專利名稱：一種醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
透明質(zhì)酸鈉，又名玻璃酸鈉(Sodium Hyaluronate, HA),是由葡萄糖醒酸和N-乙酰氨基葡萄糖以糖苷鏈交替連接而成的一種線性多糖，其分子量在數(shù)萬 數(shù)百萬。在生理條件下，透明質(zhì)酸分子中的糖醛酸基上的羥基呈游離狀態(tài)，當與鈉離子結(jié)合后，該多聚糖呈鈉鹽形式，稱之透明質(zhì)酸鈉。透明質(zhì)酸鈉凝膠是一種無種屬特異性、無毒、溶解性能好、生物相容性良好的新型生物材料，被廣泛的用于多種眼科手術(shù)；用于防治外傷性或退變性骨關(guān)節(jié)炎；還可以用于普通外科、婦科等腹、盆腔手術(shù)預(yù)防術(shù)后腸粘連和盆腔粘連，及肌腱、關(guān)節(jié)和神經(jīng)手術(shù)預(yù)防組織粘連。按國家藥典規(guī)定，透明質(zhì)酸鈉的原料外觀性狀為白色或類白色疏松纖維狀物或無定形粉末，實際應(yīng)用中玻璃質(zhì)酸往往要被制備成水溶液，但由于透明質(zhì)酸鈉作為大分子物質(zhì)，在溶解過程中，極易在透明質(zhì)酸鈉表面形成一種膠體，使得溶解過程很耗時，溶解困難，因此在一般的透明質(zhì)酸鈉原料、制劑和凝膠生產(chǎn)中，在溶解工序過程里，需要花費大量時間和能耗，而且產(chǎn)品很容易受到污染。因此，為解決在短時間高效地溶解透明質(zhì)酸鈉，本領(lǐng)域技術(shù)人員嘗試了各種方法，如中國發(fā)明專利CN 102812051 A專利中提到通過改進設(shè)備增加攪拌，如增加帶有不同形狀的攪拌葉片來提高其溶解效率，但是該方法容易造成其分子量下降，且能耗較大。文獻 艾立誠，等，玻璃酸鈉的溶解方法，中國中醫(yī)藥資訊，2011年2月下第3卷第6期，進行了不同的溫度(40-100°C)下，以及在不同的時間內(nèi)對玻璃酸鈉的溶解進行了研究，其試驗結(jié)果指出，玻璃酸鈉溶解過程中，溫度對其黏度和含量的影響還是很大的，即溫度高溶解的時間就短，反之溫度較低的話，那么溶解所需的時間就會較長，尤其在80°C 100°C范圍內(nèi)，差別更為明顯。如果玻璃酸鈉在制劑中是做主要成分，玻璃酸鈉的黏度和含量就是至關(guān)重要的控制項目，因此就要對玻璃酸鈉的黏度和含量加以控制，為保證這些指標都在合格范圍之內(nèi)，就不能采取高溫的方式來溶解玻璃酸鈉，因為高溫會使玻璃酸鈉的黏度和含量降低。因此，即要縮短透明質(zhì)酸鈉的溶解時間，滿足工業(yè)化大生產(chǎn)、降低能耗，同時又要保證其黏度和含量，是目前亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種適合工業(yè)大生產(chǎn)，且質(zhì)量高的醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠的制備方法。本發(fā)明提供了一種醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠，它是由透明質(zhì)酸鈉、水或磷酸鹽緩沖液組成。本發(fā)明提供了一種醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠的制備方法，它包括如下步驟:a、稱取分子量為30萬 200萬道爾頓的透明質(zhì)酸鈉無菌干粉；b、稱取注射用水量0.7 0.9%w/v滲透壓調(diào)節(jié)劑、0.11-0.33%w/v緩沖劑，溶解于注射用水中，滅菌，除菌過濾；C、將a步驟的透明質(zhì)酸鈉無菌干粉按10 40mg/ml濃度配制在b步驟制備的緩沖液中，密封；d、在0-4°C中攪拌，攪拌時間2-6小時；e、分裝，無菌包裝，即得醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠。其中，b步驟所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或葡萄糖。其中，b步驟所述的滲透壓緩沖劑為磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，其含量分別以注射用水計:0.01 0.03%磷酸氫二鈉含量0.1 0.3%，磷酸二氫鈉含量0.01 0.03%。其中，所述的溫度是(TC或4°C。其中，所述的a-e步驟的操作在無菌條件下進行。本發(fā)明還提供了所述的制備方法制備得到的醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它含有所述的醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。其中，所述的制劑是凝膠劑或注射液、膏劑、膜劑或滴眼劑。本發(fā)明透明質(zhì)酸鈉凝膠制備方法的具體步驟為:第一步:透明質(zhì)酸鈉無菌干粉制備取細菌發(fā)酵法提取或雞冠提取法提取并經(jīng)過純化的醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉原料按照
0.1 0.3%濃度溶解在注射用水中，然后在無菌加工條件下，用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾,加入一定量無菌過濾的氯化鈉溶液,混合后,加入2.5 3倍量體積的95%乙醇，沉淀出醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉，并收集，脫水和真空干燥，制備醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉無菌干粉。所述的透明質(zhì)酸鈉無菌干粉的制備方法不僅僅限于上述方法，還包括其它文獻報道的方法，如專利申請?zhí)?CN94112279.4，發(fā)明名稱:透明質(zhì)酸鈉制劑的制備方法及其新應(yīng)用。第二步:醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉制劑配制緩沖液的配制:在無菌加工條件下，按照氯化鈉含量0.7 0.9%，磷酸氫二鈉含量
0.1 0.3%，磷酸二氫鈉含量0.01 0.03%的比例稱取上述物品溶解在注射用水中，熱壓滅菌后，采用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾。制劑(凝膠)配制:在無菌加工條件下，將醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉按照10 40mg/ml濃度配制在上述已除菌過濾的緩沖液中，密封。第三步:溶解將配制的制劑 置于冰浴中攪拌，攪拌2-6小時后，至醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉完全溶解。第四步:分裝在無菌加工條件下，將溶解好的制劑產(chǎn)品置于灌裝罐中，通過氮氣加壓，采用全自動真空加塞灌裝機分裝入預(yù)灌裝注射器中，并真空加塞。第五步:無菌包裝將包裝好的制劑產(chǎn)品置于泡罩中，進行泡罩。本發(fā)明還提供了所述的制備方法制備得到的醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它含有所述的醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
其中，所述的制劑是凝膠劑或注射液、膏劑、膜劑或滴眼劑。本發(fā)明的優(yōu)點有:1、采用冰浴溶解方式對透明質(zhì)酸鈉在溶解過程，可以快速溶解，同時降低風險，確
保產(chǎn)品質(zhì)量。2、采用快速冰浴溶解，整個溶解時間可控制在2 6小時內(nèi)，大大降低目前透明質(zhì)酸鈉溶解時間(2 3天)，從而縮短產(chǎn)品生產(chǎn)時間，提高生產(chǎn)效率，降低能耗。本發(fā)明制備方法是在O 4°C溫度下溶解透明質(zhì)酸鈉，特別采用冰浴溶解法進行透明質(zhì)酸溶解，整個溶解時間需要2 6小時，最終產(chǎn)品的質(zhì)量符合國家質(zhì)量標準，大大降低產(chǎn)品生產(chǎn)過程的風險，同時降低生產(chǎn)時間及能耗；制備得到的透明質(zhì)酸鈉凝膠可用于骨科、眼科、整形外科、美容化妝、婦科等起到關(guān)節(jié)潤滑、組織填充、預(yù)防粘連、促進愈合、手術(shù)輔助、保濕美容的功效。
具體實施方式
:以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。實施例1本發(fā)明透明質(zhì)酸鈉凝膠的制備第一步:透明質(zhì)酸鈉無菌干粉制備取細菌發(fā)酵法提取或雞冠提取 法提取并經(jīng)過純化的醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉原料按照
0.2%濃度溶解在注射用水中，然后在無菌加工條件下，用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾，加入一定量無菌過濾的氯化鈉溶液，混合后,加入3倍量體積的95%乙醇，沉淀出醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉，并收集，脫水和真空干燥，制備醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉無菌干粉。第二步:醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉制劑配制緩沖液的配制:在無菌加工條件下，稱取氯化鈉8.5g，磷酸氫二鈉1.3g，磷酸二氫鈉0.12g,溶解在IOOOml注射用水中，熱壓滅菌后，采用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾。制劑(凝膠)配制:在無菌加工條件下，稱取20g醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉無菌干粉加入上述已除菌過濾的緩沖液中，密封。第三步:溶解將配制的制劑置于冰浴中攪拌，攪拌3小時后，至醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉完全溶解。第四步:分裝在無菌加工條件下，將溶解好的制劑產(chǎn)品置于灌裝罐中，通過氮氣加壓，采用全自動真空加塞灌裝機分裝入2.25ml預(yù)灌裝注射器中，分裝規(guī)格2ml，并真空加塞。第五步:無菌包裝將包裝好的制劑產(chǎn)品置于泡罩中，進行泡罩。實施例2本發(fā)明透明質(zhì)酸鈉凝膠的制備第一步:同實施例1第二步:醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉制劑配制緩沖液的配制:在無菌加工條件下，稱取氯化鈉8.5g，磷酸氫二鈉1.5g，磷酸二氫鈉0.15g,溶解在IOOOml注射用水中，熱壓滅菌后，采用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾。
制劑(凝膠)配制:在無菌加工條件下，稱取30g醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉無菌干粉加入上述已除菌過濾的緩沖液中，密封。第三步:溶解將配制的制劑置于冰浴中攪拌，攪拌5小時后，至醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉完全溶解。第四步:分裝在無菌加工條件下，將溶解好的制劑產(chǎn)品置于灌裝罐中，通過氮氣加壓，采用全自動真空加塞灌裝機分裝入2.25ml預(yù)灌裝注射器中，分裝規(guī)格2ml，并真空加塞。第五步:無菌包裝將包裝好的制劑產(chǎn)品置于泡罩中，進行泡罩。實施例3本發(fā)明透明質(zhì)酸鈉凝膠的制備第一步:同實施例1第二步:醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉制劑配制緩沖液的配制:在無菌加工條件下，稱取氯化鈉8.2g,磷酸氫二鈉1.5g，磷酸二氫鈉0.15g,溶解在IOOOml注射用水中，熱壓滅菌后，采用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾。制劑(凝膠)配制:在無菌加工條件下，稱取IOg醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉無菌干粉加入上述已除菌過濾的緩沖液中，密封。第三步:溶解 將配制的制劑置于冰浴中攪拌，攪拌2小時后，至醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉完全溶解。第四步:分裝在無菌加工條件下，將溶解好的制劑產(chǎn)品置于灌裝罐中，通過氮氣加壓，采用全自動真空加塞灌裝機分裝入2.25ml預(yù)灌裝注射器中，分裝規(guī)格2ml，并真空加塞。第五步:無菌包裝將包裝好的制劑產(chǎn)品置于泡罩中，進行泡罩。實施例4本發(fā)明透明質(zhì)酸鈉凝膠的制備第一步:同實施例1第二步:醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉制劑配制緩沖液的配制:在無菌加工條件下，稱取氯化鈉8.2g,磷酸氫二鈉1.2g,磷酸二氫鈉0.12g,溶解在IOOOml注射用水中，熱壓滅菌后，采用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾。制劑(凝膠)配制:在無菌加工條件下，稱取40g醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉無菌干粉放入已除菌過濾的緩沖液中，密封。第三步:溶解將配制的制劑置于冰浴中攪拌，攪拌6小時后，至醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉完全溶解。第四步:分裝在無菌加工條件下，將溶解好的制劑產(chǎn)品置于灌裝罐中，通過氮氣加壓，采用全自動真空加塞灌裝機分裝入2.25ml預(yù)灌裝注射器中，分裝規(guī)格2ml，并真空加塞。第五步:無菌包裝將包裝好的制劑產(chǎn)品置于泡罩中，進行泡罩。
實施例5本發(fā)明透明質(zhì)酸鈉凝膠的制備第一步:同實施例1第二步:醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉制劑配制緩沖液的配制:在無菌加工條件下，稱取氯化鈉8.5g，磷酸氫二鈉1.5g，磷酸二氫鈉0.15g,溶解在IOOOml注射用水中，熱壓滅菌后，采用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾。制劑(凝膠)配制:在無菌加工條件下，稱取20g醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉無菌干粉加入上述已除菌過濾的緩沖液中，密封。第三步:溶解將配制的制劑置于常溫攪拌，攪拌70小時后，至醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉完全溶解。第四步:分裝在無菌加工條件下，將溶解好的制劑產(chǎn)品置于灌裝罐中，通過氮氣加壓，采用全自動真空加塞灌裝機分裝入2.25ml預(yù)灌裝注射器中，分裝規(guī)格2ml，并真空加塞。第五步:無菌包裝將包裝好的制劑產(chǎn)品置于泡罩中，進行泡罩。實施例6本發(fā)明透明質(zhì)酸鈉凝膠的制備第一步:同實施例1第二步:醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉制劑配制緩沖液的配制:在無菌加工條件下，稱取氯化鈉8.5g，磷酸氫二鈉1.2g,磷酸二氫鈉0.12g,溶解在IOOOml注射用水中，熱壓滅菌后，采用0.22um聚四氟乙烯濾芯進行除菌過濾。制劑(凝膠)配制:在無菌加工條件下，稱取20g醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉無菌干粉加入上述已除菌過濾的緩沖液中，密封。第三步:溶解將配制的制劑置于冰浴中攪拌，攪拌3小時后，至醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉完全溶解。第四步:分裝在無菌加工條件下，將溶解好的 制劑產(chǎn)品置于灌裝罐中，通過氮氣加壓，采用全自動真空加塞灌裝機分裝入2.25ml預(yù)灌裝注射器中，分裝規(guī)格2ml，并真空加塞。第五步:無菌包裝將包裝好的制劑產(chǎn)品置于泡罩中，進行泡罩。實施例1-6產(chǎn)品的主要性能:
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠的制備方法，它包括如下步驟 a、稱取分子量為30萬 200萬道爾頓的透明質(zhì)酸鈉無菌干粉； b、稱取注射用水量O.7 O. 9%w/v滲透壓調(diào)節(jié)劑、O. 11-0. 33%w/v緩沖劑，溶解于注射用水中，滅菌，除菌過濾； C、將a步驟的透明質(zhì)酸鈉無菌干粉按10 40mg/ml濃度配制在b步驟制備的緩沖液中，密封； d、在0-4°C中攪拌，攪拌時間2-6小時； e、分裝，無菌包裝，即得醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于b步驟所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉或葡萄糖。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于b步驟所述的滲透壓緩沖劑為磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，其含量分別以注射用水計0. 01 O. 03%磷酸氫二鈉含量O. I O. 3%，磷酸二氫鈉含量O. 01 O. 03%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的溫度是0°C或4°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于所述的a-e步驟的操作在無菌條件下進行。
6.權(quán)利要求1-5任意一項所述的制備方法制備得到的醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠。
7.—種藥物組合物，它含有權(quán)利要求6所述的醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述的制劑是凝膠劑或注射液、膏齊U、膜劑或滴眼劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠的制備方法，它包括如下步驟a、稱取透明質(zhì)酸鈉無菌干粉；b、在無菌加工條件下，按注射用水量計0.7～0.9%滲透壓調(diào)節(jié)劑、緩沖劑0.11-0.33%，溶解于注射用水中，滅菌，除菌過濾；c、在無菌加工條件下，將a步驟的透明質(zhì)酸鈉無菌干粉按10～40mg/ml濃度配制在上述已除菌過濾的緩沖液中，密封；d、在0-4℃中攪拌，攪拌時間2-6小時；e、分裝，無菌包裝，即得醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠。本發(fā)明還提供了該方法制備的透明質(zhì)酸鈉凝膠以及含有該凝膠的藥物組合物。本發(fā)明制備方法在0～4℃溫度下溶解，特別采用冰浴溶解法進行透明質(zhì)酸鈉溶解，整個溶解時間需要2～6小時，最終產(chǎn)品的質(zhì)量符合國家質(zhì)量標準，大大降低產(chǎn)品生產(chǎn)過程的風險，同時降低生產(chǎn)時間及能耗。
文檔編號A61K31/728GK103254448SQ20131018523
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月17日
發(fā)明者曾輝, 楊偉, 趙斌, 彭紅衛(wèi), 喻倩, 江紅利 申請人:成都金凱生物技術(shù)有限公司, 蘇州金盟生物技術(shù)有限公司