專利名稱：哌嗪基嘧啶類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的能拮抗人類趨化因子受體4 (簡稱hCCR4)的哌嗪基嘧啶類衍生物，所述化合物的制備方法，包含所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物在制備用于治療和/或預(yù)防hCCR4介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物的用途。
背景技術(shù)：
CCR4 (趨化因子受體 4, Chemokine Receptor 4)是 1995 年由 Christine A.Power等首先發(fā)現(xiàn)的(Christine A.P.等，J.Biol.Chem.，1995，270 (8): 19495-19500)，屬于趨化因子受體(CCR)家族成員之一，是7次跨膜的G-蛋白偶聯(lián)受體。它有兩個天然存在的特異性配體:MDC (Macrophage-derive chemokine)和 TARC (thymus and activation regulatedchemokine)(Sadatoshi Maeda 等，Veterinary Immunology and Immunopathology2002(90):145-154)。最新發(fā)現(xiàn)的趨化素樣因子 I (Chemokine-like factor 1，CKLF1)也是其配體之一 (Han ff.L.等，Biochem.J.，2001，357 (Ptl):127-135) CCR4可以表達于外周血白細胞、胸腺細胞、嗜堿性白細胞、單核細胞、巨噬細胞、血小板、IL-激活的NK細胞、脾及腦，可在多種疾病中起到重要作用。如在人類過敏性皮炎(AD)發(fā)生時，⑶4+T細胞所表達的CCR4在外周血的單核細胞(PBMCs)中表達增加，血清中的TARC水平也相應(yīng)增加。這表明CCR4在細 胞表達的趨化現(xiàn)象是由TARC誘導(dǎo)的，并在人類過敏性皮炎發(fā)生時，選擇性地使Th2細胞向損傷皮膚遷移。用于治療過敏性皮炎的藥物主要有抗組胺藥、支氣管擴張劑，但是它們只能改善癥狀，而對于疾病的發(fā)展起不到作用。另夕卜，皮質(zhì)甾類化合物對過敏性皮炎也有一定的作用，但是存在著安全隱患。有研究表明，對MDC或TARC的拮抗能減少T細胞在炎癥部位的聚集，CCR4拮抗劑對于過敏性炎癥的質(zhì)量可能是很有效的。CCR4在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥等發(fā)生時表達上調(diào)。通過CCR4還可以使MDC和TARC激活血小板，這說明CCR4可能在血小板的激活和與之有關(guān)的血栓性疾病中發(fā)揮重要作用。CCR4還可以與HIV-1間接結(jié)合，同時也是HIV-2的協(xié)同受體。另外，CCR4與肺部疾病如慢性梗阻性肺炎、慢性支氣管炎和哮喘也有很大的關(guān)系。CCR4可以限制性地表達于參與哮喘反應(yīng)的細胞，被認為是治療哮喘的良好靶點。目前，已進入I期臨床階段的用于治療哮喘的趨化因子受體拮抗劑主要有Cxcr2XXcr4Xcr1和ccr5受體拮抗劑，而沒有CCR4受體拮抗劑。因此，開發(fā)CCR4受體拮抗劑具有良好的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是尋找并開發(fā)具有CCR4受體拮抗劑作用的小分子化合物，用于治療哮喘、過敏性皮炎以及與CCR4有關(guān)的疾病、危險因子或病癥。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式I化合物具有拮抗CCR4受體的作用。因此，在本發(fā)明的第一方面，提供通式I化合物，
權(quán)利要求
1.通式I化合物
2.權(quán)利要求1的化合物、其消旋體或其立體異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中所述芳基選自:苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基、芴基和苊基。
3.權(quán)利要求1的化合物、其消旋體或其立體異構(gòu)體或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中所述雜芳基選自:批啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、苯并呋喃基、咔唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、吩噻嗪基和吩噁嗪基基。
4.權(quán)利要求1至3任一項的通式I化合物、其消旋體或其立體異構(gòu)體、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，所述化合物選自: 1-{4-{4-[(2，4-二氯芐基)氨基]-6-[(2，2-二甲氧乙基)甲基氨基]嘧啶_2_基}哌嗪-1-基}丙酮； 1-{4-{4-[(2，4-二氯芐基)氨基]-6-[(2，2-二甲氧乙基)甲基氨基]嘧啶_2_基}哌嗪-1-基} -2-甲基丙酮； 1-{4-{4-[(2，4-二氯芐基)氨基]-6-[(2，2-二甲氧乙基)甲基氨基]嘧啶_2_基}哌嗪-1-基} -3-甲硫基丙酮；l-{4-{4-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(2，4-二氯芐基氨基)嘧啶-2-基}哌嗪-1-基}丙酮； 1-{4-{4_[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(2，4-二氯芐基氨基)嘧啶-2-基}哌嗪-1-基}-2_甲基丙酮； 1-{4-{4_[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(2，4-二氯芐基氨基)嘧啶-2-基}哌嗪-1-基}-3_甲硫基丙酮； {4-{4-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(2，4-二氯芐基氨基)嘧啶-2-基}哌嗪_1_基}環(huán)己基酮； (R)-{4-{4-氯-6-[(2，4-二氯芐基)氨基]嘧啶-2-基}哌嗪_1_基}(哌啶_2_基)酮；(R)-{4-{4-氯-6-[(2，4-二氯芐基)氨基]嘧啶-2-基}哌嗪_1_基}(硫嗎啉_3_基)酮； 1-{4-{4-[(2，4-二氯芐基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基}丙酮； 1-{4-{4-[(2，4-二氯芐基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶_2-基}哌嗪-1-基}_2_甲基丙酮； 環(huán)己基{4-{4-[(2，4_ 二氯芐基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}哌嗪-1-基}酮； 4-[(2，4-二氯芐基)氨基]-2-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶；和(R)-{4-{4-[(2，4-二氯芐基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶_2_基}哌嗪-1-基}(硫嗎啉-3-基)酮。
5.制備權(quán)利要求1至4任一項所述的通式I化合物、其消旋體或其立體異構(gòu)體、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的方法，該方法包括以下步驟: 1)在縛酸劑存在下，使2，4，6-三氯嘧啶與單保護的哌嗪反應(yīng)，生成式I化合物，
6.一種藥物組合物，該組合物包含權(quán)利要求1至4任一項的通式I化合物、其消旋體或其立體異構(gòu)體、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
7.權(quán)利要求1至4任一項的通式I化合物、其消旋體或其立體異構(gòu)體、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療或預(yù)防與CCR4相關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途。
8.治療或預(yù)防與CCR4相關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括給予有此需要的對象治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1至4任一項的通式I化合物、其消旋體或其立體異構(gòu)體、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
9.權(quán)利要求1至4任一項的通式I化合物、其消旋體或其立體異構(gòu)體、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其用于治療或預(yù)防與CCR4相關(guān)的疾病或病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有CCR4拮抗作用的通式I的哌嗪基嘧啶類衍生物，其中各取代基團的定義如說明書所述；所述化合物的制備方法；包含所述化合物的藥物組合物；所述化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和預(yù)防與CCR4相關(guān)的疾病。
文檔編號A61K31/506GK103204816SQ20121001126
公開日2013年7月17日 申請日期2012年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月16日
發(fā)明者李松, 王應(yīng), 肖軍海, 馬大龍, 鞏宏偉, 綦輝, 王莉莉, 凌笑梅, 鄭志兵, 張揚, 鐘武, 李美娜, 謝云德, 徐恩泉, 李行舟, 馬靖, 趙國明, 周辛波, 王曉奎, 劉洪英 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所, 北京大學(xué)