利要求3的固體口服給藥組合物，其中該藥物活性成分是阿片樣物質(zhì)。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中該阿片樣物質(zhì)選自羥考酮、二氫嗎啡酮和羥氫嗎啡酮。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中該阿片樣物質(zhì)以2.5mg存在且該辣椒堿以少于0.125mg存在。
7.權(quán)利要求5的組合物，其中所述的阿片樣物質(zhì)以5.0mg存在且該辣椒堿以少于0.250mg存在。
8.權(quán)利要求5的組合物，其中所述的阿片樣物質(zhì)以10mg存在且該辣椒堿以少于0.5mg存在。
9.權(quán)利要求5的組合物，其中所述的阿片樣物質(zhì)以20mg存在且該辣椒堿以少于1.0mg存在。
10.權(quán)利要求5的組合物，其中所述的阿片樣物質(zhì)以40mg存在且該辣椒堿以少于2.0mg存在。
11.權(quán)利要求5的組合物，其中所述的阿片樣物質(zhì)以80mg存在且該辣椒堿以少于4.0mg存在。
12.一種固體口服給藥組合物含有多個(gè)有效劑量的一種藥學(xué)活性成分；對(duì)于多個(gè)藥學(xué)劑量之一的所述藥學(xué)活性成分來(lái)說(shuō)當(dāng)與粘膜或血管膜接觸時(shí)有效引起至少一種選自咳嗽、噴嚏、分泌和疼痛的反應(yīng)的量的辣椒堿生物堿。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中該組合物是控釋制劑。
14.權(quán)利要求12的固體口服給藥組合物，其中該藥學(xué)活性成分是阿片樣物質(zhì)。
15.權(quán)利要求12的組合物，其中該阿片樣物質(zhì)是羥氫嗎啡酮。
16.權(quán)利要求12的組合物，其中羥氫嗎啡酮以10mg存在且該辣椒堿以少于0.5mg存在。
17.權(quán)利要求12的組合物，其中羥氫嗎啡酮以20mg存在且該辣椒堿以少于1.0mg存在。
18.權(quán)利要求12的組合物，其中所述的羥氫嗎啡酮以40mg存在且該辣椒堿以少于2.0mg存在。
19.權(quán)利要求12的組合物，其中所述的羥氫嗎啡酮以80mg存在且該辣椒堿以少于4.0mg存在。
20.權(quán)利要求2的組合物，其中所述的辣椒堿直接摻混在含有所述阿片樣物質(zhì)的基質(zhì)中
21.權(quán)利要求2的組合物，其中所述的辣椒堿摻混在與所述活性成分基質(zhì)分開(kāi)的第二基質(zhì)中。
22.權(quán)利要求2的組合物，其中所述的辣椒堿包封在當(dāng)該組合物經(jīng)口服給藥時(shí)不正常釋放所述辣椒堿的材料內(nèi)。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中辣椒堿包封在當(dāng)經(jīng)口服給藥時(shí)在12小時(shí)內(nèi)釋放僅20％的材料內(nèi)。
24.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的辣椒堿生物堿包封在在當(dāng)經(jīng)口服給藥時(shí)在12小時(shí)內(nèi)釋放不超過(guò)20％的材料內(nèi)。
25.權(quán)利要求2的組合物，其中所述的藥學(xué)活性成分選自阿片樣物質(zhì)、非甾族抗炎藥(NSAID類(lèi))、COX-1和COX-2抑制劑、苯并二氮雜卓類(lèi)，和NMDA拮抗劑。
26.一種組合物含有藥學(xué)活性成分；組胺；其中該組合物用于后續(xù)配制為選自固體口服劑型和透皮劑型的最終劑型。
27.權(quán)利要求26的組合物，其中所述的藥學(xué)活性成分是阿片樣物質(zhì)。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中所述的組胺包封在當(dāng)該組合物經(jīng)口服給藥時(shí)不正常釋放所述辣椒堿的材料內(nèi)。
全文摘要
一種口服使用的藥物組合物含有有效組分、辣椒堿和其他典型填充劑和賦形劑。該組合物優(yōu)選是固體口服劑型的形式。透皮給藥組合物也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。除了有效藥學(xué)組分該組合物包含一定量的辣椒堿，其發(fā)揮阻止該組合物鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)或口服濫用的作用。該組合物阻止濫用者煙酸處方藥物片劑用于濫用噴鼻、注射或攝入。
文檔編號(hào)A61K36/81GK1511030SQ02810389
公開(kāi)日2004年7月7日 申請(qǐng)日期2002年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月23日
發(fā)明者M·戈德堡, B·S·格勒, H－H·高, M 戈德堡, 格勒 申請(qǐng)人:恩德制藥公司